伊布替尼

本品主要成分为伊布替尼。

伊布替尼胶囊：用黑色油墨印有“ibr140mg”字样的0号白色不透明硬明胶胶囊，内容物为白色或类白色粉末。

本品单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗；单药适用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、用法：本品应口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。

2、推荐用量：套细胞淋巴瘤（MCL）本品治疗MCL的推荐剂量为560mg（4粒140mg的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）本品治疗CLL/SLL的推荐剂量为420mg（3粒140mg的胶囊），每日一次直至疾病进展或出现不可接受的毒性。出现不良反应时的剂量调整出现任何≥3级非血液学毒性、≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症或者4级血液学毒性时，应中断本品治疗。待毒性症状消退至1级或基线水平（恢复）时，可以起始剂量重新开始本品治疗。如果该毒性再次发生，应将剂量减少一粒胶囊（每日140mg）。如有需要，可以考虑再减少140mg剂量。如果在两次剂量降低后该毒性仍然存在或再次发生，应停用本品。

3、肝损伤患者用药时的剂量：调整轻度肝损伤患者（Child-PughA级）的推荐剂量是每天140mg（1粒胶囊）。中度或重度肝损伤患者（Child-PughB级和C级）应避免使用本品（参见【用法用量】中的特殊人群用药和【药代动力学】）。

4、漏服剂量：如果未在计划时间服用本品，可以在当天尽快服用，第二天继续在正常计划时间服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

5、特殊人群用药：

（1）肝损伤：伊布替尼在肝脏中代谢。一项肝损伤研宄的数据显示伊布替尼的暴露量增加。与肝功能正常的患者相比，轻度（Child-PughA级）、中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝损伤患者在伊布替尼单次给药后的AUC分别增加2.7倍、8.2倍和9.8倍。尚未在Child-Pugh评分的轻至重度肝损伤的癌症患者中评估本品的安全性。监测患者是否出现本品毒性体征，并且根据需要调整剂量。不建议中度或重度肝损伤患者（Child-PughB级和C级）服用本品（参见【药代动力学】）。

（2）育龄女性和男性：妊娠试验有生育能力的女性开始本品治疗前应确认其妊娠状态。

6、避孕：女性建议有生育能力的女性在服用本品期间以及终止本品治疗后1个月内避免怀孕。有生育能力的女性使用本品期间必须采取高效的避孕措施。使用激素避孕方法的女性还必须额外使用一种屏障避孕法。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。接受本品治疗后安全怀孕的时间尚不清楚。男性建议男性在服用本品期间以及结束治疗后3个月内避免生育。

伊布替尼胶囊：140mg。

30°C以下保存。

伊布替尼胶囊：进口药品注册标准JX20160135。

1、套细胞淋巴瘤：下面描述的数据反映了在MCL患者中的2期临床试验（PCYC-1104-CA）和3期临床试验（MCL-3001）中本品的暴露情况。MCL患者最常发生的不良反应（≥20%）是腹泻、出血（如青肿）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、恶心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。最常见的3级或4级不良反应（≥5%）是中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎和贫血。不良反应导致的停药和减量。

2、试验PCYC-1104-CA：以下数据反映了在临床试验PCYC-1104-CA中本品的暴露情况，该试验纳入111例既往至少接受过一种治疗的MCL患者，每日接受本品560mg治疗，中位治疗持续时间为8.3个月。最常发生的不良反应（≥20%）是血小板减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、贫血、疲乏、骨骼肌肉疼痛、外周水肿、上呼吸道感染、恶心、青肿、呼吸困难、便秘、皮疹、腹痛、呕吐和食欲下降（参见表1和2）。最常见的3级或4级非血液学不良反应（≥5%）是感染性肺炎、腹痛、房颤、腹泻、疲乏和皮肤感染。使用本品治疗曾发生致死性和严重肾衰竭事件。9%的患者肌酐水平升高至正常上限值的1.5-3倍。

3、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)：下文所述数据反映了CLL或SLL患者的一项单组、开放临床试验(PCYC-1102-CA)和三项随机、对照临床试验(PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001)中本品的暴露情况(总病例数=1278,其中668例患者接受了本品治疗)。PCYC-1102-CA包含51例既往经治CLL/SLL患者，PCYC-1112-CA包含391例随机接受伊布替尼或奥法木单抗单药治疗的既往经治CLL或SLL患者，PCYC-1115-CA包含269例随机接受伊布替尼或苯丁酸氮芥单药治疗的65岁或以上的CLL或SLL初治患者，CLL-3001包括578例随机接受伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗或安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的既往接受过治疗的CLL或SLL患者。试验PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001中接受本品治疗的CLL或SLL患者最常发生的不良反应(≥20%)是中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、腹泻、骨骼肌肉疼痛、恶心、皮疹、青肿、疲乏、发热和出血。PCYC-1102-CA、PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA和CLL-3001中有4-10%的本品治疗患者由于不良反应而停药，其中包括感染性肺炎、出血、房颤、皮疹和中性粒细胞减少症(各1%)。大约6%的患者因不良反应而降低剂量。

4、其他重要不良反应：

（1）心律失常类疾病：在随机对照试验（n=1227；接受本品治疗患者的中位治疗持续时间为13.1个月，对照组患者为9.0个月)中，本品和对照组患者中任何级别的室性快速性心律失常(室性期外收缩，室性心律失常，室颤，室扑和室性心动过速)的发生率分别是1.0%vs.0.2%，发生3级或以上事件的受试者比例为0.2%vs.0%。此外，本品治疗组和对照组患者任何级别房颤和房扑的发生率为7%vs.1.5%，3级或以上事件的发生率为2.8%vs.0.3%。

（2）腹泻：本品治疗患者中腹泻（任何级别）的发生率为43%（范围：36-59%）。本品治疗的患者中分别有9%（范围：3-14%）和3%（范围：0-5%）的患者发生2级和3级腹泻。至首次发生腹泻（任何级别）的中位时间为10天（范围：0-627天），至首次发生2级和3级腹泻的中位时间分别为39天（范围：1-719天）和74天（范围：3-627天）。截至分析时，在报告腹泻的患者中，82%的患者痊愈，1%的患者部分改善，17%的患者尚未报告改善。腹泻（任何级别）从发生到痊愈或改善的中位时间为5天（范围：1-418天），2级和3级腹泻也与之类似。因腹泻而终止本品治疗的患者不到1%。

5、视觉障碍：本品治疗患者中发生视物模糊和视觉灵敏度减退的约10%（任何级别；1级9%,2级2%）。至首次发生上述事件的中位时间为85天（范围：1-414天）。截至分析时，在有视觉障碍的患者中，61%的患者痊愈，38%的患者尚未报告改善。从事件发生到痊愈或改善的中位时间为29天（范围：1-335天）。

6、上市后经验：在本品获批后用药期间识别了下列不良反应。鉴于这不良反应来源于自发报告且报告人群大小未知，因此无法可靠估计其频率或确定不良反应与药物暴露的因果关系。肝胆系统疾病：肝衰竭（包括多个术语）呼吸系统疾病：间质性肺疾病（包括死亡结果的事件）（包括多个术语）代谢和营养类疾病：肿瘤溶解综合征（见【注意事项】）免疫系统疾病：速发过敏反应性休克、血管性水肿、荨麻疹皮肤和皮下组织类疾病：Stevens-Johnson综合症（SJS）、脆甲、脂膜炎（包括多个术语）感染：乙型肝炎再激活。

本品禁用于已经对伊布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

1、CYP3A抑制剂：伊布替尼主要通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）酶代谢。本品与强效或中效CYP3A抑制剂联合给药可能增加伊布替尼的血浆浓度(参见【药代动力学】）。伊布替尼浓度升高可能增加药物相关毒性的风险。与泊沙康唑、伏立康唑和中效CYP3A抑制剂合用时，建议调整本品剂量（参见【用法用量】）。避免合并使用其他强效CYP3A诱导剂。如果只是短期使用这些抑制剂（例如7天及以下抗感染治疗)，可以中断本品治疗(参见【用法用量】）。强效CYP3A抑制剂示例包括：波西普韦、克拉霉素、cobicistat、考尼伐坦、丹诺普韦和利托那韦、地尔硫卓、埃替格韦和利托那韦、idelalisib、苗地那韦和利托那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦和利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、帕利匹韦和利托那韦、（ombitasvir和/或dasabuvir)、利托那韦、沙奎那韦和利托那韦、替拉那韦和利托那韦，以及醋竹桃霉素。中效CYP3A抑制剂示例包括：阿瑞匹坦、西米替丁、环丙沙星、克霉唑、克唑替尼、环孢霉素、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托菲索帕和维拉帕米。本品治疗期间应避免摄入葡萄柚或塞维利亚橙，因为这些食物含有中效至强效CYP3A抑制剂。CYP3A诱导剂本品与强效CYP3A诱导剂联合给药可能降低伊布替尼浓度。避免与强效CYP3A诱导剂合用（参见【药代动力学】)。强效CYP3A诱导剂示例包括：卡马西平、恩杂鲁胺、米托坦、苯妥英、利福平和贯叶连翘^b。^a这些示例仅用作指导，不会将符合这个分类的所有药物列在一张全面列表内。医务人员应当查阅适当参考文献获得全面信息。^b贯叶连翘的诱导效力可能会因配制状态不同而有较大的差别。

2、可能因伊布替尼改变血浆浓度的药物：为尽可能降低在胃肠道内发生相互作用的可能性，本品给药前后至少6小时内不应使用治疗指数窄的P-gp或BCRP底物类药物（如地高辛或甲氨蝶呤）。伊布替尼亦可全身性抑制BCRP，增加经BCRP介导的肝脏外排代谢药物的暴露量，如瑞舒伐他汀。

1、出血：使用本品治疗的患者曾发生致死性出血事件。高达6%的患者发生过≥3级出血事件（颅内出血【包括硬膜下血肿】、胃肠出血、血尿和术后出血）。接受本品治疗的患者中约有一半发生了不同级别的出血事件，包括青肿和淤点。尚未充分了解出血事件的机制。本品可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，应监测患者的出血体征。本品的2期和3期研究排除了需要接受华法林或其他维生素K拮抗剂治疗的患者。华法林或其他维生素K拮抗剂不应与本品合并使用。尽量避免服用补充剂，如鱼油和维生素E制剂。在一项体外血小板功能研究中，观察到伊布替尼对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。根据手术类型和出血风险，应在术前和术后暂停本品至少3-7天（参见【临床试验】）。

2、感染：使用本品治疗时曾发生致死性和非致死性感染。14-29%的患者发生≥3级感染（参见【不良反应】）。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。接受本品治疗的患者曾发生进行性多灶性脑白质病（PML）和肺孢子菌肺炎（PJP）。评估患者的发热和感染情况并予以适当的治疗。

3、血细胞减少：根据实验室检测，接受本品单药治疗的患者曾发生治疗期间的3级或4级血细胞减少，包括中性粒细胞减少症（范围：13-29%）、血小板减少症（范围：5-17%）和贫血（范围：0-13%）。每月监测一次全血细胞计数。

4、间质性肺疾病：接受本品治疗的患者曾报告了间质性肺疾病。监测患者是否有提示间质性肺疾病的肺部症状。如果症状发生，暂停本品治疗进行适当的间质性肺疾病治疗。如果症状持续存在，考虑本品治疗的获益风险，进行适当的剂量调整。

5、心律失常：在伊布替尼的临床试验和上市后观察中曾报告房颤、房扑以及室性心动过速（0.7%），尤其在有心脏风险因素、高血压、急性感染和既往房颤病史的患者中报告了房颤和房扑。出现室性心动过速不良事件的病例均具有可能导致事件发生混淆因素，如心脏疾病病史、合并用药或其他风险因素。目前尚无肯定证据证明伊布替尼可能导致不明原因的猝死。临床上应定期监测所有患者是否发生心律失常。出现心律不齐症状或新发呼吸困难、头晕或昏厥的患者应进行临床评价，根据指征进行心电图（ECG）检查。出现室性心动过速的体征和/或症状的患者应暂停本品并在可能重新开始治疗前应进行全面的临床获益/风险评估。原有房颤且需抗凝治疗的患者应考虑采用本品之外的其他CLL治疗。应对本品治疗期间出现房颤的患者充分评估其血栓栓塞疾病的风险。对于评估为高风险且不适合使用本品之外其他治疗的患者，应考虑在严格监测下给予抗凝药物治疗。

6、白细胞淤滞：本品治疗的患者中报告了个别的白细胞淤滞病例。循环淋巴细胞计数过高（＞400000/mcL）可能增加风险。考虑暂停使用本品。应密切监测患者。视临床表现给予包括补水和/或白细胞去除术在内的支持治疗。

7、高血压：接受本品治疗的患者曾发生过高血压（范围：6-17%），中位至发病时间为4.6个月（范围：0.03-22个月）。开始本品治疗后，监测患者有无新发高血压或不能充分控制的高血压。适当调整现有的抗高血压药物和/或开始抗高血压治疗。

8、继发恶性肿瘤：接受本品治疗的患者曾发生其他恶性肿瘤（范围：3-16%）,包括非皮肤癌（范围：1-4%）。最常见的继发恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌（范围：2-13%）。根据随机对照3期临床试验（PCYC-1112-CA、PCYC-1115-CA、CLL-3001和MCL-3001）的汇总分析，非黑色素瘤皮肤癌在本品治疗组的发生率为6%，在对照组的发生率为3%。

9、肿瘤溶解综合征：使用本品治疗时己有少量肿瘤溶解综合征报告。应评估基线风险（如高肿瘤负荷）并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

10、乙肝病毒：再激活在伊布替尼的临床试验和上市后观察中报告了乙型肝炎复发的病例。在公司申办的临床试验中，乙型肝炎病毒再激活的发生偶见（0.2%）。在这些临床试验中，活动性乙型肝炎患者被排除在外。因此目前尚不确定伊布替尼对乙型肝炎病毒再激活的作用。应在开始本品治疗前确定乙型肝炎病毒（HBV）的状态。如果患者的HBV感染检测结果呈阳性，则建议咨询在乙型肝炎治疗领域具有专业经验的医生。如果患者的乙型肝炎血清学检测结果呈阳性，则应在治疗开始前咨询肝病专家，且应根据当地医疗标准监测并控制患者的病情，防止乙型肝炎复发。

11、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠和胚胎-胎儿毒性动物试验的研究结果表明，本品作为一种激酶抑制剂，可对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔于器官形成期接受伊布替尼给药，当暴露量达到临床剂量（每日420-560mg）的2-20倍时，引起了包括畸形在内的胚胎-胎仔毒性。建议女性患者在服用本品期间以及终止治疗后1个月内避免妊娠。如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害（参见【用法用量】中特殊人群用药）。

（2）哺乳目前尚无信息涉及伊布替尼及其代谢物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响。因为很多药物都可分泌到乳汁中，且本品在哺乳婴儿中可能引发严重不良反应，所以本品治疗期间应停止哺乳。

12、儿童用药：尚未确立本品在儿童患者中的安全性和疗效。

13、老年用药：本品的临床研究共纳入905例患者，其中62%的患者≥65岁，21%的患者≥75岁。老年患者和较年轻患者的疗效总体上未观察到差异。接受本品治疗的老年患者更常发生贫血（所有级别）和≥3级感染性肺炎。

14、药物过量：目前在伊布替尼用药过量的处理方面尚无具体经验。1例健康受试者使用1680mg本品后出现可逆性4级肝酶升高（AST和ALT）。对服用了超过推荐剂量的本品的患者进行密切监测，给予适当的支持性治疗。