肝素诱导的血小板减少性紫癜

肝素诱导的血小板减少性紫癜（Heparin-induced thrombocytopenic purpura）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，通常在肝素治疗后5~14天发生。其特点为血小板减少和形成动静脉栓塞，临床过程隐匿，症状不典型，包括皮肤红斑、硬结，瘀点瘀斑，动静脉血栓形成等。经过及时治疗和干预，预后较好。如果不及时治疗，可能会引起患者残疾甚至死亡。

1、根据HIT发生的时间及血小板减少程度分型

（1）Ⅰ型：血小板中度减少，发生于应用肝素的头两天，随后即使继续使用肝素，血小板可自行恢复正常。

（2）Ⅱ型：血小板严重减少，常伴有血栓形成，发生于应用肝素的5～14天。Ⅱ型还可分为典型HIT、速发型HIT和迟发型HIT。典型HIT约占70%。速发型HIT占25%～30%，于肝素治疗后24小时内血小板快速下降，此类患者往往在数周内（＜100天）有肝素暴露史，体内存在循环型HIT抗体。迟发型HIT罕见，发生于停用肝素后数天，往往体内HIT抗体滴度较高，临床情况可能更严重。

2、根据抗体的产生、血小板减少或血栓形成情况分型

（1）隐形HIT：患者体内产生HIT抗体，但没有血小板减少。临床多数患者属于隐形HIT。虽然没有血小板减少或血栓形成，但具有潜在发生血栓时间的危险性。

（2）HIT：HIT抗体阳性同时伴血小板减少。

（3）HITT：HIT抗体阳性，血小板减少伴血栓形成。

无传染性。

肝素诱导的血小板减少性紫癜是一种少见的药物并发症，暂无确切的发病率数据。

好发于应用肝素类药物的人群。

肝素诱导的血小板减少性紫癜是由于患者因病情需要接受肝素治疗所致的药物并发症，它是由抗体介导的一种免疫反应，机体暴露于肝素后产生抗肝素血小板第四因子复合物抗体，导致体内血小板激活，产生炎症反应，血液呈现高凝状态，最终导致患者血小板减少和出现一系列严重栓塞并发症。

肝素诱导的血小板减少性紫癜患者临床过程隐匿，症状不典型，主要特点是血小板减少和血栓形成。部分患者可伴有皮肤坏死、急性全身反应等表现。

1、血小板数量进行性下降

常发生于应用肝素五天后（除非先前曾接受肝素治疗），停药5~7天，也可能一个月后，血小板计数常升至正常。

2、血栓形成

患者在静脉、动脉均可发生血栓，临床多见下肢深静脉血栓形成，症状包括局部皮肤发红发热或发冷苍白，跛行，不同程度的麻木或疼痛，患肢出现针刺样感觉或出现感觉减退。

3、皮肤损害

部分患者局部注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死。

4、急性全身反应

可出现寒战、肌僵直、发热、心动过速、大汗、恶心等。

静脉系统血栓可引起肺栓塞；动脉系统血栓可引起肢体动脉栓塞、心肌梗死、脑卒中等并发症。

1、患者有肝素使用史，出现下肢剧烈疼痛、跛行、呼吸困难、晕厥等症状，提示可能出现下肢深静脉栓塞、肺栓塞、肢体动脉栓塞、心肌梗死等急性血栓事件。

2、出现其他危急的情况。

以上均须急诊处理或拨打急救电话。

1、患者使用肝素前血小板计数正常，应用肝素后体检发现血小板计数下降。

2、肝素注射部位的皮肤出现硬结、坏死等。

3、出现牙龈出血不止。

4、出现其它严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

1、患者使用肝素前血小板计数正常，应用肝素后体检发现血小板计数下降，建议前往血液内科就诊。

2、患者使用肝素后出现不明原因的皮肤损害，如肝素注射部位的皮肤坏死，建议前往皮肤科就诊。

3、患者使用肝素后出现下肢深静脉栓塞，建议前往血管外科就诊。

4、患者出现下肢剧烈疼痛、呼吸困难等表现，建议前往急诊科就诊。

1、患者需提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、就诊前清淡饮食，避免影响血液检查结果。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您都有哪些症状？什么时候开始的？多久了？在此之前吃过什么药物吗？

2、您的症状什么情况下会缓解？什么时候会加重？

3、您的大便平时正常吗？

4、您以前有过血液系统疾病或血栓性疾病吗？是否进行过治疗？

5、您平时喝酒、抽烟吗？

6、您有血液疾病或血栓性疾病的家族史吗？

7、您自行吃过什么药吗？服药后有缓解吗？

1、现在有明确的诊断吗？

2、导致我得这个病的原因有哪些？

3、我的情况严重吗？会引起残疾吗？

4、我需要做什么检查？

5、我需要吃哪些药？有没有什么副作用？

6、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

7、我平时应该注意什么？

8、我需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

患者出现皮肤紫癜等血小板减少表现，建议及时就医。医生会先询问病史，然后进行常规体格检查，之后会根据实际情况建议做血小板计数、功能性测定和免疫测定，以明确诊断。

医生通过一般体格检查，可以初步判断患者是否存在血小板减少及血栓形成相应的体征。观察患者皮肤是否存在皮疹、出血点、紫癜等异常表现。

1、血小板计数

对于接受肝素治疗的患者，常规监测血小板计数，应用肝素之前，血小板计数检测对于观察其变化和评估极其重要。对于HIT高危患者，接受治疗剂量普通肝素的患者，至少隔日检测一次血小板计数，连续14天或直至肝素治疗停止；对于HIT低危患者，应至少2～3天检测一次血小板计数，持续4～14天。

2、功能测定

包括肝素诱导的血小板聚集实验、¹⁴C-5羟色胺（5-HT）释放实验（¹⁴C-SRA）、ATP释放法等。

（1）¹⁴C-5羟色胺（5-HT）释放实验：是利用血小板从血浆中主动摄取¹⁴C标记的5-HT，并储存于微粒中，当血小板被激活时，释放出5-HT。当HIT发生，血小板被HIT抗体激活，测定上清液的放射强度，即可以确定血小板凝集程度。¹⁴C-SRA敏感性和特异性较高，是诊断HIT的金标准，但阴性结果不能除外，操作复杂、需要时间较长、具有放射性、对技术要求也较高。

（2）血小板凝集实验（PAA）：是利用患者血液中的HIT抗体与肝素和正常供血者血小板形成免疫复合物，再和血浆中的血小板产生特异性结合，导致血小板活化凝集，通过测定其对光的通透能力来确定凝集程度。

3、免疫测定

包括酶联免疫吸附测定（ELISA）、微粒免疫凝胶法、流式细胞术等。

（1）ELISA法：酶联免疫吸附测定（ELISA）通过特殊抗体检测HIT-IgG/PF4/肝素复合物的形成。此种抗体具有共轭的发色基团，通过颜色（或光密度）的改变判断HIT抗体的产生，故能够进行定性诊断，操作较简便，敏感性较高。如果应用ELISA法检测特异性的IgG型HIT抗体，可以进一步提高特异性。

（2）微粒免疫凝胶法：可测定抗体滴度。

（3）流式细胞分析实验（FCA）：通过测定血小板微粒的释放或者跟踪被荧光标记的抗体（如P-选择素）与血小板结合的过程，可检测正常血小板被免疫复合物激活的程度。

临床上肝素诱导的血小板减少性紫癜的诊断主要依靠病史（既往或正在使用肝素）、临床表现（如血小板减少和动静脉血栓形成、皮肤损害等）和实验室检查、影像学检查结果。在诊断过程中，医生需要排除抗磷脂综合征、弥散性血管内凝血（DIC）、输血后紫癜、非肝素诱导的血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜等疾病。

1、抗磷脂综合征

主要表现为反复静脉或动脉栓塞以及习惯性流产，实验室检查抗心磷脂抗体、抗β₂糖蛋白-1抗体、狼疮抗凝物等指标呈阳性，其可继发于系统性红斑狼疮或其他自身免疫性疾病，询问病史可鉴别本病。

2、DIC（弥散性血管内凝血）

机体在多种致病因素如败血症，产科并发症，创伤，休克，肿瘤等作用下，出现广泛的微血栓形成，血小板及凝血因子被大量消耗，导致继发性纤溶亢进，出血及多器官功能衰竭的一种综合征。其实验室检查示血小板计数下降，凝血酶原时间，APTT延长，纤维蛋白原降低，D-二聚体阳性，可帮助鉴别本病。

3、输血后紫癜

常见于妇女，尤其是多产妇女，临床表现为患者输注血制品5天后出现血肿、瘀斑、紫癜，可资鉴别。

4、非肝素诱导的血小板减少症

临床上多种药物如奎宁、阿昔单抗、某些抗生素等可诱发单纯性血小板计数减少，甚至可为严重减少，临床上可出现紫癜等出血表现，多数患者停药后血小板计数可恢复，可帮助鉴别本病。

5、血栓性血小板减少性紫癜

机体血管性血友病因子裂解蛋白酶缺陷，或应用免疫抑制剂、抗血小板药物等因素可诱发该病。临床上以血小板减少性紫癜、发热、微血管病性溶血以及肾脏损害为主要表现，实验室检查可见血LDH升高，血管性血友病因子裂解蛋白酶降低，可鉴别本病。

目前肝素诱导的血小板减少性紫癜的治疗目的主要是通过减少凝血酶的产生和抑制血小板活化，从而降低动静脉血栓形成的风险。无论暴露于肝素的计量及持续时间，应加强患者肝素应用期间及停用后至少5~10天内的监测，主要监测患者是否出现血小板减少以及有无栓塞症状。当怀疑为本病时，也应尽快给予干预措施。

1、对患者实施替代抗凝治疗，且至少持续2~3个月，待血栓并发症消失至少4周后可以考虑停用。目前，临床上用于治疗HIT的药物有直接凝血酶抑制剂和因子Xa拮抗剂两类，包括阿加曲班、重组水蛭素、磺达肝癸钠、达那肝素、比伐卢定等。

2、华法林对急性HIT无效，且易诱发微血管血栓形成，因此，患者血小板计数恢复正常后才可以应用华法林行抗凝治疗。

3、应避免预防性的血小板输注，以免加重血液高凝状态，导致机体形成新的血栓，加重病情，若病人正在进行较大的外科手术或有出血，此时可考虑给予治疗性的输注血小板。

4、对于严重血小板减少症的患者，可应用糖皮质激素治疗。糖皮质激素可抑制患者免疫反应，降低毛细血管脆性，减轻出血症状。

5、随着对HIT发病机制的深入认识，针对血小板-PF4-抗体复合物的药物正在成为研究热点，肝素类似物、PF4四聚体拮抗剂等可能有希望成为早期干预HIT的治疗方法。

阿加曲班、重组水蛭素、磺达肝癸钠、达那肝素、比伐卢定、华法林

一般无需手术治疗。

治疗周期一般受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

肝素诱导的血小板减少性紫癜经过及时治疗，一般预后较好。该病临床过程隐匿，症状不典型，易被误诊，死亡率高。

可能会引起残疾，甚至引起死亡。

早期停用所有肝素类抗凝药物，根据病人的实际情况加用抗凝血酶制剂治疗，一般可实现临床治愈，而重症患者很难治愈。

肝素诱导的血小板减少症患者在日常生活中应保持良好心态，积极配合治疗，严格遵医嘱用药，并努力纠正不良生活习惯。还要定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

患者应严格遵医嘱用药，若出现皮肤瘀点、牙龈出血不止等异常流血反应，应及时就医。

1、家属应为患者提供安静舒适的居住环境，经常开窗通风，保持室内空气清新。

2、病情恢复期间患者应注意休息，保证充足的睡眠，避免过度劳累，促进机体恢复。

3、患者可在身体情况允许的情况下适当运动，增强体质，提高免疫力，不要选择过于剧烈的运动，避免外伤。

4、注意个人及周围环境卫生，患者应勤洗手、洗澡，勤打扫卫生。

5、建议患者穿宽松舒适的棉质衣物，避免摩擦皮损。

6、患者避免久站久立、久久维持一个姿势，避免出现静脉血栓。

7、超重患者建议科学减重。

1、对于存在HIT高危因素的患者，建议应用肝素后的4~14天或停用肝素前，每2~3天检测血小板计数。

2、对于应用肝素后出现急性系统反应（肝素注射30分钟内出现发热、寒战、心动过速、呼吸困难等）的患者，建议即刻检测血小板计数。

3、静脉血栓栓塞症患者应用肝素抗凝治疗前，建议检测基础血小板计数。

4、过去100天内（尤其是近1个月内）应用过肝素的患者，建议再次应用肝素前检测基础血小板计数。

患者应遵医嘱按时复查。

肝素诱导的血小板减少性紫癜的饮食一般无特异性要求，但患者在积极治疗的同时，仍需重视饮食护理，养成良好的饮食习惯，有利于促进机体恢复。

1、坚持健康饮食，提倡低盐、低脂、低糖饮食，营养均衡。

2、优先摄入富含ω-3多不饱和脂肪酸的食物，如深海鱼、鱼油、植物油。

3、多吃富含维生素的食物，保持大便通畅。

1、避免食用坚果等硬块状食物，可能会划破口腔黏膜，引起出血。

2、戒烟忌酒，忌服浓茶、浓咖啡等有刺激性的饮料。

以下措施可以降低本病的发生风险：

1、需要使用肝素治疗的人群应严格遵医嘱服药。

2、定期体检。

3、养成健康的生活习惯，均衡饮食，规律锻炼，增强体质。