钆贝葡胺注射液

本品主要成分为钆贝葡胺。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。37℃时渗透压：1.970osmol/kg。37℃时粘滞度：5.3mPas。

本品是一种适用于肝脏和中枢神经系统的诊断性磁共振成像（MRI）的顺磁性对比剂。

1、肝脏：适用于探测已知或怀疑患有原发性肝癌（例如：肝细胞癌）或转移性癌患者的局灶性肝损伤。

2、中枢神经系统：钆贝葡胺也适用于脑和脊柱的MRI增强检查，可以增强损害的检出，与未增强的磁共振影像相比，可以提供更多的诊断信息。

1、肝脏：对成年患者的推荐剂量为0.1mmol/kg，相当于0.5M的溶液0.2ml/kg。造影剂团注后可以立刻作对比成像（动态增强MRI）。在肝脏，依据个体需要，可以在注射后40-120分钟之间进行延迟成像。

2、中枢神经系统：钆贝葡胺对成年患者的建议剂量是0.1mmol/kg，相对应为0.5M溶液0.2ml/kg。

3、该产品应在未经稀释的情况下以团注或缓慢注射（10ml/min）的形式静脉给药，并随之注入至少5ml生理盐水冲洗。为了使钆贝葡胺软组织外渗的潜在危险降至最低，保证注射针头或插管准确地插入静脉中是很重要的。请勿稀释，于使用前将本品抽吸入无菌注射器中。抽吸前，请检查瓶、盖有无破损。任何未用完的剩余产品必须丢弃，而不能用于其他的MRI检查。钆贝葡胺不能与其他药物混合注射。

（1）10ml：5.290g钆贝葡胺（相当于钆贝酸3.340g，葡甲胺1.950g）；（2）15ml：7.935g钆贝葡胺（相当于钆贝酸5.010g，葡甲胺2.925g）；（3）20ml：10.58钆贝葡胺（相当于钆贝酸6.680g，葡甲胺3.900g）。

遮光，15-30℃贮存，切勿冷冻。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH09812005（10ml）；国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH10252005（15ml）；国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH10262005（20ml）。

绝大多数症状是不严重的、短暂的，并且能够无后遗症地自动消退。副反应的发生与年龄、性别和给药剂量尚无相关性的证据。在钆贝葡胺的临床应用中出现下列不良反应：

1、超过1%：

（1）全身反应：头痛，注射部位反应。

（2）消化系统：恶心。

（3）神经系统：血管舒张。

2、0.5-1%：

（1）全身反应：实验室检查异常。

（2）心血管：高血压。

（3）神经系统：感觉异常，眩晕，口干。

（4）皮肤及附属器：皮疹。

（5）特殊感官：味觉异常。

3、低于0.5%：

（1）全身反应：面部水肿，无力，发热，感染，寒战，胸痛，背痛，疼痛，注射部位疼痛、感染或注射剂渗漏。

（2）心血管系统：心动过速，房颤，心律不齐，一级动静脉堵塞，室性期外收缩，窦性心动过缓，低血压，晕厥，心肌缺血，不正常心电图，QT或PR间隔延长。

（3）消化系统：腹泻，呕吐，便秘，消化不良。

（4）神经系统：感觉过敏，震颤，多涎。

（5）呼吸系统：呼吸困难，鼻炎，喉炎，呼吸和肺部疾患。

（6）皮肤及附属器：瘙痒，荨麻疹，出汗。

（7）特殊感官：嗅觉障碍，耳鸣，眼部疾患。

（8）泌尿系统：尿频。

（9）另有：过敏反应中出现喉痉挛，胰腺坏死，肺水肿，颅内高压及偏瘫等个别严重事件的报道。

4、亦有报告显示，注射钆贝葡胺后低于0.4%的患者出现实验室异常，如：低血色素性贫血，白细胞增多，白细胞减少，嗜碱性粒细胞减少，嗜碱性粒细胞增多，低蛋白血症，低血钙，高血钾，高血糖或低血糖，糖尿，蛋白尿，血尿，血脂增高；血清铁、血清转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血胆红素及血肌酐增高。然而，这些表现多见于已患有肝功能损害或代谢性疾病的患者。

5、来自上市后监测的资料显示：下列情况亦有报道：意识丧失，低血压，高血压，腹痛，恶心，呕吐，潮红，温度变化敏感及咳嗽。与其他钆螯合剂相似，亦有过敏/过敏样/高敏性反应的报道。这些反应表现的严重程度不同，可累及一一个或多个器官系统，最常见呼吸、心血管和／或皮肤粘膜组织，严重者可致过敏性休克和死亡。以下为本品上市后所报告的不良反应（详见说明书）：造影剂外渗可以引起以局部疼痛、烧灼感、肿胀和起泡的注射部位反应。不良反应的发生与年龄、性别或注射剂量无关。

1、无明确的和绝对的禁忌症。

2、尚无钆贝葡胺用于肾功能损伤（肌酐清除率≤30ml/min）患者的研究。因此，不建议在此患者群中使用。

3、尚未在孕妇和哺乳期妇女中确定钆贝葡胺的安全性和有效性。因此，不建议在妊娠期和哺乳期使用该品。

在钆贝葡胺临床开发过程中尚未进行与其他药物相互作用的研究。

1、值得注意的是，对药品的组成成分和其他钆螯合物有副反应史的患者，应由医生权衡利弊是否使用钆贝葡胺。

2、肾功能正常的患者两次用药间隔至少7小时，以便使钆贝葡胺从体内正常清除。

3、在贮藏过程中，钆贝葡胺会释放少量苯甲醇（0.2%），因此不适合用于有苯甲醇过敏史的患者。

4、对于其他药物有过敏史或高敏的患者，应用本品时应在严密观察下使用并在用药后观察数小时。

5、诊断性对比剂的使用（如钆贝葡胺等）应限制在具有心肺复苏设备及处理紧急情况能力的医护人员在场的医院或诊所内。

6、对于那些对任何组成成分呈高度敏感，或有气喘史，或有其他过敏性疾病史的患者，应被认为有可能出现包括严重的，威胁生命的，致命的，过敏性的或其他特异性的反应。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：不推荐在孕妇中使用钆贝葡胺，因为尚无临床数据支持它可应用于此患者群。人乳中钆贝葡胺排泌量是未知的。但是从动物实验中知道，少于给药剂量0.5%的本品通过母亲乳汁转移给新生儿。虽然此发现的临床相关性是未知的，但是在使用钆贝葡胺前应该停止哺乳，并且建议在用药后至少24小时内不应哺乳。

8、儿童用药：未在18岁以下患者群中进行钆贝葡胺的安全性和有效性试验。因此，不建议在此患者群中使用。

9、老年用药：由于老年患者多伴有肾功能的减退，且已知肾脏为本品的主要排泄器官，当老年患者使用钆贝葡胺时，请注意监测其肾功能情况。

10、药物过量：无药物过量病例的报导。因此，过量的体征和症状没有被特征化。如出现过量，请密切监测病情并对症治疗。

1、精密量取本品1ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取钆贝葡胺对照品适量，加甲醇-水（9：1）溶解并稀释制成每1ml中约含钆贝葡胺53mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（通则0502）试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-浓氨溶液（50：35：15）为展开剂，展开后，晾干，喷以磷钼酸溶液（取磷钼酸1g，加乙醇20ml使溶解，滤过，即得），在180℃加热15分钟。供试品溶液所显两个主斑点的位置和颜色应与对照品溶液相应两主斑点的位置和颜色相同。

2、在钆贝酸含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品，用衰减全反射法（ATR）测定，记录2000-800/cm的红外光谱图，本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

4、取本品适量，加甲醇稀释，减压干燥后，照红外分光光度法（通则0402），记录2000-800/cm的红外光吸收图谱，应与对照品的图谱一致。

以上（3)、（4)两项可选做一项。

1、pH值：应为6.5-7.3（通则0631）。

2、澄清度与颜色：本品应澄清无色。如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更深；如显色，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在450nm的波长处测定吸光度，不得过0.025。

3、游离酸和游离钆：精密量取本品2ml，加醋酸盐缓冲液（pH5.8）（取冰醋酸5.75ml，加水800ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.8，用水稀释至1000ml）50ml与0.03%二甲酚橙指示液[以醋酸盐缓冲液（pH5.8）为溶剂]1ml。溶液若显黄色，用氯化钆滴定液（0.001lmol/L）滴定至溶液显紫色。每1ml氯化钆滴定液（0.001mol/L）相当于0.513mg的游离酸。本品含游离酸不得过钆贝葡胺标示量的0.2%；溶液若显紫色，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.001mol/L）滴定至溶液显黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.001md/L）相当于0.157mg的游离钆。本品含游离钆不得过钆贝葡胺标示量的0.002%。

4、有关物质：精密量取本品1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另分别精密称取杂质I单葡甲胺盐、杂质II、丙酮酸钠与苯甲醇对照品各适量，加水制成每1ml中分别含杂质10.26mg（杂质I单葡甲胺盐与杂质I的换算因子为0.715）、杂质II0.2mg、丙酮酸0.1mg（丙酮酸与丙酮酸钠的换算因子为0.8）与苯甲醇0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照髙效液相色谱法（通则0512）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠21.5g，乙二胺四醋酸二钠15mg，四己基硫酸氢铵1.35g，加水700ml溶解）-乙腈（70：30）（用磷酸调节pH值至5.0）为流动相，柱温为451，检测波长为210mm。杂质I峰与杂质II峰的分离度应不小于2，杂质II峰与丙酮酸峰的分离度应不小于3，丙酮酸峰与苯甲醇峰的分离度应不小于5。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显与对照品溶液中杂质I、杂质II、丙酮酸或苯甲醇峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质I不得过钆贝葡胺标示量0.5%，杂质II不得过钆贝葡胺标示量的0.4%，丙酮酸不得过钆贝葡胺标示量的0.2%，苯甲醇不得过钆贝葡胺标示量的0.2%；如显其他杂质峰，以杂质II为对照品按外标法以峰面积计算，均不得过钆贝葡胺标示量的0.1%；杂质总量不得过钆贝葡胺标示量的1.3%。

5、重金属：精密量取本品适量（相当于钆贝葡胺1.0g），蒸干，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

6、细菌内毒素：取本品，依法检査（通则1143），每1ml中含内毒素的量应小于1.0EU。

7、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

1、钆贝酸：照高效液相色谱法（通则0512）测定。

（1）色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以辛胺溶液（取辛胺1g，加水730ml溶解）-乙腈（73：27，用磷酸调节pH值至6.0）为流动相；柱温为50°C；检测波长为210nm。理论板数按钆贝酸峰计算不低于1000。

（2）测定法：精密量取本品2ml，置500ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取钆贝葡胺对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含钆贝酸0.13mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

2、葡甲胺：精密量取本品适量，用水稀释制成每1ml中含葡甲胺19.5mg的溶液，照旋光度测定法（通则0621），在365nm测定旋光度，按葡甲胺的比旋度为-74.65°，计算本品中C₇H₁₇NO₅的含量。