小儿腺苷脱氨酶缺乏症

小儿腺苷脱氨酶缺乏症（adenosine deaminase deficiency in children）为常染色体隐形遗传病，是位于20号染色体上的ADA编码基因突变，导致腺苷酸脱氨酶缺陷所致。本病是严重联合免疫缺陷病的一种亚型，约占所有严重联合免疫缺陷病的14%，表现为B细胞、T细胞、NK细胞功能障碍。大约90%的腺苷酸脱氨酶缺乏症患者存在典型的严重联合免疫缺陷病表型，即出生后数月内出现反复严重感染、慢性迁延性腹泻和生长迟滞。本病患者的预后不好。

本病无传染性。

腺苷脱氨酶缺乏症的总发病率为1例/20万例。本病大约占所有常染色体隐形遗传严重联合免疫缺陷病病例的1/3，约占所有严重联合免疫缺陷病病例的14%。

腺苷脱氨酶缺乏症患者接受来源于人类白细胞抗原相合的匹配同胞供者或匹配亲缘供者的造血干细胞移植死亡率为5%，无法恢复正常免疫的比例为10%～20%。接受半相合或非亲缘供者造血干细胞移植的患者，并发症发生率和死亡率较高，但确切数据不明。基因治疗失败率为5%～20%。

本病人群普遍易感。

本病是由于位于20号染色体上的腺苷酸脱氨酶编码基因突变导致腺苷脱氨酶缺陷所致。当腺苷脱氨酶缺陷时，脱氧腺苷和它的三磷酸盐将大量堆积，从而抑制DNA合成，对淋巴细胞呈毒性作用，造成B细胞、T细胞和NK细胞数量大量减少伴功能缺陷，出现细胞免疫力减弱、免疫球蛋白产生减低，表现为严重联合免疫缺陷。

由于腺苷酸脱氨酶基因突变多变性导致腺苷酸脱氨酶缺乏症的临床表现不同。大约90%的腺苷酸脱氨酶缺乏症患者存在典型的严重联合免疫缺陷病表型，在出生后几个月内发病。余下的大部分可能表现为晚发联合免疫缺陷表型。本病可出现骨骼异常，也可并发神经系统异常、淋巴瘤、隆突性皮纤维肉瘤和肺泡蛋白沉积症。

1、严重联合免疫缺陷病表型

大多数受累患者在出生后数月内出现可危及生命的感染、慢性迁延性腹泻和生长迟滞。若不治疗，这些早发型患者常常在出生后第1年或第2年死亡。

2、晚发联合免疫缺陷表型

“迟发”（6～24个月）或“晚发”（4岁至成年期）型患者可表现为儿童期或成人期出现进行性免疫球蛋白下降，为较轻的严重联合免疫缺陷病表型或无症状。

3、骨骼异常

近50%的患儿出现骨骼异常，如肋软骨连接处凹陷、闭合不全及骨盆发育不全等。

1、神经系统异常

神经系统异常在腺苷酸脱氨酶缺乏症中很突出，包括认知障碍、行为问题、步态异常、肌张力过低和肌张力过高，以及感音神经性耳聋。

2、淋巴瘤

常见于晚发型患者和酶替代疗法成功治疗的患者，淋巴瘤的总发生率约为20%。

3、隆突性皮纤维肉瘤

隆突性皮纤维肉瘤是一种罕见的皮肤恶性肿瘤，与导致COL1A1（1型胶原α-1链）-PDGFβ（血小板衍生生长因子β）融合基因的t（17；22）（q22；q13）易位有关。腺苷酸脱氨酶缺乏症患者中隆突性皮纤维肉瘤的发病率高，通常累及多部位。

4、肺泡蛋白沉积症

肺泡蛋白沉积症是一种由肺中表面活性物质衍生的成分蓄积引起的罕见疾病。这种疾病在腺苷酸脱氨酶缺乏症患者中的发生率较高。

1、患儿出生后数月内出现反复严重感染、慢性迁延性腹泻和生长迟滞。

2、产前诊断、新生儿筛查时发现腺苷脱氨酶基因突变时。

3、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上须尽早就医咨询。

家长可带患儿至儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、家长可以准备好想要咨询的问题。

1、患儿都有哪些症状？什么时候开始的？多久了？

2、症状什么情况会缓解？什么时候会加重？

3、患儿以前出现过类似的症状吗？是否进行过诊断和治疗？

4、父母双方、患儿兄弟姐妹及家族中有类似症状的病人吗？有进行过诊断吗？

5、患儿自发病以来吃过什么药吗？服药后有缓解吗？

1、现在有明确的诊断吗？

2、导致我孩子得这个病的原因有哪些？

3、我孩子的情况严重吗？会影响智力发育吗？

4、我孩子需要做哪些实验检查？会有损伤吗？

5、我孩子需要吃哪些药？有没有什么副作用？

6、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

7、平时应该注意什么？

8、需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

患儿出现呼吸道、胃肠道、皮肤感染症状，慢性迁延性腹泻和生长迟滞时，应及时就医。就医时，医生会询问病史并对患儿进行体格检查，判断有无异常体征。之后可能建议做血常规、代谢检测、免疫学检测、X线摄影检查和组织病理学检查。

体格检查常常触诊不到淋巴结，且扁桃体小。其他发现可能包括肝、脾肿大。有时可观察到类似于佝偻病串珠的肋软骨交界处凸起。

1、血常规

可表现为红细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多。

2、代谢检测

（1）红细胞中，腺苷、脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷浓度大幅增加而三磷酸腺苷水平下降。

（2）血浆腺苷和脱氧腺苷浓度可变，但通常分别升高至0.5～10mm之间。

（3）尿液中，腺苷水平低于脱氧腺苷，这反映了细胞中腺苷比脱氧腺苷更有效地通过磷酸化作用被再次利用。

（4）红细胞中S-腺苷高半胱氨酸水解酶的活性显著降低，因为脱氧腺苷使该酶失活。

3、免疫学检测

（1）严重的T细胞缺陷表现为，与年龄匹配的对照者相比，他们出现严重的淋巴细胞减少，CD3+和CD4+T细胞、B细胞和NK细胞数量低下；体外淋巴细胞有丝分裂反应和抗原反应不佳；缺乏混合淋巴细胞反应。

（2）B细胞异常表达不大一致。大多数患者无法产生特异性抗体应答，并有不同的免疫球蛋白缺陷，包括IgA或IgM水平低或不存在，以及总IgG或IgG亚类（尤其是IgG2）水平低。有些患者血清IgE水平显著升高，或表现为全丙种球蛋白低血症。

组织病理学检查表现为胸腺发育不良，包括胸腺皮髓质分化不良、小型未分化上皮细胞巢和缺乏Hassall小体。

胸片显示无胸腺影，X片表现为前肋骨外翻、骨盆发育不良、椎体横突缩短伴末端扁平（扁平椎）和生长停滞线增宽。

小儿腺苷酸脱氨酶缺乏症的诊断依赖于临床表现、实验室检查和基因诊断。本病需要跟其他所有常染色体隐性遗传严重联合免疫缺陷病、完全性DiGeorge综合征以及HIV感染鉴别。

1、临床表现

可危及生命的感染、慢性迁延性腹泻和生长迟滞。

2、实验室检查

（1）严重的淋巴细胞减少，CD3+和CD4+T细胞、B细胞和NK细胞数量低下；体外淋巴细胞有丝分裂反应和抗原反应不佳；缺乏混合淋巴细胞反应。

（2）腺苷脱氨酶活性低于健康对照的2%。

3、基因诊断

腺苷脱氨酶的2个等位基因突变。

1、其他常染色体隐性遗传严重联合免疫缺陷病

临床表现与腺苷脱氨酶缺乏症类似，但基因诊断可资鉴别。

2、完全性DiGeorge综合征

即先天性胸腺发育不全，主要表现为细胞免疫缺陷，为22q11微缺失，可同时伴有先天性心脏畸形、面容异常，上颚畸形和血钙降低，感染症状较腺苷脱氨酶缺乏症轻，胸腺肽补充可基本维持正常的免疫功能。腺苷脱氨酶缺乏症没有面部和心脏畸形，基因诊断可资鉴别。

3、HIV感染

为HIV感染所致的继发性免疫缺陷病，病毒主要侵犯CD4+T细胞，临床表现与腺苷脱氨酶缺乏症相似，但主要表现为外周血CD4+T细胞明显降低，CD4/CD8比值明显降低，HIV病毒抗原或核酸检测可以与腺苷脱氨酶缺乏症鉴别。

小儿腺苷脱氨酶缺乏症必须尽快开始治疗。早期诊疗可最大程度减少并发症，并改善婴儿期致命疾病的结局。新生儿严重联合免疫缺陷病筛查有助于较早诊断，可尽早进行造血干细胞移植、基因治疗和酶替代治疗。

1、不应对患者进行活疫苗接种，包括麻疹/风疹/腮腺炎疫苗、经鼻接种的流感疫苗、白介苗、水痘疫苗、口服轮状病毒疫苗及口服脊髓灰质炎病毒疫苗。在已接种了1种或多种活疫苗的情况下应考虑出现疫苗诱发性感染的可能。婴儿父母和其他亲密接触者应接种灭活疫苗。

2、腺苷脱氨酶缺乏症患者接受的所有血制品必须经过辐照、去白细胞且无巨细胞病毒。

1、抗生素

患者应该预防性使用抗生素，包括预防耶氏肺孢子菌。但腺苷脱氨酶缺乏症患者更易出现抗生素诱发的骨髓毒性，尤其是使用复方磺胺甲噁唑时。因此，应每1～2周监测1次中性粒细胞计数，直到患者接受确定性治疗或改用其他抗生素，例如喷他脒或阿托伐醌。

2、免疫球蛋白

给予免疫球蛋白替代治疗，来预防呼吸道合胞病毒感染。

3、聚乙二醇修饰的牛腺苷脱氨酶

聚乙二醇修饰的牛腺苷脱氨酶可减慢蛋白质清除，并阻断腺苷酸脱氨酶蛋白表面的结合位点，从而延长蛋白质生物半衰期，进而最大程度减少酶降解和抗腺苷酸脱氨酶中和抗体形成，聚乙二醇修饰的牛腺苷脱氨酶替代治疗的初始临床疗效往往极佳，尤其是在出生后数月内启用且无感染时。

复方磺胺甲噁唑、喷他脒、阿托伐醌、免疫球蛋白、聚乙二醇修饰的牛腺苷脱氨酶。

本病一般不需要手术治疗。

1、酶替代治疗

建议使用酶替代治疗来治疗所有新诊断的腺苷酸脱氨酶缺陷婴儿，以帮助稳定患儿临床状态并恢复免疫功能。在确定性治疗前，酶替代治疗还有助于预防其他组织器官损伤。酶替代治疗的初始方法是频繁输注辐照后的同种异体红细胞。

2、造血干细胞移植

来源于人类白细胞抗原相合的匹配同胞供者或匹配亲缘供者的造血干细胞可以代替基因治疗，患者无需接受免疫抑制和骨髓细胞减灭预处理。在任何机会性感染或晚期免疫损伤发生之前，早期实施造血干细胞移植可带来最佳结局。造血干细胞移植成功后几乎都能治愈免疫缺陷。此外，肺泡蛋白沉积症和骨骼异常也可在移植后恢复。但移植不能改善本病的神经系统并发症，此类并发症可发生在移植前并维持稳定。

3、基因治疗

对患者造血干细胞使用病毒载体进行基因添加或基因编辑，然后将这些处理过的腺苷酸脱氨酶正常细胞回输到患者体内，便可永久恢复正常的腺苷酸脱氨酶基因表达。不同于异基因操作，这种自体操作不会发生移植物排斥反应和移植物抗宿主病。患者在移植前可能还需要少量的化疗预处理，之后可能无需免疫抑制治疗。

治疗周期受患儿病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

腺苷酸脱氨酶缺乏症患者的预后受多种因素影响，包括残留腺苷酸脱氨酶的活性、患者在诊断和治疗时的年龄、有无感染和非感染性并发症、不可逆的器官损害、预防感染的能力以及治疗可行性。如果突变完全破坏腺苷酸脱氨酶基因并导致严重联合免疫缺陷病，则患者预后极差，治疗不当者通常在婴儿期死亡。本病容易并发致命感染、自身免疫病和恶性肿瘤。单用酶替代治疗的患者预计长期生存率为78%，其他治疗方法的治愈率暂缺乏临床大数据研究。

如果突变完全破坏腺苷酸脱氨酶基因并导致严重联合免疫缺陷病，则患者预后极差，治疗不当者通常在婴儿期死亡。本病容易并发致命感染、自身免疫病和恶性肿瘤。

本病无法自愈，需要早发现早治疗。

本病目前无法完全治愈。

单用酶替代治疗的患者预计长期生存率为78%，其他治疗方法的治愈率暂缺乏临床大数据研究。

本病目前无法根治。

腺苷酸脱氨酶缺乏症患儿家属在日常生活中应积极配合患儿治疗、精心护理患儿，遵医嘱用药。定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

腺苷酸脱氨酶缺乏症患儿容易发生反复感染，慢性迁延性腹泻和生长迟滞。患儿较易产生悲观和恐惧心理，对自身康复失去信心，具有自卑自弃心理倾向，导致心情烦躁、厌食、失眠等病态情况。

2、护理措施

家属应给予患儿心理支持，多理解、关怀疏导患儿，使其积极配合治疗。应引导患儿正视疾病，保持心情舒畅，避免不良情绪的刺激，必要时可向心理医师咨询。

1、腺苷酸脱氨酶缺乏症患儿容易发生致命性感染和慢性迁延性腹泻，患儿家属要精心护理患儿，避免受凉、食用不洁食物，减少感染的机会。

2、如果母亲既往有罹患严重联合免疫缺陷病的小孩，可在婴儿出生前就启用保护性措施。此类孕妇应该在分娩前接种推荐的加强疫苗，以便为胎儿提供经胎盘的抗体。

3、患儿及其家庭成员要学会正确洗手和使用酒精消毒剂，减少感染。

4、尽量减少家庭成员之间同床睡，鼓励家庭成员和密切接触者进行免疫接种（例如接种灭活的流感疫苗）。

5、不要将婴幼儿放在已充分证明感染性疾病发病率较高的大型日托机构，成人机构也应注意感染问题。

6、患儿应重视口腔卫生和牙齿健康。牙齿、牙龈和舌头至少应每日刷2次，最好在每次用餐后都刷一次。应嚼无糖口香糖。还应使用牙线，至少每日1次。推荐使用电动牙刷。

腺苷酸脱氨酶缺乏症患儿在积极配合治疗的同时，应重视饮食护理，特别是食物和饮用水的安全，有利于控制病情，减少感染。

1、建议患儿使用过滤系统或饮用瓶装水。

2、饭前洗手，餐具不与其他人混用，餐具及时消毒。

3、注意营养丰富均衡，糖、蛋白质、脂肪、维生素和无机盐种类齐全，比例合适，搭配适当。

1、应避免含糖饮料，会增加口腔感染。

2、避免食用不洁食物。

3、避免饮用私人水井和公共水源，减少不洁水感染的机会。

4、如果母亲有巨细胞病毒IgG或IgM血清阳性，不推荐母乳喂养，以免将巨细胞病毒传播给腺苷酸脱氨酶缺陷婴儿。

优生是预防小儿腺苷脱氨酶缺乏症最为重要的手段，而优生依赖于对家族史的了解及合理有效的指导。

1、明确诊断先证者

先证者是指在对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的那个人。

2、对先证者相关家族成员进行遗传学评估。

3、产前诊断

（1）可通过从羊水和绒毛膜绒毛取样培养的成纤维细胞，做突变分析或腺苷酸脱氨酶活性评估进行产前诊断。

（2）对于已发现引起腺苷酸脱氨酶缺乏症的突变家族，可以选择通过分子遗传学检测进行产前诊断。

（3）对于已产出腺苷酸脱氨酶缺乏症患儿的女性，随后所有妊娠都需羊膜穿刺。

4、新生儿筛查

通过T细胞受体删除环进行新生儿筛查，这是一种在婴儿期早期、在发生严重感染前诊断腺苷酸脱氨酶缺乏症的重要方法。T细胞受体删除环形成于胸腺中的T细胞分化期间，它们是外周血中初始T细胞的标志物，可以使用新生儿筛查卡上的干血斑来定量检测。