肺泡蛋白沉积症

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是以肺泡表面活性物质在肺泡腔内大量沉积为特征的疾病，该病在临床上比较少见，病理变化限于肺脏。大多数患者起病隐匿，常见症状是呼吸困难伴咳嗽，偶有咳痰。医生一般会采用药物、肺泡灌洗等方法来对患者进行治疗。

PAP分为3种类型：

1、自身免疫性

临床所见约85%为自身免疫性疾病，血清中抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体阳性。

2、继发性

本类型的因素包括血液系统恶性肿瘤、肺部感染，或接触某些吸人性化学物或物质（如硅和-.些金属粉尘）

3、遗传性

本类型罕见，与肺泡表面活性物质B、肺泡表面活性物质C、CM-CSF受体等发生基因突变有关。

该病不属于传染病，不具有传染性。

男性多于女性，约72％患者有吸烟史，中位诊断年龄（将患者人口按照年龄大小顺序排列，居于中间位置的那个年龄）约39岁。

PAP是肺泡表面活性物质自身代谢异常的一种疾病，主要与肺泡表面活性物质的清除功能障碍有关。其具体的病理机制目前尚不清楚。PAP比较少见，病因及发病机制至今仍然不十分明了。

目前部分研究结果显示，粉尘和理化物质的吸收、致患者免疫功能严重低下的恶性肿瘸、间质性病变、肺部感染等与PAP发生可能存在一定的关系。近年来，一般认为，发生PAP的机制可能与多种因素有关：

1、II型细胞肥大增生，板层体分泌过盛，排入至肺泡腔内不能及时清除。

2、肺表面活性物质（PS）的增多，刺激巨噬细胞增生，并大量吞噬PS，巨噬细胞裂解，将细胞内容物质释放至肺泡腔，即形成肺泡蛋白沉积症。

3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）对肺泡细胞具有重要的调节功能，研究显示GM-CSF基因的缺乏或受体不足会导致PAP的发生。

PAP的大多数患者发病隐匿，少数患者起病较急。主要临床表现为进行性的活动后气促，有些患者可有轻微的咳嗽，或有白黏痰，当出现继发感染等其他情况时，会有一些其他的不适症状，如发热等。

1、进行性的活动后气促。

2、患者可有咳痰的现象，继发感染后痰量增多，可呈脓性。

3、继发感染的患者也可出现发热、胸痛、咯血的症状。

4、病情重导致患者严重缺氧，可出现发绀、杵状指、视网膜斑点状出血等表现。

肺泡蛋白沉着症如果没有及时治疗，呼吸困难的症状会逐渐严重，最终导致呼吸衰竭，引起全身一系列严重疾病，也容易发生肺部感染。

部分患者会伴有咳嗽。

1、患者起病急骤，呼吸困难严重。

2、伴有意识不清等症状。

3、出现其他危急症状。

以上建议及时拨打120或送急诊处理。

1、患者反复出现活动后出现呼吸不畅。

2、患者出现咳嗽、咳痰等症状。

3、伴有乏力、体重减轻等表现。

4、发现自己指端形态异常，像棒槌。

5、伴有胸痛、发热等不适。

6、出现其他不适症状。

上述情况建议及时就医咨询。

病情平稳，出现一些呼吸道症状的患者可在呼吸内科就医咨询。但若呼吸困难严重，起病急骤要及时在急诊就医。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生会对患者胸肺部进行仔细的体格检查，建议患者着宽松的衣物，方便检查。

3、患者可能还需要进行X线等影像学检查，建议患者就医时不要佩戴金属制品。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

6、可安排家属陪同就医。

7、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您此次就医有哪些不适？

2、不适症状持续多久了？有什么规律吗？

3、您有呼吸不畅的感觉吗？什么时候会加重？

4、您有咳嗽、咳痰的症状吗？

5、您有乏力、体重减轻的现象吗？

6、近期是否发生过感染？既往有什么肺部的疾患吗？

7、此次是复发吗？

8、平时生活工作、生活的环境怎么样？有粉尘吗？有吸烟史吗？

9、家人亲属中有类似情况的患者吗？

10、之前采取过什么治疗？吃过什么药？

1、我为什么会得这个病？

2、我病情严重吗？

3、需要采取什么治疗？能否治愈？

4、需要采取什么检查？我该如何配合？

5、药物治疗有效吗？可以用什么药？有哪些注意的？

6、手术可以治疗吗？手术安全吗？有什么风险？

7、日常生活中我可以做些什么来促进疾病的恢复？

对于前来就医的患者，医生一般首先会对其进行仔细的体格检查，观察患者有无阳性体征。同时会进行实验室、影像学、肺部组织等辅助检查。还会注意对患者进行肺功能的检查。

医生首先观察患者的神色、表情，随后会请患者拉起上衣，重点在肺部进行触诊、叩诊及听诊。医生会嘱咐患者要尽量放松，同时配合医生指导进行呼吸。PAP患者体征通常不明显，对于严重缺氧的重症患者，医生通过仔细的体格检查，可发现发绀、杵状指和视网膜斑点状出血。医生检查时会发现PAP患者在静息时呼吸平稳，听诊呼吸音往往正常，部分患者肺底可闻及少量细湿罗音，合并感染时可能出现明显的湿罗音。

血清学检查：医生会采集患者的血液进行实验室分析检查，PAP最常见的血清标志为血清乳酸脱氢酶（LDH）增高，其程度与病变程度相关。另外一个血清标志为癌胚抗原（CEA），与疾病程度也有相关性。抗GM-CSF抗体对获得性PAP具有诊断价值，敏感性和特异性极高。继发性PAP和遗传性PAP中不能检测到抗GM-CSF抗体。

PAP的确诊需要有病理学证据。病理检查标本通常为BALF（支气管肺泡灌洗液）和TBLB（经支气管镜肺活检术），这两项检查不能确诊时，可考虑经胸腔镜肺活检或小开胸肺活检，可明确诊断。

1、标本采集

肺部病理标本的采集途径包括经支气管镜肺泡灌洗液检查、经支气管镜的肺活检及胸腔镜下肺活检。冷冻支气管镜肺活检的使用使得更多的PAP患者无需外科肺活检获得诊断。

2、肉眼观察

肺泡灌洗液可出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物，呈牛奶状或泥浆样。病理标本肺大部呈实变，胸膜下可见弥漫性黄色或灰黄色小结节或小斑块，结节直径由数毫米到2cm不等，切面可见黏稠黄色液体流出。如不合并感染，胸膜表面光滑。

3、光镜检查

肺泡及细支气管腔内充满无形态的、过碘酸雪夫（PAS）染色阳性的富磷脂物质。肺泡间隔正常或肺泡隔数目增多，但间隔内无明显的纤维化。肺泡腔内除偶尔发现巨噬细胞外无炎症表现。

4、电镜检查

肺泡腔内碎片中存在着大量的层状结构，由盘绕的三层磷脂构成，其结构类似肺泡表面活性物质。

肺功能检查：肺功能评估对于了解PAP患者病情变化很重要。因此医生通常会建议患者定期检测肺功能，包括肺的通气功能、容量和弥散功能等。PAP患者早期肺功能可能并无明显受损。随着病情的进展，PAP的肺功能改变可呈轻度的限制性通气功能障碍，表现为肺活量和功能残气量的降低，但肺弥散功能降低最为显著，可能是由于肺泡腔内充满蛋白样物质有关。动脉血气分析示动脉血氧分压和氧饱和度降低，动脉C0₂也因代偿性过度通气而降低。

1、胸部X线

对于要进行X线检查的患者，医生会要求患者不要佩戴金属制品。胸部X线胸片显示双肺对称性改变，以双肺门或双中下肺野为著。双肺呈肺水肿样改变，为不均匀肺泡实变或细网状改变为主。有时，可发现不太清晰的细小结节样改变。肺门淋巴结通常不大，也不伴有胸腔积液。

2、胸部高分辨CT（HRCT）

该检查对于PAP具有一定的诊断价值，主要特征包括：

（1）地图征：病变呈双肺片状实变影，病变之间的肺组织正常，整体肺结构保持完整。

（2）铺路石征：在淡片状毛玻璃样改变的背景上星现肺小叶结构和小叶间隔增厚，这种改变被描述为“铺路石样”改变。需要注意的是导致肺部铺路石征的疾病还有很多，需要鉴别诊断。

（3）肺泡内实变：通常为全小叶型，支气管充气征出现的频率相对较低。

对于典型的PAP，医生对其诊断并不困难。医生结合患者的临床表现和影像学等辅助检查结果，可做出初步诊断。当胸部HRCT显示地图样改变和铺路石样改变高度提示PAP。确诊需要病理学证据，血清抗GM-CSF抗体有较高的无创诊断价值。

目前国际上并无统一的诊断标准，可以参照以下标准进行诊断。确诊PAP需满足以下诊断标准中的1～3+[4和（或）5]，并进一步根据6～8项区分自身免疫性PAP、先天性PAP或继发性PAP。

1、临床症状

患者主要表现为程度不等的呼吸困难，少数患者可无明显症状。

2、体格检查

患者可出现发绀、肺部啰音和杵状指等体征，也可无阳性体征。

3、影像学检查

典型病例在HRCT上显示地图样分布的“铺路石”样磨玻璃影。

4、肺泡灌洗液检测

肉眼观察发现灌洗液出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物；对沉渣包埋进行免疫组织化学染色，光镜下可见均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质，有时可见针状裂隙，脂蛋白性物质的D-PAS染色阳性，黏卡红染色阴性；沉淀物透射电镜下可见洋葱皮样类圆形板层结构小体。

5、肺组织病理学

患者肺泡结构完好，肺泡内被细小颗粒状或嗜伊红的脂蛋白性物质填充，且D-PAS染色阳性，有散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙，有时可见轻度间质纤维化。

6、自身免疫性PAP

血清抗GM-CSF抗体测定明显增高。

7、先天性PAP

检查发现患者存在编码表面活性物质蛋白及其受体的基因突变。

8、继发性PAP

继发因素包括硅暴露、血液系统疾病、免疫性疾病、感染性疾病以及某些药物等。

肺部弥漫性病变PAP的常见误诊为粟粒型肺结核和肺间质纤维化。同时“铺路石样改变”虽然对PAP有较高的诊断价值，但此征象并非PAP独有，铺路石样改变也见于肺部一些其他疾病。

1、粟粒性肺结核

医生根据患者是否有发热等感染性疾病的相关表现，结合胸部HRCT可以很好地区分。

2、肺腺癌

部分肺腺癌患者也可出现铺路石征，但由于是肿瘤细胞浸润肺泡腔所致，病变在纵隔窗上显影比较清晰，而PAP的患者除非合并感染，否则纵隔窗病变轻微。

3、肺水肿

肺水肿患者的磨玻璃病变常在重力下垂部位更显著，CT上可见增大的心影。

4、其他

医生还会注意与间质性肺炎、病毒性肺炎、耶氏肺孢子菌肺炎等疾病进行鉴别。一般都是通过相应的实验室、影像学、病理组织等检查来加以区分。

治疗目标是清除沉积在肺泡腔内的脂蛋白样物质。对于有明显呼吸功能障碍的病人，全肺灌洗是首选和有效的治疗。近来发现部分病人对GM-CSF替代治疗的反应良好。还需要注意查明是否存在原发病，对原发病进行积极治疗。

1、外源性GM-CSF治疗

对于自身免疫性PAP的患者，存在灌洗后复发、无法耐受全肺灌洗或没有条件行全肺灌洗等情况，可遵医嘱进行雾化吸入或皮下注射粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。但需要注意的是目前尚未有足够的证据推荐使用，且该方法不适合用于遗传性或继发性PAP。

2、抗感染治疗

由于PAP患者的肺泡巨噬细胞功能异常，合并感染很常见，对于合并肺部感染的患者需要同时进行抗感染治疗。医生会根据患者的实际情况给予相应的抗感染药物。

3、其他

目前研究中的包括CD20单克隆抗体、调脂药物或中药治疗等。但是相关支持资料匮乏，有待积累进一步的应用证据。

根据临床实际用药而定。

1、全肺灌洗术

（1）适应证：动脉血氧分压≤65mmHg、肺泡动脉氧分压差≥40mmHg、肺内分流≥10％、运动时严重缺氧、影像学检查发现病情明显进展。

（2）灌洗方法：患者在手术室全身麻醉成功后，置入双腔气管插管，使用温（37℃）生理盐水灌洗一侧肺，而另一侧肺需要保证单侧肺通气和氧合。通常情况下，每次需灌入0.5～1.0L温生理盐水，一侧肺大约需要灌入10～20次直至流出的灌洗液澄清。对于有严重的临床症状但无法耐受单肺通气的患者，可以考虑在体外循环膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持下进行全肺灌洗术。

（3）手术并发症：全肺灌洗的并发症包括低氧血症、低体温、喘鸣、肺部感染、气管插管错位、灌入生理盐水外溢至通气肺（非灌洗侧）、气胸、胸腔积液、肺水肿和肺不张，心血管系统相关并发症（如心跳骤停和心律失常）亦有报道，但发生率很低。

（4）术后随访：患者在全肺灌洗治疗后需要随访复查，以了解是否因为病情进展再次需要全肺灌洗。肺灌洗的中位有效时间为15个月。该方法的有效率约80％，且多数患者需要重复灌洗。

2、经支气管镜行分次肺段灌洗术

支气管镜下分段灌洗治疗与上述全肺灌洗疗效相似。但该方法与操作者技巧关系密切，且操作时间长，患者耐受性差，不作为首选推荐。

3、肺移植

对于药物治疗及其他治疗无效的患者，可以选择接受肺移植手术治疗。此手术是将其他人的健康肺植入患者体内，恢复机体功能。但手术复杂且可用的肺源较少。

血浆置换：通过专业仪器，将正常人的血浆和患者的血浆进行部分交换，减少患者体内存在的影响肺组织清除能力的物质，从而缓解症状。但需要注意的是该方法目前还需要进一步的研究和探讨，需要更多的证据来证明有效。

10~30天，根据受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

临床上1/3的病人可以自行缓解。对于出现不适的患者，通过及时采取有效的全肺灌洗等治疗，可明显的缓解不适症状，减缓疾病的进展。但若不及时接受正规治疗，患者呼吸困难可进行性加重，最终导呼吸衰竭，严重影响患者生命安全。

肺泡蛋白沉积症的患者日常生活中发生肺部感染的风险增高，部分患者还可出现呼吸衰竭，威胁生命。

1/3的病人可以自行缓解。

部分继发于其他疾病的肺泡蛋白沉积症，在对原发病采取积极的治疗以后，原发病若得到治愈，PAP也就可以恢复了。

该病属于一个罕见疾病，其治愈率目前尚无具体的数据统计。

目前尚无有效的根治方法，医生一般会建议患者进行肺泡灌洗治疗，简单来说就是将堆积在肺泡里的东西给冲洗出来，以此来缓解不适。

肺泡蛋白沉积症的患者是有可能复发的，因此多数患者需要隔一段时间就进行一次肺泡灌洗。具体间隔时间要根据随访时检查结果而定。目前研究发现肺灌洗的中位有效时间为15个月。

进行全肺灌洗的患者平均存活率明显高于未灌洗者。进行全肺灌洗的患者五年平均存活率92%～96%。

良好的日常护理可帮助患者缓解不适症状，同时及时发现病情的变化。患者在日常生活中注意保持良好的心态，同时遵医嘱进行锻炼或用药。注意监测自己不适症状的变化，定期按时复诊。

患者病程长，多次行肺泡灌洗只是术后暂时得以缓解，一段时间后病情仍出现反复，长远效果不能达到患者预期，又由于本病无特效药针对性治疗，患者容易出现焦虑、失落的情绪。家属及医护人员平时注意倾听患者诉说，了解其心理顾虑，了解患者的需求，帮助其克服消极心理，保持良好的心态坚持治疗。

部分患者，尤其是自身免疫性PAP的患者，可能会用到药物治疗。日常生活中患者一定要谨遵医嘱用药，根据治疗反应、不良反应以及治疗阶段来调整使用剂量与方法，不可自行滥用药物。

1、日常生活中注意养成良好的生活习惯，根据自身的实际情况进行恰当的体育锻炼，增强自身的抵抗力。

2、平时一定要注意保暖，同时避免接触各种可能经呼吸道传播的病原体，以免发生肺部的感染，加重自身病情。

日常生活中注意密切观察自己的呼吸变化。同时注意有无咳嗽、消瘦、乏力等症状的出现或加重情况。由于患者肺部感染的风险会增加，因此一定要注意监测是否有发热、咳脓性痰、胸痛、咯血等症状。经手术治疗的患者一定要注意监测是否有并发症的出现，如有异常及时报告医生。

患者遵医嘱按时定期复诊，由专业医师复发胸部HRCT等相关检查，以此来判断病情的变化。

目前尚无特殊有效的饮食调理，但患者在日常生活中注意管理自己的饮食，能够避免加重咳嗽等不适症状，对于缓解自身不适也有一定的好处。

患者在日常生活中要注意进食营养丰富均衡，清淡易消化的饮食。可吃一些西红柿、苦瓜、生菜等。这些食物维生素含量高，且容易消化吸收。还可吃一些牛奶、蛋类、瘦肉等。

患者避免进食辛辣刺激的食物，建议患者戒烟戒酒。同时呼吸系统疾病需要尽量避免进食生冷食物。

1、日常生活中注意避免长期接触某些吸入性化学物或物质，如硅和一些金属粉尘。同时最好不要吸烟。接触时记得佩戴口罩进行防护。

2、孕前、孕期做好相应的检查。孕妇在怀孕期间避免接触有害物质、射线等，以免胎儿基因发生突变而致病。