极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency，VLCADD）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，由于基因突变引起线粒体脂肪酸β氧化初始阶段的缺陷，从而导致能量代谢障碍。其发病年龄可以从新生儿期到成年，症状包括低血糖、横纹肌溶解、骨骼肌无力和心肌病等，并可因长时间禁食或疾病诱发。病死率较高，早期诊断、治疗和监测可降低病死率。

根据起病年龄和临床表现分为3个类型。

1、心肌病型

此型发病凶险，患儿病死率高，多在新生儿或婴儿早期发病。

2、肝型

婴儿晚期或幼儿期起病，以低酮症性低血糖为主。

3、肌病型

主要在青少年至成年期发病，为迟发型，症状轻，一般不伴有心肌疾病和低血糖。

无传染性。

本病较为罕见，VLCADD在国外不同人种之间为1/100000～1/30000，报道欧美国家的发病率约为1/85000，国内暂无流行病学数据。

婴幼儿多发，有家族史者多发。

VLCADD是由于细胞线粒体内脂肪酸β氧化中的关键酶极长链酰基辅酶A脱氢酶（VLCAD）基因先天缺陷导致的一种常染色体隐性遗传的脂肪酸代谢障碍疾病。

脂肪酸氧化是一种维持机体代谢稳态的重要途径，尤其对一些需要高能量的器官，能在长时间禁食、发热、寒冷或肌肉活动期间提供主要能量供应。脂肪酸降解主要途径是线粒体脂肪酸氧化，是由脂肪酸摄取和激活、肉碱循环、β氧化循环和电子转移组成。VLCAD是线粒体脂肪酸β氧化过程第一步的关键酶，在肝脏、心肌、骨骼肌、皮肤成纤维细胞的线粒体中均有表达。VLCAD可催化长链酯酰辅酶A产生烯酯酰辅酶A，再在烯酯酰辅酶A水化酶、羟酯酰CoA脱氢酶、酮酯酰CoA硫解酶这3种酶的作用下共同完成长链脂肪酸β氧化过程，每次生成一个乙酰辅酶A和少2个碳原子的脂酰辅酶A。乙酰辅酶A可参与三羧酸循环进行氧化磷酸化供能，也可在肝脏形成酮体，在运动、饥饿、应激等情况下产生能量。故VLCADD发病机制为脂肪酸氧化缺陷和随后的酮体合成损伤而造成的严重能量缺乏以及有毒长链酰基肉碱蓄积在细胞内对心肌、骨骼肌、肝脏等产生毒性作用，导致一系列的临床症状和体征。

VLCADD的临床表现具有明显异质性，表现为不同的严重程度和发病年龄，从无症状个体到致命结局，可发生在新生儿期、婴儿期、儿童期或成年期。

1、心肌病型

是最常见的一种严重早发心脏和多脏器衰竭型，表现为低血糖、瑞氏综合征、新生儿猝死、肥厚型和扩张型心肌病、心包积液、心律失常、肌无力、肝肿大和间歇性低血糖，肌酸激酶水平升高；心肌肥厚和心律失常可致死。

2、肝型

较轻，为肝脏和低酮性低血糖型，婴儿后期或儿童期发病，表现为肝大和肝功能异常，空腹耐力下降和急性低酮性低血糖，不伴心肌损害和心肌肥厚，但未经及时诊断和治疗也会有生命危险。

3、肌病型

主要表现为运动、感染或饥饿后的横纹肌溶解和肌红蛋白尿，甚至可发生肾功能衰竭，可伴有肌无力、肌肉痛性痉挛或肌痛。

可并发心肌病、低酮性低血糖等。

孩子心率异常、颤抖甚至晕厥时应及时到急诊就诊或拨打120急救电话。

孩子出现呼吸及喂养困难等应立即到医院就诊。

1、出现孩子昏迷等紧急情况应去急诊科就诊。

2、病情平稳时可到新生儿或小儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、带全喂养孩子的相关物品。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、安排家属陪同就医。

6、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、孩子有哪些症状？症状出现多久了？是否越来越严重？

2、最近孩子有没有感冒？

3、家里有亲属患极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症吗？

4、最近有没有剧烈运动、禁食或酗酒？

5、怀孕时是否做过基因筛查？

1、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是什么病？

2、孩子需要做什么检查吗？

3、您推荐哪种治疗方法？有什么副作用吗？要使用多久？

4、平时生活有注意什么？

5、家人应该接受相关基因测试吗？

6、会影响孩子未来工作学习、结婚生育吗？

医生通过询问患者病史，进行血液酰基肉碱谱检测、尿气相色谱质谱有机酸检测、实验室检查等结果综合判断确诊。

1、一般实验室检查

患者常有低酮性低血糖，急性期可有代谢性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶升高，天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平升高。肌病型患者可有肌红蛋白尿，尿常规异常或伴有肾功能异常。

2、串联质谱血酯酰肉碱谱分析

VLCAD缺陷最主要的代谢产物包括C14:1、C14:2、C14和C12:1，其中以肉豆蔻烯酰基肉碱（C14:1）升高最为明显，因此将此项指标作为诊断极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症最重要的代谢指标。在代谢应激期间（如禁食），C14:1＞1mmol/L强烈提示VLCAD缺陷，＞0.8mmol/L也可见于携带者及部分未携带ACADVL致病突变的健康人中。在非应激期间或已经进食、静脉葡萄糖输注的患者及临床表现较轻的患者中可能出现假阴性。

3、尿气相质谱有机酸分析

为了了解患者相关指标是否有特殊改变。可发现二羧酸尿症，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但轻症患者或伴有横纹肌溶解患者可无二羧酸尿症。

4、酶学分析

可对患者的皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞、心肌和骨骼肌细胞或组织进行VLCAD活性测定明确诊断。

5、基因分析

ACADVL基因分析检出2个等位基因致病突变是确诊VLCADD的金标准。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。

该病临床表现无明显特异性，诊断主要依靠临床表现、生化检测和基因检测。

1.对于有相关临床表现的患者应怀疑VLCADD。

2.新生儿筛查（NBS）：所有异常结果均应行血酯酰肉碱谱分析和ACADVL基因检测以确诊。

3.对于临床怀疑VLCADD的患者，均应行血酯酰肉碱谱分析，发现C14:1＞1mmol/L强烈提示VLCAD缺陷，进一步行ACADVL基因分析检出2个等位基因致病突变可确诊。

4.特殊生化检测：对于只检出1个ACADVL基因致病突变的患者可行培养成纤维细胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊生化检查以确诊。

1、系统性原发性肉碱缺乏症

系统性原发性肉碱缺乏症可表现出肌无力等类似VLCADD心肌病型的临床表现，可通过酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析和基因分析等鉴别。

2、中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）缺陷

VLCAD缺乏症的肝型可有与MCAD缺陷类似的临床特征，如肌无力、横纹肌溶解、低血糖等，可通过生化代谢分析、酶学检查、基因分析等进行鉴别。

3、McArdle病和CPTⅡ缺乏症

间歇性横纹肌溶解症可以是McArdle病、CPTⅡ缺乏症的特征，一些原发性横纹肌溶解症、肌病也可见到横纹肌溶解。鉴别有赖于肌肉活检病理检查、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析和基因分析等。

VLCADD总的治疗原则是避免空腹，给予高糖类和低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油三酯（MCT），对症处理及预防和治疗并发症。

若患者出现低血糖症状时，立即给予葡萄糖水等含糖食物或静脉滴注葡萄糖；合并心肌损害患者选择抗心律失常药；补充水分、碱化尿液以保护肾功能，治疗横纹肌溶解。

避免空腹：频繁喂养可作为一种简单有效的预防措施，为机体提供足够的热量和能量，防止过多的脂肪动员。新生儿期一般间隔3小时喂养一次；＜6个月婴儿间隔4小时；6～12个月婴儿夜间可间隔6～8小时；1～7岁的儿童白天间隔4小时，夜间可延长至10小时喂养；而成年人一般间隔8小时（4～12小时）。可在夜间或紧张活动时给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受，生玉米淀粉可持续释放葡萄糖，减少低血糖发生和脂肪的分解动员。

左卡尼汀：在VLCADD中，由于极长链脂肪酸的β氧化通路受阻，而导致线粒体内过多的长链脂肪酸蓄积，这些脂肪酸则需与游离肉碱结合，形成酰基肉碱转运出线粒体，这将造成血中游离肉碱的缺乏，故补充肉碱可以维持血中游离肉碱水平稳定。左卡尼汀配合饮食治疗可以明显缓解VLCADD患者的心功能异常。短期应用可以促进酮体生成和减少空腹低血糖的发生，但过多则促进长链酰基肉碱的生成和蓄积，对机体产生毒性作用。

左卡尼汀

合理饮食和MCT的使用：饮食结构应以糖类为主，减少脂肪尤其是长链脂肪酸摄入，但必须保证必需脂肪酸的摄入，同时要提供足够的蛋白质。一般健康婴儿脂肪摄入占总热量的40％～50％，学龄儿童占30％～35％。有症状的VLCADD患者脂肪摄入占总热量的25％～30％，尤其注意限制长链脂肪酸和补充MCT。心肌病型患儿，MCT比例应占总脂肪摄入的90％，而长链脂肪酸占10％。1岁内患儿宜选用最富含MCT的配方奶（80％脂肪为MCT），这样的饮食可逆转心肌病型患者心肌的病理改变；1岁后患儿应限制长链脂肪酸摄入不超过总热量10％，MCT提供总热量的20％。肝型和肌病型l岁以内患儿可选用富含MCT的配方奶（50％脂肪为MCT）或最富含MCT的配方奶；1岁以后推荐选择有利于“心脏健康”饮食。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

严重早发心脏和多脏器衰竭型患者发病早，病情重，病死率高。肝病及晚发型患者如果能得到早期诊断和正确治疗，可长期生存，正常就学就业，结婚生育。

1、本病遗传可以遗传给下一代。

2、可并发多系统、多器官疾病，病情重，死亡率较高。

经过早期积极治疗可以改善患者的预后，缓解症状。

日常生活中家属应避免会使病情加重的因素发生，尽量避免空腹。

家属应安抚患儿，减少哭闹，减轻其恐惧、焦虑等情绪。

1、保证休息环境的安静舒适、清洁卫生，保证充足的睡眠和休息，避免疲劳和感染。

2、避免空腹，外出时随身携带含糖饮料、葡萄糖水等，出现低血糖症状时及时饮用。

3、活动时最好有人陪同，防止意外发生。

患儿的饮食应以糖类为主，减少脂肪的摄入，务必保证必须脂肪酸的摄入，提供足够蛋白质、维生素、补充中链甘油三酯。

1、婴儿选择合适的配方奶，频繁喂养，避免低血糖。

2、成人进食间隔最好不要超过8小时，夜间或紧张时可补充生玉米淀粉。

3、年长儿及成人可调整饮食结构，以碳水化合物为主，减少脂肪摄入，但需要保证必需脂肪酸摄入，同时补充维生素、蛋白质等营养素。

1、减少脂肪摄入，成年人少吃油炸、肥肉等油腻食物。

2、禁吃辛辣刺激性食物。

3、成人应避免吸烟、酗酒。

1、避免近亲结婚。

2、患者父母及亲属应采取基因分析和遗传咨询。成年患者生育前进行遗传咨询。

3、父母再生育时，通过胎儿基因分析可进行产前诊断，女性患者生育期间需密切监测代谢状况。