组织细胞增殖症

组织细胞增殖症（cell histiocytosis）是一组由骨髓起源的单核-巨噬细胞系统细胞过度增生或聚集所致的疾病，临床上比较少见，但病情变化多样。本病的病因和发病机制尚未明确，可能与遗传、基因突变、免疫、感染、肿瘤等相关。患者症状可因受累器官多少和部位不同而出现较大差异，常见症状包括发热、皮疹、突眼、骨痛、耳朵流脓、多尿等。组织细胞增殖症的治疗尚无统一标准，主要包括药物治疗、手术治疗、放化疗和造血干细胞移植。病情较轻者，经积极诊治，一般预后良好；有遗传倾向或重要器官受累者，预后较差。

组织细胞增殖症根据病变组织来源不同，可分为以下几类。

1、Ⅰ型组织细胞增殖症

主要是指朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH），特征是朗格汉斯细胞CD1a阳性和CD207阳性，具有特征性的Birbeck颗粒，根据发病年龄和临床特点分为以下3型：

（1）勒-雪（Letterer-Siwe）病：为急性进行性，多见于2岁以下的儿童，是最严重的LCH，非常少见。

（2）韩-薛-柯（Hand-Schuller-Christian）病：为慢性进行性，多见于2～5岁儿童，亦可见于成人，占LCH的15%～40%。

（3）骨嗜酸性粒细胞肉芽肿：为惰性LCH，多见于大龄儿童和30岁左右的青年，占LCH的60%～80%。

2、Ⅱ型组织细胞增殖症

主要是指噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），简称噬血细胞综合征，是一种非恶性的细胞增值性疾病，本病不包含Birbeck颗粒，CD1a和CD207均为阴性，分为以下2种类型：

（1）原发性噬血细胞综合征：主要是指家族性噬血细胞综合征（FHL），FHL是一种常染色体隐性遗传性疾病，目前已发现有5种基因突变与FHL有关。

（2）继发性噬血细胞综合征：是由感染、肿瘤、自身免疫疾病等引起的反应性疾病，儿童多由病毒和细菌感染所致，成人可由感染、淋巴瘤和自身免疫性疾病引起。

3、Ⅲ型组织细胞增殖症

Ⅲ型是一种恶性的细胞增生疾病，本型非常罕见，主要包括急性单核细胞白血病、恶性组织细胞增生症。

无传染性。

本病是一组比较少见的单核-巨噬系统组织细胞疾病，总体发病率尚无大样本数据统计。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症好发于5～10岁儿童；原发性噬血细胞综合征好发于2岁以内的儿童；而恶性组织细胞增生症好发于男性青壮年。

组织细胞增殖症的病因尚未完全阐明，可能与家族遗传、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）、感染（如病毒感染、细菌感染）、恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病、胃癌）等相关。

1、朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病因尚未完全阐明，目前有免疫假说和肿瘤假说两种可能。

2、原发性噬血细胞综合征主要是由于基因突变所致，多有家族史，目前发现5种基因突变与原发性噬血细胞综合征有关，包括HPLH1、穿孔素基因（PRF1）、UNC13D、STX11、STXBP2。

3、继发性噬血细胞综合征主要是由于各种原发病引起，如感染、恶性肿瘤、自身免疫疾病等。

4、恶性组织细胞增生症的病因尚不清楚，通常认为是组织细胞淋巴瘤或急性单核细胞白血病的一种变异型，也有学者认为与EB病毒感染、家族遗传或免疫缺陷有关。

组织细胞增殖症患者的临床表现变化多样，主要与具体的疾病类型、受累部位和病因相关，病情较轻者可无明显症状或仅表现为局部骨痛，病情较重者可出现皮疹、发热、耳朵流脓、突眼、早熟性出牙、牙齿脱落、多尿、咳嗽、腹痛、呼吸困难、抽搐等全身症状。

1、勒-雪（Letterer-Siwe）病典型表现

皮疹常为首发症状，主要表现为分布于躯干、头皮发际等处的斑丘疹，之后可出现皮疹处渗液、出血，伴有发热、乏力、呼吸困难、发绀、骨病变等。

2、韩-薛-柯（Hand-Schuller-Christian）病典型表现

本病的典型症状为尿崩、突眼和骨损害，其中以骨损害最为常见，好发于颅骨和下颌骨。另外，耳朵流脓和早熟性出牙也较为常见。

3、骨嗜酸性粒细胞肉芽肿典型表现

主要表现为骨损害，可无明显症状，或出现局部骨痛和软组织肿胀，很少出现皮疹。

4、噬血细胞综合征典型表现

原发性和继发性噬血细胞综合征的症状相似，发热是最突出的表现，一般为长期高热（体温平均持续2周以上超过38.9℃），部分患者可出现一过性皮疹、淋巴结肿大，晚期多可出现兴奋、抽搐、颈强直、偏瘫、意识障碍等神经系统症状。

5、恶性组织细胞增生症典型表现

恶性组织细胞增生症的典型表现与噬血细胞综合征非常相似，一般最先出现不规则高热，之后可出现畏寒、乏力、皮疹、面色苍白、出血、偏瘫、意识障碍等全身症状。

组织细胞增殖症可并发尿崩症、视力减退、病理性骨折、小儿发育迟缓、呼吸功能衰竭、败血症、弥散性血管内凝血等。

1、持续高热（体温＞38.5℃）、无法自行缓解。

2、突发抽搐、意识障碍、昏迷。

3、严重的发绀、呼吸困难。

4、出现其他危急的情况。

以上均需立即去急诊科就诊，或拔打120急救电话。

1、反复出现皮疹、骨痛、局部压痛。

2、持续发热。

3、伴耳朵流脓、多尿、突眼、腹胀、早熟性出牙、牙齿脱落等。

以上情况需及时到医院就诊。

1、血液内科

本病属于血液内科的诊疗范围，可去血液内科就诊。

2、肿瘤科

怀疑或确诊由肿瘤引起者，也可前往肿瘤科就诊。

3、小儿科

儿童患者需前往小儿科就诊。

4、急诊科

病情危急者需尽快到急诊科就诊。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行抽血检查，在早晨空腹进行就诊最好。

3、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

6、可安排家属陪同就医。

7、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您或您的孩子目前都有哪些不适？

2、您或您的孩子出现这种情况多久了？

3、您或您孩子的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、您或您的孩子以前有没有出现过类似的症状？

6、还有其他部位的不适吗？

7、您或您的孩子之前做过哪些检查呢？

8、您或您的孩子之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

9、您或您的孩子是否在服用某些药物呢？具体是哪些药物呢？

10、您或您的孩子是否近期出现过感染？是否患有癌症或自身免疫性疾病？

11、您家里有人有类似的情况吗？

1、我或我孩子的病是什么原因造成的？

2、我或我的孩子需要做哪些检查？

3、我或我的孩子需要如何治疗？

4、情况严重吗？能治好吗？

5、治疗的风险大吗？

6、治疗费用大概多少？医保可以报销吗？

7、这种病会复发吗？

8、这种情况会遗传吗？

9、我需要复查吗？多久复查一次？

当患者出现皮疹、骨痛、发热、耳朵流脓、突眼、多尿等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血常规、血生化、超声、CT、MRI、组织病理学等检查，其中，组织病理学检查是确诊的重要依据。

1、医生通过视诊，可以观察患者的皮疹大小、形态、性质等，初步判断是否存在皮肤受累。

2、医生通过触诊，可以检查患者是否存在肝脾肿大、淋巴结肿大、局部压痛等，有助于诊断。

3、医生通过叩诊，既可以检查患者是否存在腹水、胸水等，还可以帮助评估病情。

4、医生通过听诊，既可以检查患者是否存在啰音、心脏杂音等心肺受累表现，还可以协助诊断。

5、医生通过神经系统专科查体，可以检查患者是否存在神经系统受累体征，如肌力、肌张力、神经反射、感觉系统、运动系统和意识状态等。

1、血常规

（1）血常规对于怀疑噬血细胞综合征者具有诊断价值，多表现为全血细胞减少，以血小板减少最为明显，可以作为本病活动度的监测指标之一。

（2）对于全身多器官受累的LCH患者，血常规可以用来帮助评估病情，一般表现为中至重度贫血。

2、血生化

（1）肝肾功能：部分患者可以出现丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、肌酐、尿素氮等指标升高，提示出现肝肾功能损害，影响预后。

（2）三酰甘油：高三酰甘油血症是噬血细胞综合征的特征性表现，当空腹三酰甘油≥3mmol/L时，具有诊断价值。

（3）血清铁蛋白：噬血细胞综合征患者随病情变化可出现血清铁蛋白升高，当血清铁蛋白≥500μg/L时，具有诊断价值，可以作为噬血细胞综合征病情变化的监测指标。

（4）自然杀伤细胞（NK细胞）活性：NK细胞活性下降或缺失，提示噬血细胞综合征可能。

（5）可溶性抗原分化簇25受体（sCD25）：sCD25能够反映T细胞的活动程度，具有与血清铁蛋白相似的检查意义，可以作为噬血细胞综合征患者诊断、治疗和随访的指标之一。

3、凝血功能

（1）部分LCH患者可出现凝血酶原时间延长和纤维蛋白原降低，可以辅助诊断。

（2）噬血细胞综合征处于活动期时，可有纤维蛋白原降低，当纤维蛋白原≤1.5g/L时，具有诊断价值。

4、尿比重、尿渗透压和限水试验

由于50%的LCH患者可合并尿崩症，因此进行限水试验结合尿比重和尿渗透压的改变，可以确诊尿崩症。

5、血气分析

血气分析出现明显低氧血症时，提示肺部受累可能。

病理检查是确诊组织细胞增殖症的重要手段，当实验室检查和影像学检查缺乏特征表现、鉴别困难时，往往需要穿刺活检取得病变组织进行病理检查，病理检查包括光镜下检查、免疫组化和电镜下检查。

1、当免疫组化发现CD1a、S-100阳性、CD207阳性，或者在电镜下见到Birbeck颗粒时，具有确诊意义。

2、骨髓象出现典型的巨噬细胞吞噬现象，吞噬红细胞、血小板等，具有诊断意义。

基因分子诊断：当怀疑本病具有家族遗传倾向时，可以进行基因分子诊断，如找到突变的致病基因，可以明确家族性组织细胞增殖症的诊断。

1、超声

（1）超声具有无创、简便、易行等优势，超声检查可以实时动态观察受累部位（如颅骨、眼眶等）的病变组织大小、形态、比邻关系等，还可以观察病变的血流情况，敏感性较高，但是超声在判断病变良恶性上存在一定的局限性，因此可以在超声引导下进行穿刺活检，通过病理检查明确诊断，目前超声引导下穿刺活检已成为朗格汉斯细胞组织细胞增生症诊断的首选方法。

（2）超声在噬血细胞综合征的诊断上也可以起到重要作用，如超声发现患者脾大、淋巴结肿大等，对诊断具有支持性作用。

2、X线检查

X线检查是本病的基本检查方法之一，一般用于骨骼和肺部的检查，X线检查可以发现溶骨性骨质破坏和肺间质性改变，有助于诊断，但在骨板障破坏程度及软组织肿块显示上不及CT，在神经系统、肝脏受累的检查方面不及MRI。

3、CT

CT在判断病灶边界、骨质破坏程度、病变内部结构及有无软组织肿块方面明显优于X线检查，并且可以对病灶和组织成分进行定量定性分析，尤其是高分辨率CT已成为怀疑LCH肺脏受累的首选检查，LCH肺脏受累时CT出现以结节、囊泡影伴肺间质改变为主的特征性表现。但是CT在脑实质受压程度、硬脑膜浸润范围、软组织肿块延伸范围等方面的判断上不及MRI。

4、MRI

MRI由于具有良好的空间分辨率和组织分辨率，因此已成为中枢神经系统受累的首选检查方式，可以用于下丘脑-垂体、硬脑膜、肝脏、椎体等易于侵犯部位的检查，并且具有特征性的改变。

医生根据患者出现皮疹、骨痛、发热、耳朵流脓、多尿等症状，结合体格检查，以及血常规、血生化、骨髓象、凝血功能、血气分析、超声、X线、CT、MRI、组织病理学检查等检查即可明确诊断。此外，在诊断过程中，应除外上皮样血管内皮细胞瘤、淋巴瘤、成人斯蒂尔病等疾病。

1、上皮样血管内皮细胞瘤

当朗格汉斯细胞组织细胞增生症出现多器官受累时，需注意与上皮样血管内皮细胞瘤进行鉴别，上皮样血管内皮细胞瘤是一种恶性血管肿瘤，也可侵犯软组织、骨、肺脏、肝脏等器官，但是上皮样血管内皮细胞瘤多见于年轻女性，皮肤受累罕见，肺脏受累时主要表现为双肺下叶小结节，不会出现囊泡影，肝脏受累时通常不会侵及胆管系统，可以此进行区分。

2、淋巴瘤

淋巴瘤的典型表现为淋巴结肿大，也可侵犯骨骼系统，但淋巴瘤累及骨质时以浸润型破坏为主，而LCH多以局限性骨质破坏伴软组织影为主要表现，鉴别困难时，可以通过病理活检明确诊断。

3、成人斯蒂尔病

成人患者出现发热、肝脾大，怀疑噬血细胞综合征时，需注意与成人斯蒂尔病进行鉴别。成人斯蒂尔病患者常出现淋巴结肿大和关节受累，而噬血细胞综合征患者很少出现。成人斯蒂尔病往往表现为白细胞明显升高，而肝功能损害一般比较轻微；噬血细胞综合征通常表现为2系或全血细胞减少，且肝功能损害严重。

组织细胞增殖症的治疗目的在于控制病情进展和减少复发，由于本病病情差异较大，目前还没有标准的治疗方案，主要根据患者年龄、病变范围、重要器官有无受累等采取个体化的治疗，主要的治疗方法包括对症治疗、药物治疗、手术治疗、放化疗和造血干细胞移植。

1、对于持续高热患者，可以酌情给予物理降温或退热药物。

2、对于出现水电解质紊乱者，应及时补液。

3、出现肝功能损害者，应给予护肝治疗。

对于部分累及肺脏的LCH患者可以先进行定期观察，同时鼓励患者戒烟。

本病的临床类型不同，其治疗所需的药物也有所不同。

1、免疫治疗

（1）免疫治疗适用于朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者，常用的药物有环孢素和α-干扰素。

（2）免疫抑制治疗适用于噬血细胞综合征，常用的药物有甲泼尼龙、抗胸腺细胞球蛋白等。

（3）静脉注射免疫球蛋白可以帮助HLH患者减少继发感染的机会、缓解疾病的严重程度。

2、分子靶向治疗

分子靶向治疗适用于存在BRAF突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者，常用的有索拉菲尼和威罗菲尼，具体疗效有待进一步证实。

3、磺胺甲噁唑

适用于噬血细胞综合征的预防性治疗。

4、皮肤外用药物

适用于皮肤受累为唯一表现的LCH患者及治疗后复发者，可以采取外用糖皮质激素、氮芥，联合口服甲氨蝶呤进行治疗，也有报道显示咪喹莫特有望成为皮肤局限型LCH的一线治疗药物。

环孢素、α-干扰素、免疫球蛋白、甲泼尼龙、抗胸腺细胞球蛋白、索拉菲尼、威罗菲尼、磺胺甲噁唑、氮芥、甲氨蝶呤、咪喹莫特

1、对于单系统局限受累（如皮肤、淋巴结、骨）的朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者，可以采取病灶刮除术。

2、对于肺部受累反复出现气胸者，可行外科胸膜固定术。

3、对于肺组织出现严重不可逆损害或严重肺水肿者，可行肺移植。

4、对于肝脏受累广泛，出现严重肝功能衰竭者，可行肝移植治疗。

1、化学治疗

（1）噬血细胞综合征-2004方案（HLH-2004方案）

无论是家族性噬血细胞综合征还是继发性噬血细胞综合征，不管有无感染征象，噬血细胞综合征患者均可以采用HLH-2004方案进行治疗，该方案包括诱导治疗、挽救治疗和维持治疗。

①诱导治疗：是以依托泊苷、地塞米松和环孢素A为基础的诱导化疗方案，一般经过8周的治疗，在诱导治疗结束后的2～3周进行病情评估，决定下一步治疗方案。

②挽救治疗：诱导治疗后对患者进行疗效评估，未达到部分应答的患者，需尽早进行挽救治疗，目前国内多采用DEP方案进行挽救治疗。

③维持治疗：对于诱导治疗8周后无复发表现，免疫功能恢复正常者且没有相关基因缺陷者，可以停止相应治疗，符合异基因造血干细胞移植者，应尽早行造血干细胞移植。无法进行异基因造血干细胞移植者，可以继续使用地塞米松和VP-16方案进行维持治疗。

（2）朗格汉斯细胞组织细胞增生症的化疗方案

朗格汉斯细胞组织细胞增生症的化疗目前还没有统一的方案，目前提倡对高危的单系统（如骨髓、肝、脾、肺）受累者和多系统受累者需采取全身化疗，既可以采取单药化疗，也可以选择多药联合化疗，各种方案的治疗效果仍在进一步研究中，目前常用的化疗药物有长春新碱、硫嘌呤、甲氨蝶呤、依托泊苷、阿糖胞苷等。

2、放射治疗

随着化疗药物的研究和发展，放射治疗的应用已明显减少，目前放射治疗主要适用于以下3种情况：

（1）对于无法手术切除的骨、淋巴结或皮肤单系统的局限性病灶，可以使用小剂量放射治疗，但18岁以上者易复发，需加大放射剂量。

（2）对于下丘脑-垂体有肿块者及新近出现尿崩症者，早期放射治疗效果较好，并且可以减少之后加压素的使用量。

（3）对于全身多系统受累接受全身化疗后，仍存在未消退的局限病灶者（如乳突、椎体部位等），也可以使用放射治疗。

1、异体造血干细胞移植

适用于噬血细胞综合征患者及治疗无效的LCH患者，异体造血干细胞移植可治愈噬血细胞综合征，有相关研究报道，异体造血干细胞移植是淋巴瘤相关噬血细胞综合征的唯一治愈手段。

2、自体造血干细胞移植

部分难治性LCH患者采用自体造血干细胞移植也有成功的报道。

组织细胞增殖症的治疗周期通常为2~4个月，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

组织细胞增殖症的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

组织细胞增殖症的预后差异较大。单系统受累的LCH及因感染引起的HLH，经积极诊治，一般预后较好；而多系统受累的LCH及其他类型的HLH，虽然近年来治疗效果已有改善，但总体预后仍较差。

1、组织细胞增殖症患者可出现皮疹、骨痛、发热、耳朵流脓、呼吸困难等，严重影响日常生活。

2、部分类型的组织细胞增生症（如家族性噬血细胞综合征）有可能遗传给下一代。

3、组织细胞增殖症可合并感染、尿崩症、病理性骨折、小儿发育迟缓，还可导致全身多脏器受累，部分患者病情进展迅猛，甚至出现多器官功能障碍综合征，严重威胁生命健康。

组织细胞增殖症一般无法自愈，需及时就医。

单系统受累的LCH及因感染引起的HLH，经合理诊治，病情进展可得到有效改善。而多系统受累的LCH及其他类型的HLH，治疗效果仍不理想。

患者日常需注意休息与保暖，避免剧烈运动和重体力劳动，调整好心态，树立战胜疾病的信心。需遵医嘱按时服用药物，注意观察药物不良反应，如有不适，及时到院诊治，定期到院复查。

1、可以与医护人员多沟通，了解疾病的最新进展，正确对待自己的疾病，增强战胜疾病的信心。

2、调整好心态，保持乐观、平和的心态，避免精神压力过大和情绪激动。

1、需遵医嘱按时服用药物，注意观察药物不良反应，如有不适，及时到院诊治。

2、激素类药物不宜空腹服用，同时需注意补钙和加用胃黏膜保护剂，预防溃疡形成。

3、免疫抑制剂，如环孢素，最好在餐后，整粒吞服，并且与牛奶、果汁同时服用，可以增加药物吸收效果。

1、注意休息与保暖，避免受凉，预防感染。

2、保持情绪平稳，保持大便通畅。

3、出现皮疹者，注意保持皮肤清洁干燥，切不可搔抓。

4、骨骼受累者，需减少活动，做好受累部位的防护，避免磕碰，防止外伤。

5、化疗期间注意口腔清洁，可以适当进行口腔冲洗。

化疗期间，注意观察患者的血压、尿量情况，如有不适，及时就诊。

根据医生要求定期复查。

术后可以帮助患者翻身、更换体位，避免血栓形成。

患者饮食宜清淡，可以多吃一些富含优质蛋白质、维生素、易消化的食物，多吃新鲜水果和蔬菜。

1、宜清淡饮食。

2、加强营养，建议多吃一些高蛋白、高维生素的食品，如瘦肉、鱼、鸡蛋、水果和时令蔬菜等。

3、化疗期间建议多饮水。

1、避免进食坚硬、带刺的食物，防止口腔黏膜损伤。

2、避免辛辣刺激性食物。

3、避免进食海鲜类食品，如虾、贝、蟹。

4、戒烟戒酒。

组织细胞增殖症大部分病因尚不明确，尚无有效的预防措施。但通过以下方法有可能降低发病风险：

1、提倡优生优育，有家族史的患者需进行遗传咨询和产前诊断。

2、患有感染、肿瘤和自身免疫性疾病者需积极治疗原发病，可有效预防继发性噬血细胞综合征。