高苯丙氨酸血症

高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）是由于苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤（BH4）缺乏，导致血苯丙氨酸（Phe）增高的一组最常见的氨基酸代谢病。以头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味，智力发育落后，癫痫发作，认知异常为主要临床表现。

根据病因将高苯丙氨酸血症分为苯丙氨酸羟化酶缺乏症和四氢生物蝶呤缺乏症两种。

1、苯丙氨酸羟化酶缺乏症（又称苯丙酮尿症PKU）

（1）轻度高苯丙氨酸血症：血苯丙氨酸浓度为120～360μmol/L。

（2）轻度苯丙酮尿症：血苯丙氨酸浓度为360～1200μmol/L。

（3）经典型苯丙酮尿症：血苯丙氨酸浓度≥1200μmol/L。

2、四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）

（1）轻型：患者脑脊液神经递质代谢产物正常，无神经系统症状。

（2）严重型：患者脑脊液神经递质代谢产物降低，临床出现神经系统症状。

无传染性。

各个国家与地区高苯丙氨酸血症的发病率不同。我国1985~2011年3500万新生者筛查资料显示，发病率为1/10397。2000~2007年我国新生者筛查资料显示，高苯丙氨酸血症中12.9％为四氢生物蝶呤缺乏症。

好发于有家族史者。

南部地区四氢生物蝶呤缺乏症发病率较高。

高苯丙氨酸血症属于常染色体隐性遗传病，由苯丙氨酸转换酪氨酸过程中所需的酶缺乏，苯丙氨酸代谢障碍引起，最终损害神经系统。

1、苯丙氨酸羟化酶缺乏症

苯丙氨酸羟化酶基因发生致病变异，导致苯丙氨酸羟化酶活性下降，苯丙氨酸不能转换为酪氨酸，使得酪氨酸及正常代谢产物合成减少，血苯丙氨酸浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。

2、四氢生物喋呤缺乏症

是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。四氢生物喋呤代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致四氢生物喋呤缺乏症，不仅阻碍苯丙氨酸代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。

患者在新生儿期多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状，1岁左右症状明显，主要有头发变黄、皮肤颜色变浅、智力发育落后等。

1、苯丙氨酸羟化酶缺乏症

（1）出生3~4个月后头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味；

（2）婴儿期出现呕吐、湿疹等；

（3）随着年龄增长，智力发育落后明显、小头畸形、癫病发作（多表现为痉挛发作）；

（4）还可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等。

2、四氢生物蝶呤缺乏症

出生1～3个月后除表现苯丙氨酸羟化酶缺乏症状外，主要表现为运动障碍、嗜睡、躯干肌张力低下、四肢肌张力增高或低下、眼震颤、吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张、反应迟钝、失眠、智力发育严重障碍等。

可并发智力障碍等。

可伴有喂养困难。

1、出现头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味；

2、出现呕吐、湿疹；

3、出现智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，或多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等认知异常；

4、出现嗜睡、躯干肌张力低下、四肢肌张力增高或低下、眼震颤、吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张等症状。

5、有高苯丙氨酸血症家族遗传史。

以上均须及时就医。

一般就诊科室为小儿科或内分泌科。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会对患者进行体格检查，着便于穿脱的衣服，方便检查。

3、可能进行血液检查，检查当天需空腹，以免影响检查结果的准确性。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、可以将目前所服用的药物进行整理，必要时可携带药盒。

6、提前准备想要咨询的问题清单。

1、您或您的孩子都有哪些症状呢？

2、症状是什么时候开始的？

3、从发病以来，症状有没有加重？什么情况会出现症状的加重呢？

4、家族中有没有类似症状或类似疾病的人呢？

5、是否进行过基因诊断？

6、您或您的孩子有没有接受过治疗？治疗效果怎么样呢？

1、我或我的孩子的症状严重吗？

2、是什么可能引起我或我的孩子的症状？

3、我或我的孩子需要做什么检查？

4、都有哪些治疗方法呢？您推荐哪种？

5、整个治疗过程，大概需要多少费用？医保能报销吗？

6、我或我的孩子需要终身服药吗？

7、会不会出现严重的并发症呢？

8、会不会遗传？

9、我或我的孩子现在开始应该注意什么？

医生在详细询问病史后，结合临床实际情况，可能会建议患者行血苯丙氨酸测定、尿蝶呤谱分析、BH4负荷试验、基因诊断、头颅影像学检查、脑电图等检查，进一步明确诊断。

1、血苯丙氨酸测定

（1）荧光定量法：检测干血滤纸片中苯丙氨酸浓度，正常血苯丙氨酸浓度<120μmol/L（2mg/dl），血苯丙氨酸浓度>120μmol/L提示高苯丙氨酸血症。

（2）串联质谱法：检测干血滤纸片中苯丙氨酸及酪氨酸浓度，并可自动计算苯丙氨酸与酪氨酸比值（苯丙氨酸/氨酸）。血苯丙氨酸浓度>120μmol/L及苯丙氨酸/氨酸>2.0提示为高苯丙氨酸血症。

2、尿蝶呤谱分析

目前国内诊断BH4缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤（N）、生物蝶呤（B）浓度，并计算生物蝶呤比例。

3、红细胞DHPR（二氢蝶啶还原酶）活性测定

检查时需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。DHPR缺乏症患者DHPR活性显著降低，是DHPR缺乏症的确诊方法。

4、BH4负荷试验

是BH4缺乏症的辅助诊断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。具体方法如下：

（1）24小时BH4负荷试验：新生者基础血Phe＞360μmoL/L时，在喂奶前30分钟直接口服BH4片（BH4片溶于水中），服BH4前以及服后2、4、6、8、24小时分别采血测定Phe浓度，服后4～8小时可留尿重复尿蝶呤谱分析。

（2）2天或更长时间的BH4负荷试验：对于尿蝶呤及DHPR活性正常患者，此试验有助于鉴别BH4反应性PKU/HPA。口服BH4片至最长28天，在服后第1、7、14和28天取血作Phe测定。

5.基因诊断

是HPA病因的确诊方法，应该常规进行此检查，尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需尽早进行基因诊断。主要包括PAH基因、BH4相关基因、DNAJC12基因变异。

脑电图检查异常常可见于未经早期治疗的患者，合并癫痫患者应进行脑电图检查，了解脑部受损情况。

头颅MRI/CT有助于评价患者脑损伤的程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患者可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和（或）脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。

医生会详细询问患者的家族史、母亲的怀孕史等，再结合发色和肤色的异常变化、尿液及汗液鼠臭味、智力发育落后等典型症状和相应辅助检查，可作出诊断。

1、新生儿筛查

检查需采集出生72h（哺乳6~8次以上）的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法测定血苯丙氨酸浓度进行高苯丙氨酸血症筛查。早产者因肝功能不成熟可导致暂时性高苯丙氨酸血症，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致血苯丙氨酸浓度增高，蛋白摄入不足可导致假阴性，有上述情况时，有必要进行复查。筛查原标本血苯丙氨酸浓度>120μmol/L，或同时伴有苯丙氨酸/酪氨酸＞2.0为阳性，需复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。

2、高苯丙氨酸血症诊断

新生儿筛查或临床高危筛查血Phe增高者，应该进行荧光法或串联质谱法测定其血苯丙氨酸、酪氨酸浓度，计算苯丙氨酸/酪氨酸数值，排除其他原因所致的继发性血Phe 增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。血苯丙氨酸浓度>120μmol/L及苯丙氨酸/酪氨酸＞2.0确诊为高苯丙氨酸血症。

高苯丙氨酸血症包括苯丙氨酸羟化酶缺乏症和四氢生物喋呤缺乏症两个类型，针对不同的类型及病情严重程度，医生将采取不同的治疗措施。苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者诊断为轻度高苯丙氨酸血症时可暂不治疗，但需定期检测血苯丙氨酸浓度，如血苯丙氨酸浓度持续2次>360μmol/L，应给予治疗；正常蛋白质摄入下血苯丙氨酸浓度>360μmol/L的苯丙酮尿症患者应在完成鉴别诊断试验后立即采取治疗，而且需要终生治疗；治疗的方法主要包括饮食治疗和口服四氢生物蝶呤。四氢生物喋呤缺乏症患者诊断明确后可按不同病因给予BH4，或无苯丙氨酸特殊饮食及神经递质前体治疗，提倡终生治疗。

1、苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者的饮食治疗

低苯丙氨酸饮食治疗仍是目前苯丙氨酸羟化酶缺乏症的主要治疗方法。由于酶活性不同，饮食治疗需根据相应年龄段患者每日蛋白质需要量、血苯丙氨酸浓度、苯丙氨酸的耐受量、饮食嗜好等在医生的指导下制定个体化方案。

（1）新生儿及婴儿期：喂养以乳类饮食为主。经典型苯丙酮尿症患者给予无Phe特殊奶粉，治疗3~7天后血苯丙氨酸浓度下降接近正常后，逐步添加少量天然乳品。

（2）幼儿及儿童期：可选用无苯丙氨酸蛋白粉和（或）奶粉，减少天然蛋白质。日常饮食中应避免苯丙氨酸含量较高食物（如肉、乳酪、鱼、蛋、面粉、坚果、豆制品）；可适当食用苯丙氨酸含量中等的食物（包括大米、牛奶、早餐麦、土豆、奶油）或苯丙氨酸含量较低的淀粉类食物、水果、蔬菜等。

（3）青少年及成年期：约75%青少年及成年患者治疗依从性较差，中断治疗或血苯丙氨酸控制不理想者，可导致一系列精神、行为等异常，需要坚持治疗。尤其是女性患者孕期血苯丙氨酸浓度增高，可导致胎者脑发育障碍及各种畸形发生，即母源性苯丙酮尿症综合征。因此，苯丙氨酸羟化酶缺乏症女性患者需进行产前遗传咨询，在孕前6个月至整个孕期需要坚持饮食治疗。

2、四氢生物喋呤缺乏症患者的饮食治疗

DHPR缺乏症及BH4治疗困难的患者采用低Phe特殊奶粉或饮食治疗（同苯丙氨酸羟化酶缺乏症治疗），使血苯丙氨酸浓度控制到接近正常水平。

1、四氢生物蝶呤

（1）四氢生物喋呤反应型苯丙酮尿症患者，尤其是饮食治疗依从性差者，国外报道口服BH4或联合低苯丙氨酸饮食，可提高患者对苯丙氨酸的耐受量，适当增加天然蛋白质摄入，改善生活质量及营养状况。

（2）PTPS缺乏症、GTPCH缺乏症及PCD缺乏症患者在正常饮食下，可口服BH4，使血苯丙氨酸控制到正常水平。

2、神经递质前体

绝大多数PTPS缺乏症及DHPR缺乏症需要口服左旋多巴5-羟色氨酸联合治疗，根据脑脊液神经递质代谢产物水平或临床表现调节药物治疗剂量。

3、其他

DHPR缺乏症患者易合并继发性脑叶酸缺乏症，需服用四氢叶酸。

四氢生物蝶呤、左旋多巴5-羟色氨酸、四氢叶酸

研究表明，基因治疗、酶替代疗法等其他治疗方法对本病也有一定的效果，但目前尚处于试验阶段，并未推广使用。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

高苯丙氨酸血症的预后与疾病轻重、胎者期脑发育、治疗早晚、血Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。经新生儿筛查诊断、在新生儿期即开始治疗的多数患者，智力及体格发育可以达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚、生育。

1、高苯丙氨酸血症随年龄增长，可出现智力低下、多动、自闭症等认知异常，容易导致患者出现自卑、沮丧等心理。

2、高苯丙氨酸血症需要终身治疗，容易出现患者依从性较差，导致疾病反复迁延或加重。

3、高苯丙氨酸血症是常染色体隐性遗传性疾病，可能遗传给下一代。

4、高苯丙氨酸血症治疗不及时，不遵从医嘱，可能导致病情加重或出现死亡。

本病不会自愈，应积极治疗，避免疾病进展。

本病经药物、饮食治疗基本可实现治愈，恢复正常，参与日常活动。

本病病因为染色体基因变异，不可根治。

高苯丙氨酸血症需要终身治疗，饮食、用药稍不注意可能导致血苯丙氨酸增高，症状出现反复加重。所以，必须要重视日常护理。

1、心理特点

（1）高苯丙氨酸血症患者可出现智力发育落后、小头畸形、癫痫、多动、自残、忧郁等症状，会给患者的身体及心理造成极大痛苦，患者可能产生自卑、消极等心理。

（2）高苯丙氨酸血症需要终身治疗，患者不注意控制饮食就可能导致疾病反复加重，患者可能会对治疗缺少信心。

2、护理要点

（1）家属应该关心、爱护患者，多与患者沟通，了解其心理变化，及时劝导患者，鼓励患者，不用异样的眼光看待患者。

（2）患者应该保持积极、乐观的心态，不断自我学习，提高自信心；积极参与社会活动中，找到自己的优点。

1、遵医嘱足量、足疗程用药，不可私自停药或更改药量，避免疾病进展。

2、服用BH4的患者，如出现头痛、咽痛、腹泻等不良反应，应及时就医；服用左旋多巴的患者如出现运动障碍、不自主或抽动症样动作、兴奋失眠等，遵医嘱减少剂量或及时就医；服用5-羟色氨酸的患者如出现腹泻等不良反应，遵医嘱减量或暂停服用药物后，如症状加重，及时就医。

1、日常饮食应避免苯丙氨酸含量较高食物。

2、适当参加社会活动，锻炼社会适应能力。

1、监测血苯丙氨酸浓度

喂奶2～3小时（婴儿期）或空腹（婴儿期后）采血测定血苯丙氨酸浓度。PKU患者特殊奶粉治疗开始后每3天测定血苯丙氨酸浓度，根据血苯丙氨酸浓度水平及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，苯丙氨酸测定时间可适当调整：＜1岁每周1次，1～12岁每2周至每个月1次，12岁以上每1～3个月测定1次。如有感染等应急情况下血苯丙氨酸浓度升高，或血苯丙氨酸波动，或每次添加、更换食谱后3天，需密切监测血苯丙氨酸浓度。各年龄段血苯丙氨酸浓度控制的理想范围以1岁以下120～240μmol/L，1～12岁120～360μmol/L，12岁以上患者控制在120～600μmol/L为宜。

2.预防苯丙氨酸缺乏症

苯丙氨酸是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血苯丙氨酸浓度易导致苯丙氨酸缺乏症，表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此，需严格监测血苯丙氨酸浓度，苯丙氨酸浓度过低时应及时添加天然食物。

3.营养、体格发育、智能发育评估

治疗后每3～6个月测量身高、体重及进行营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。

饮食应坚持低苯丙氨酸饮食原则，避免苯丙氨酸含量较高食物（如肉、乳酪、鱼、蛋、面粉、坚果、豆制品），日常饮食必须遵照医嘱。

可适当食用苯丙氨酸含量中等的食物（包括大米、牛奶、早餐麦、土豆、奶油）或苯丙氨酸含量较低的淀粉类食物、水果、蔬菜等。

1、避免苯丙氨酸含量较高食物，如肉、乳酪、鱼、蛋、面粉、坚果和豆制品等。

2、尽量不要吃辛辣刺激性食物。

高苯丙氨酸血症是一种遗传性疾病，其预防的关键在于有高苯丙氨酸血症家族遗传史的父母在备孕前进行遗传咨询，确保孕育的胎儿发生丙酸血症的危险性最小；及避免近亲婚配。