先天性肾上腺皮质增生症

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH）是因肾上腺皮质激素生物合成酶系中某一或几种酶的先天性缺陷，而致肾上腺皮质激素合成不足所致的一组疾病，呈常染色体隐性遗传。其临床表现和生化改变取决于缺陷酶的种类和程度，可表现为糖、盐皮质激素和性激素水平改变，及因此而致的相应临床表现、体征和生化改变，如胎儿生殖器发育异常、钠平衡失调、血压改变、生长迟缓等。

无传染性。

21-羟化酶缺陷症占总患者的95%以上。在该病患者中，病情严重的经典型患者较为罕见，发病率约为1/15000；病情较轻的非经典型患者相对常见，发病率约为1/1000。

女性患者多于男性，女:男为2:1。

本病由于肾上腺皮质激素生物合成酶缺陷所致。先天性基因突变和遗传是本病的主要病因。

1、先天性基因突变

可导致体内某些肾上腺皮质激素合成酶发生缺陷，使相关激素合成不足，而下丘脑和垂体作为人体内分泌的调控中枢，则会产生更多的肾上腺刺激因子，以促使肾上腺分泌体内缺乏的激素，从而引发肾上腺皮质增生和内分泌紊乱加剧，导致人体的生长、发育过程完全失控，形成各种异常症状。

2、遗传

先天性肾上腺皮质增生症是一种常染色体隐性遗传病，当父母都携带致病基因时，下一代会患病。

1、犹太裔血统。

2、家族成员中曾经有确诊的先天性肾上腺皮质增生症患者，尤其是血缘关系较亲密的成员，如哥哥、姐姐。

根据肾上腺皮质激素生物合成酶缺陷的类型，可分为21-羟化酶缺乏症（21-OHD）、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症、17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症、胆固醇碳链酶（P450_SCC）缺陷症五类。临床出现不同程度的肾上腺皮质功能减退并伴有性征异常表现。最常见的是21-羟化酶缺陷，其次为11β-羟化酶、17α-羟化酶及3β-羟类固醇脱氢酶等缺陷。

1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）

按临床表现可分为单纯男性化型、失盐型和非经典型等三种亚型。

（1）单纯男性化型：约占21-OHD的25%，21-羟化酶不完全缺陷，可少量合成皮质醇和醛固酮，故仅表现为雄激素过多所致的男性化表现。女孩出生时外生殖器即出现不同程度的假两性畸形：阴蒂肥大、阴唇融合和尿生殖窦。此症是女性假两性畸形的最常见原因。男孩表现为同性性早熟，出生时多无症状，因持续雄激素刺激，6月龄时生长加速并性早熟，4～6岁时更甚，表现为阴茎大，出现阴毛、腋毛、痤疮、变声等，躯体高大而肌肉强健，若“小大力士”，但因骨骺闭合过早，以致最终身高低于预期身高。女性常原发性闭经或月经不规则，多不育常伴多毛；男性出现小睾丸和无精子症。若能及时外源性糖皮质激素替代治疗，这些临床表现均可改善或纠正。

（2）失盐型：约占21-OHD的50%，21-羟化酶完全缺乏，表现为雄激素过多伴醛固酮缺乏和肾素活性增加症状。低血钠、高血钾和高尿钠，血容量降低，低血压，脱水和代谢性酸中毒等表现。甚或出现严重的“失盐危象”，即在出生后2周内，发生低血容量、低血糖的肾上腺危象。若未及时诊断和治疗，患儿可很快出现休克甚至死亡。

（3）非经典型或称迟发型：约占25%，与经典型相比，21-羟化酶缺陷的程度较轻，故临床表现也轻。一般女婴不会出现明显的假两性畸形。其分子病因可能为基因轻微突变的纯合子或一个等位基因有严重突变而另一个等位基因仅有轻微突变的杂合子。故其临床表现差异甚大。可于任何年龄发病并逐渐加重。虽一般无外生殖器畸形，但可出现雄激素过多所致的其他男性化表现。

2、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）

（1）经典型：因DOC增加，可岀现高血钠、低血钾、碱中毒及高血容量等症状，约2/3的本症患者出现血压升高，同时不同程度的男性化表现。少数患者可出现盐皮质激素缺乏的表现即轻度的失盐症状。男性化表现与21-羟化酶缺陷症的临床表现。

（2）非经典型：患者的血压往往正常或轻度升高，出生时的外生殖器一般正常，女性患者在青春期前后可出现轻度阴蒂肥大、多毛和月经稀少等高雄激素血症的表现。

3、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症

（1）经典型患者：因肾上腺和性腺中3β-HSD的活性甚低，故在男性（染色体核型为46XY）患者中，虽然肾上腺外的3β-HSD可使DHEA在外周组织中转化为活性较强的雄激素，但其男性分化仍不全而出现男性假两性畸形，表现为不同程度的小阴茎，尿道下裂，泌尿生殖窦或盲端阴道而睾丸常位于阴囊中。青春期男性多有乳房发育。在女性患者中则出现轻、中度的男性化（阴蒂肥大、阴唇融合等）女性假两性畸形。多数患者因醛固酮分泌不足，可伴有失盐的表现。

（2）非经典型者：病情一般较轻，女性患者常有多毛、痤疮、月经稀少和不育等雄激素过多的表现。在多囊卵巢综合征妇女中，约有50%为本病，ACTH兴奋试验有助于两者的鉴别。

4、17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症

由于皮质醇和性激素合成受阻，而DOC和皮质酮增加，临床表现为血容量增加、高血压、低血钾、碱中毒及性发育异常，可轻度肾上腺皮质功能不全。男性患者可出现完全的假两性畸形，如外生殖器可为幼稚型女性，有盲端阴道、尿道下裂，但无子宫和卵巢，可有隐睾，也可见男性乳房发育。女性患者出生时性分化似无异常，但在青春期，明显性幼稚，表现为第二性征不发育、原发性闭经、无阴毛和腋毛，骨龄延迟，因而身高较高。

5、胆固醇碳链酶（P450_SCC）缺陷症

该病患者起病较晩，该病患者出生时无异常，因母体的类固醇激素可通过胎盘满足胎儿的需要，出生后第二周左右出现严重的失盐表现，如昏睡、呕吐、腹泻、脱水、体重下降、低血压、低血钠、高血钾、高尿钠和代谢性酸中毒、色素沉着等。如未经及时诊断和治疗，患儿往往迅速死于肾上腺危象。

1、影响生长发育

随着骨骺成熟提前、早闭，导致成人身高明显低于正常。

2、电解质紊乱

出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现，如呕吐、腹泻、脱水和严重的代谢性酸中毒，难以纠正的低血钠、高血钾症，导致血容量降低、血压下降、休克，循环功能衰竭。

3、影响生殖系统

睾丸发育欠佳，无精子或少精子症；男性患者伴有真性性早熟，女性患者月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经；引起男女生育能力下降等。

患者出现阴蒂肥大等症状时，应及时就医，一般会做染色体核型检查、电解质检查、血皮质醇和ACTH测定、基因诊断等实验室检查，医生还会建议做B超、CT、MRI等影像学检查，以明确诊断。

观察患者生长发育情况，了解患者精神神经系统，仔细检查患者的生殖器官。

1、染色体核型检查

颊黏膜上皮细胞涂片检查性染色质（X及Y小体）和周围血液培养检查染色体核型。

2、电解质检查

失盐型可有低钠、高钾血症。

3、检查血浆肾素血管紧张素原（PRA）、醛固酮（AL-do）、17-OHP，DHEA、脱氧皮质酮（DOC）及睾酮（T）

其中17-OHP是21-OHD较可靠的诊断指标。

4、测定尿液17-OHCS，17-KS和孕三醇

其中17-KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标，对本病的诊断优于17-OHCS。

5、血皮质醇和ACTH测定

典型失盐型CAH病例，皮质醇水平降低，单纯男性化型可在正常范围或稍低于正常。ACTH不同程度升高，部分患者尤其非典型者可正常。

6、基因诊断

采用直接PCR、寡核苷酸杂交、限制性内切酶片段长度多态性和基因序列分析可发现相关基因突变或缺失。

先天性肾上腺皮质增生女性假两性畸形的内生殖器正常，B超和经插管X线造影能显示子宫和输卵管。B超、CT、MRI有助于鉴别肾上腺增生或肿瘤，先天性增生为双侧肾上腺对等增大，而肿瘤多为单侧孤立肿块，可有钙化，因出血和坏死可形成液化腔。

根据患者病史、临床表现及相关实验室检查，可作出诊断。

1、21-羟化酶缺乏症（21-OHD）

本病诊断主要依据临床表现、生化改变和基因突变检测。尤应注意症状轻微的非经典型者，细致体检发现轻微症状，并对疑诊者依靠实验室检查确诊。ACTH兴奋试验可助诊断，方法：静脉给予人工合成的ACTH，剂量为新生儿100μg，2岁以下为150μg，2岁～成人为250μg；给药前、后60分钟分别测血浆17-羟孕酮和皮质醇。若ACTH兴奋后血浆皮质醇显著下降而17-羟孕酮显著增高，则诊断可确定。然非典型患者，血浆皮质醇和17-羟孕酮基础值可正常或轻度升高，兴奋后皮质醇无反应或仅轻度增高而17-羟孕酮可显著增高。基因诊断是本病及基因携带者诊断的金标准，因此应对家系成员或疑似病例进行基因突变检测，以便作出基因诊断。

2、11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）

如临床同时出现男性化和高血压就应疑及本病，经典型病例如实验室检查发现尿DOC、17-KS增高，若给予糖皮质激素治疗后血压下降而尿中DOC和17-KS也同时下降则诊断即可确立，但在非经典型者，临床无明显高血压和男性化表现者，诊断较为困难，应进行ACTH兴奋试验和基因突变检测才能确诊。

3、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症

经典型有特征性的高血压、失盐和男性化表现，及血尿生化的特征性改变，诊断较易。而非经典型的临床表现轻微，则需实验室有关检查，基础和ACTH兴奋下17α-羟孕烯醇酮/17α-OHP比值升高是重要的诊断依据。若需排除肾上腺或卵巢分泌类固醇的肿瘤，则行地塞米松抑制试验和炔诺酮试验，本病可被抑制而肾上腺或卵巢分泌性肿瘤均不受抑制，应进一步CT或MRI明确诊断。

4、17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症

若临床发现男性假两性畸形或女性第二性征不发育，原发性闭经同时伴低血钾，代谢性碱中毒和低肾素性高血压，则应疑及本病。若血、尿中的激素水平发生上述改变，诊断即可确立，若表型和生化改变不典型，则应进行ACTH或hCG兴奋试验以明确诊断。

1、21-羟化酶缺乏症与11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD）鉴别

11β-羟化酶缺乏是CAH第二位常见的类型，当CYP11B₁基因缺陷时，导致11β-OHD所致CAH，肾上腺11-脱氧皮质醇（S）不能转变为皮质醇（F），脱氧皮质酮（DOC）不能转变为皮质酮（S），最终不能合成Aldo，致使血DOC及S浓度增高，DOC也是较强的潴钠激素，可引起高血钠，低血钾，高血压，碱中毒，通过反馈作用，肾素-血管紧张素受抑制，使Aldo合成减少，血PRA及Aldo水平下降。由于皮质醇合成受阻，可出现肾上腺皮质功能减低症状，ACTH水平增加，雄激素即DHEA、△4-A、睾酮、尿17-KS水平增高，出现类似21-OHD的高雄激素症状和特征。

2、失盐型21-OHD与慢性肾上腺皮质功能不全（Addison病）鉴别

Addison病有失盐、皮质醇减低、性激素降低，无男性化症状，且17-OHP正常。

3、单纯男性化型CAH与下列疾病鉴别

（1）男性者应与真性性早熟鉴别：外生殖器形态类似，但后者睾丸和阴茎同时增大，接近青春发育，17-KS及睾酮达青春期水平，但17-OHP正常，FSH，LH增高。

（2）女性该型CAH需与真两性畸形鉴别：虽外生殖器均可男性化，但后者血17-KS与睾酮等雄激素水平可正常。

（3）肾上腺雄性化肿瘤：出生后雄性化症状逐渐发展，血雄激素水平可增高，17-OHP正常，B超或CT可发现一侧肾上腺肿块。

4、女性非典型21-OHD与多囊性卵巢综合征鉴别

后者多发生于生育年龄妇女，具有高雄激素症状和体征，且有胰岛素抵抗现象；B超显示有多个卵巢囊肿。

对于肾上腺皮质分泌不足进行替代治疗；抑制垂体分泌过多的ACTH，减少皮质激素的前体类固醇异常增加和减少肾上腺皮质雄激素的过度产生，使男性化症状不再进展；抑制垂体对黑色素细胞过度分泌的促进作用，减轻皮肤色素沉着；对失盐型还需要补充盐皮质激素。

1、纠正水，电解质紊乱（针对失盐型患者）

静脉补液可用生理盐水，有代谢性酸中毒则用0.45%氯化钠和碳酸氢钠溶液，忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松，若低钠和脱水不易纠正，则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮（DOCA）或口服氟氢可的松，脱水纠正后，糖皮质激素改为口服，并长期维持，同时口服氯化钠。其量可根据病情适当调整。

2、糖皮质激素替代治疗

为各种类型CAH共同的主要治疗方法。给予适量的外源性糖皮质激素既可替代内源性糖皮质激素的不足又可反馈抑制ACTH过量分泌而减少各种前体物质的过多分泌和肾上腺皮质增生，从而达到改善症状的目的。通常选用氢化可的松口服。

3、盐皮质激素替代治疗

对于伴有失盐表现的CAH者，必须在补充糖皮质激素同时还需要应用适量的盐皮质激素替代治疗。在适当增加每日的饮食中食盐量的同时，给予一定量的9α-氟氢可的松。但在绝大多数失盐型CAH患者，成年后可停止盐皮质激素的替代治疗。

0.45%氯化钠、碳酸氢钠溶液、氢化可的松、醋酸脱氧皮质酮（DOCA）、氟氢可的松

性分化异常的纠正需合理和审慎，应依据染色体核型、内外生殖器的特点，家庭、社会、患者心理等综合因素确定。性别确定后才进行相应的整形手术。男性患者勿需手术治疗。女性两性畸形患者宜6个月～1岁阴蒂部分切除术或矫形术。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，先天性肾上腺皮质增生症的治疗周期可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

如能早期予以适当治疗，预后尚好，可有正常的生长发育和生育力。如不能及早治疗，可影响最终的身高。

该病可影响生长发育，容易引起患者家属的负面情绪。

本病不能自愈，必须积极治疗。

早期发现，通过积极有效的治疗，可有正常身高。

大多早期患者可通过积极治疗得到控制。

不能根治。

患者在日常生活中保持良好的心态，遵医嘱用药，养成良好的生活习惯，促进疾病的恢复。

该病可影响生长发育，且患儿需要终身服用激素替代治疗，家长会担心患儿病情危重以及激素应用的不良反应，家属可多与医生进行交流，缓解不良情绪，并积极配合医生给患儿进行相关治疗。

患儿所用药物为激素类药物，必须连续服用，改变剂量必须经过医生同意。患儿应根据医嘱按时服药，定期复查，以便医生更改药量。

1、适当锻炼，增强体质。

2、保证居住环境干净，有适宜的温度、湿度。

3、注意个人卫生，避免与传染病患儿接触，减少感染机会。

定期监测患儿的身高、体重变化，如有异常，随时就诊。

医生会根据患者的生长阶段或身体健康状况，调整不同激素的用药方案。患者务必听从医生的随访安排，定期复查。如果发生创伤接受手术，也有必要去医院复诊，从而在医生的指导下加大药物用量，避免出现肾上腺危象。

1、加强营养。

2、保持积极、乐观的心态。

3、保持伤口干燥、清洁，避免出现继发感染。

饮食均衡，保证高蛋白食物的摄入，如肉、蛋、奶。多吃新鲜的水果和蔬菜。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

加强营养，多吃应季的新鲜水果和蔬菜，并且保证蛋白的摄入，如鱼肉、蛋、奶。

不吃油煎、炸、油酥类油脂高的食物，不吃生冷辛辣刺激性食物。

由于该病可能与先天性基因突变和遗传有关，目前尚无有效的预防措施。但若家中已有先天性肾上腺皮质增生症患儿，母亲在怀二胎时可进行产前基因诊断，评估胎儿未来的患病风险。