阿仑膦酸钠维D3片

阿仑膦酸钠维D3片/阿仑膦酸钠维D3片（Ⅱ）：

2、治疗男性骨质疏松症以增加骨量推荐剂量是本品每周一次，每次一片。

3、本品必须在服药当天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，因为其它饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收（见药物相互作用）。等待时间少于30分钟，或与食物、饮料（非白水）或其它药物一起服下，会因减少吸收而减弱阿仑膦酸钠的效果。

4、为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水（175-250ml）送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。本品不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良反应的风险（见注意事项：上消化道不良反应）。

5、如果饮食中钙摄入不足，患者可额外补充钙剂。对于维生素D缺乏的高风险患者（如，年龄大于70岁、哺乳或慢性疾病），除了服用本品，可能需要增加维生素D的补充量。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充较高剂量维生素D，可以考虑检测25-羟维生素D水平。

6、维生素D的推荐摄入量为400IU-800IU/天。阿仑膦酸钠维D₃片的目的是每周应用一片能提供相当于每天400IU的维生素D。

7、对于老年人或轻中度肾功能不全患者（肌酐清除率35-60mL/分），不需要进行剂量调整。由于缺乏相关用药经验，不推荐在更严重的肾功能不全（肌酐清除率<35mL/分）患者中应用阿仑膦酸钠维D₃片。

8、患者应该被告知，如果出现漏服的情况，请在记起来后的第二天早晨服用一片，之后依然按照原本正常的服药计划，请勿在同一天内服用两次。

9、目前尚未确定本品的最佳疗程。所有经双膦酸盐治疗的患者，都应对是否需要继续使用该类药物进行定期评估。骨折风险较低的患者在用药3至5年后应考虑停用。终止治疗的患者需周期性地对自己的骨折风险进行重新评估。

在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）和本品被批准后，已确定了下列不良反应。因为这些反应自愿报告于一个无法确定数量的人群中，所以并不能可靠地估计发生频率，也不能可靠地确定与药物暴露量之间的因果关系。

1、全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和血管性水肿。曾经报告服用阿仑膦酸钠后发生一过性肌痛、不适和乏力症状，罕见发热，通常与初始治疗相关。在存在诱因条件时，会发生症状性外周水肿。

2、胃肠道：食管炎、食管糜烂、食管溃疡、食管狭窄或穿孔及口咽溃疡。曾经报告有胃或十二指肠溃疡，某些较为严重并伴并发症。

3、局限性颌骨坏死：可能与拔牙和/或局部感染愈合延迟有关。       

4、肌肉骨骼：骨、关节和/或肌肉疼痛，偶见严重和/或致残的情况；关节肿胀，股骨干低能量骨折和转子下低能量骨折。

5、神经系统：头晕和眩晕。     

6、肺部：急性哮喘加重。     

7、皮疹：（偶伴对光过敏）、搔痒、脱发。严重的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解。

8、特殊感觉：眼葡萄膜炎，巩膜炎或表层巩膜炎。罕见外耳道胆脂瘤（病灶骨坏死）的报道。

本品禁用于以下情况：

1、导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能。

2、不能站立或直坐至少30分钟者。

3、低钙血症。

4、对本品任何成份过敏者。曾经报道过的过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿。

1、钙补充剂/抗酸药物：同时服用钙补充剂、抗酸药物或含多价阳离子的口服药物可能会干扰阿仑膦酸钠的吸收。因此，患者服用本品后，必须等待至少半小时后，才可服用其它口服药物。

2、阿司匹林：在临床研究中，在合并使用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）（日剂量高于10mg）和含阿司匹林药物的患者中，上消化道的不良事件发生率增加。

3、非甾体类抗炎药（NSAIDs）：正在服用非甾体抗炎药的患者可使用阿仑膦酸钠维D₃片。在一项为期3年的对照临床研究中（n=2027），大多数患者伴随使用非甾体抗炎药，服用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）5或10mg/天的患者中上消化道不良事件与那些服用安慰剂的患者相似。但是，因为非甾体抗炎药的使用与胃肠道刺激有关，因此在伴随使用本品期间必须予以警告。

4、可以干扰维生素D₃吸收的药物：Olestra（油脂代用品）、矿物油、奥利司他及胆酸螯合剂（例如，消胆胺、考来替泊）可以干扰维生素D的吸收。此时应考虑补充维生素D。

5、可以增加维生素D₃分解代谢的药物：抗惊厥药、甲氰咪胍和噻嗪类药物可以增加维生素D的分解代谢。此时应考虑补充维生素D。

1、上消化道不良反应：

阿仑膦酸钠维D₃片和其它双膦酸盐类产品一样，可能对上消化道粘膜产生局部刺激。由于本品有可能产生刺激性及加重潜在的疾病，有活动性上消化道问题（Barrett’s食道、吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡）的患者服用本品时应予以警告。在服用双膦酸盐类药物包括本品治疗的病人中，曾经报道的食管不良反应有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，偶尔出血，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些病情严重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，应指导其停用本品并就医。在下列患者中，发生严重食管不良反应的风险更大：在服用本品后躺卧、和/或不用一整杯水（175-250ml）送服，和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良反应的危险性较大。因此，向病人提供详尽的用药指导，让其充分理解非常重要。对于那些因智力残疾而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用本品治疗。曾经有上市后报告表明，使用本品会发生胃和十二指肠溃疡，一些很严重，并伴并发症，不过对照临床试验中没有发现这些风险增加。

2、矿物质代谢：

（1）阿仑膦酸钠：

在开始本品治疗前，必须纠正低钙血症。应对其它可影响矿物质代谢的疾病（如维生素D缺乏）进行有效治疗。对于这些患者，在本品治疗期间，应监测血清钙和低钙血症的症状。推测可能是因为阿仑膦酸钠的增加骨密度的作用，可能会发生轻度无症状的血清钙和磷水平下降。

（2）维生素D₃：

本品不应单独用于治疗维生素D缺乏（通常定义为25-羟维生素D水平低于9ng/mL）。维生素D缺乏高风险患者可能需要补充较高剂量的维生素D。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充较高剂量维生素D，并考虑检测25-羟维生素D水平。对于与1，25二羟维生素D过度生成相关的疾病患者中（如白血病、淋巴瘤、肉状瘤病），补充维生素D₃可能会加重高钙血症和/或高钙尿。在这些患者中，应该监测血钙和尿钙水平。

3、肌肉骨骼疼痛：

据上市后经验报告，在使用双膦酸盐（批准用于预防和治疗骨质疏松症）的患者中，曾偶尔发生严重骨、关节和/或肌肉疼痛。在这些药物中包括阿仑膦酸钠（FOSAMAX）。多数患者为绝经后女性。应用药物后至症状发作的时间从1天至数月不等。如果出现严重症状，应停用。多数患者停药后症状减轻。重新使用同一药物或其它双膦酸盐后，一些患者可再次出现症状。在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）的安慰剂对照临床试验中，在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）组和安慰剂组之间，发生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。

4、颌骨坏死：

在服用双膦酸盐的患者中，曾经报道发生颌骨坏死（ONJ），通常与拔牙和/或局部感染并伴愈合延迟有关。颌骨坏死的已知风险因素包括侵入性牙齿治疗（如，拔牙、种植牙、骨科手术），癌症诊断、伴随治疗（如化疗、皮质类固醇类药物、血管生成抑制剂）、口腔卫生差、伴随疾病（如牙周病和/或先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血障碍、感染、假牙不合）。接触双膦酸盐的时间越长，颌骨坏死的风险也会随之升高。对于需要接受侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低颌骨坏死的风险。治疗医生和/或口腔外科医生的临床判断应基于个体获益/风险评估，指导每个患者的治疗计划。在接受双膦酸盐治疗时发生了颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。在这些患者中，治疗颌骨坏死的大型牙科手术会加重该情况。应依据个体获益/风险评估，考虑是否终止双膦酸盐的治疗。

5、非典型转子下骨折和骨干股骨骨折：

在接受双膦酸盐治疗的患者中，曾报告出现非典型的低能量或低创伤的股骨干骨折。这些骨折可以出现在小转子以下到髁上锥形部的任一处股骨干，且这些骨折的方向为横向或短斜，无明显的粉碎现象。由于这些骨折也出现在未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此这些骨折与双膦酸盐并无一定的因果关系。非典型性股骨骨折最常见的是其受伤区域只有微小的创伤或没有创伤。这类骨折可能是双侧的，且许多患者报告在该区域有前驱疼痛，通常表现为大腿钝痛，前驱疼痛在出现完全性骨折前会持续几周至几个月。一些报告注意到，患者在骨折时也在接受糖皮质激素（如：强的松）治疗。有双膦酸盐用药史的患者，如表现出大腿疼或腹股沟疼，则有可能出现了非典型性骨折，应接受评估，以排除不完全股骨骨折。表现出非典型性骨折的患者也应该对侧肢体的骨折症状和体征进行评估。应依据个体获益/风险评估来判断是否终止双膦酸盐治疗。

6、肾功能不全：

对于肌酐清除率低于35mL/min的患者，不推荐服用本品。肌酐清除率为35-60ml/min的患者不需要调整剂量。

7、肝功能不全：

（1）阿仑膦酸：因为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整。

（2）维生素D₃：在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不被充分地吸收。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：没有在妊娠女性中进行研究。妊娠期间，只有当证明潜在的治疗益处大于对于母亲和胎儿的潜在风险时才可使用本品。双膦酸盐吸收于骨基质中，并在数年期间从骨质中逐渐释放。吸附于成人骨中的双膦酸盐量以及可以释放入系统循环的量直接与所用双膦酸盐的剂量和持续时间有关。没有有关人类胎儿风险的数据。但是，如果女性患者在使用一段时间双膦酸盐后妊娠，理论上存在胎儿伤害的风险，特别是对骨骼的影响。对于以下不同的因素，例如，停止双膦酸盐治疗到妊娠之间的时间，所使用的双膦酸盐的具体剂量以及给药途径（相对于口服给药而言的静脉内给药）所导致的风险尚未进行研究。在大鼠中进行的生殖毒性研究表明，当低于临床推荐剂量的一半剂量时，观察到大鼠的着床存活率降低和正常幼仔的体重增加减少。自3倍临床剂量开始，胎鼠骨化不全部位（椎骨（颈椎、胸椎和腰椎）、颅骨和胸骨）从统计学上显著增加。妊娠家兔给予约10倍临床剂量时，未观察到对胎兔有上述相似的影响。妊娠大鼠给予约4倍临床剂量时，大鼠体内的总钙量和钙离子数量均降低，从而导致分娩延迟和失败。当大鼠从交配前直到整个妊娠期间均给予十分之一临床剂量时，大鼠会因低血钙症出现分娩延迟。各种不同时期（给药时间范围从仅在交配前给药到仅在妊娠早期、中期和晚期给药）给予4倍临床剂量时，在雌性大鼠中均观察到母体毒性（妊娠后期大鼠死亡）；到停止给药后，大鼠死亡减少但仍存在死亡。通过饮水或微型真空泵给予钙补充剂能够改善低血钙状态或防止由于分娩延迟所造成的母体和新生儿死亡；通过静脉内给予钙补充剂能够防止母体死亡，但不能防止胎儿死亡。对于维生素D₃而言，没有可供使用的数据。给予妊娠家兔高剂量（≥10，000IU/每两天）的钙化醇（维生素D₂）引起流产，胎兔大动脉狭窄的发生率增加。给予妊娠大鼠维生素D₂（40，000IU/天）引起新生鼠死亡，胎鼠体重降低，出生后长骨的骨生成受损。

（2）哺乳期妇女：维生素D₃及其某些活性代谢物可分泌入乳汁。尚不清楚阿仑膦酸钠是否能够通过乳汁分泌。因为许多药物能够通过乳汁分泌，因此哺乳期妇女慎用。

9、儿童用药：

本品不适用于儿童。一项针对139例患有严重成骨不全的4-18岁儿童患者所进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期2年的研究评价了阿仑膦酸钠的有效性和安全性。109例患者随机分为阿仑膦酸钠5mg/天组（体重<40kg）和阿仑膦酸钠10mg/天组（体重≥40kg），另外30例患者进入安慰剂组。患者的平均基线腰椎骨密度（BMD）Z值为-4.5。阿仑膦酸钠组的患者从基线到第24个月的腰椎骨密度Z-评分的平均变化为1.3，安慰剂组患者的为0.1。用阿仑膦酸钠治疗未能减少骨折风险。阿仑膦酸钠组在研究的第12个月经影像学确认的发生骨折的患者有16%在第24个月通过影像学检查发现骨折愈合延迟（骨痂重建）或骨折不愈合，而安慰剂组为9%。在阿仑膦酸钠组患者中，第24个月骨组织形态测量学数据显示骨转化降低，骨矿化延迟；但是无矿化缺陷。阿仑膦酸钠组和安慰剂组之间在骨痛缓解方面没有显著的统计学差异。阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用率与在成年人中观察到的相似。

10、老年用药：

在骨折干预试验（FIT）中，接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗的患者中，年龄≥65岁的占71%（n=2302），年龄≥75岁的占17%（n=550）。在美国和多国的女性骨质疏松症治疗研究以及男性骨质疏松症治疗研究中见临床试验，接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗的65岁或以上的患者分别为45%和54%。在这些患者和较年轻患者之间所观察到的有效性和安全性总体而言没有差异，但并不能排除某些老年个体更加敏感。老年人对食物中维生素D₃的需求增加。

11、药物过量：

（1）阿仑膦酸钠：分别经口单次给予雌性大鼠和小鼠552mg/kg（3256mg/m²）和966mg/kg（2898mg/m²）阿仑膦酸钠后具有明显的致死性。这些值在雄性中稍高，分别为626mg/kg和1280mg/kg。犬经口给予剂量直至200mg/kg（4000mg/m²）亦未出现死亡。在治疗阿仑膦酸钠过量方面没有特别的信息可供参考。口服过量可能引起低血钙、低血磷和上胃肠道不良事件，如胃部不适、胃灼热、食道炎、胃炎或溃疡。应给予牛奶或抗酸药物以中和阿仑膦酸。由于存在对食管刺激的风险，因此应避免引起呕吐，患者应保持充分的直立状态。透析治疗并不利于阿仑膦酸钠的消除。

（2）维生素D₃：经口单次给予小鼠高剂量维生素D₃的激素代谢物骨化三醇（4mg/kg）具有明显的致死性。尽管以高达600，000IU的剂量间歇性（每年一次或每年两次）单次给予钙化醇（维生素D₂）没有出现有关毒性的报道，但仅有有限的与维生素D₃有关的急性毒性信息。维生素D中毒引起的体征和症状包括高血钙症、高钙尿症、厌食、恶心、呕吐、多尿、烦渴、乏力和嗜睡。对怀疑有维生素D中毒的患者应监测血清和尿钙水平。对于严重高血钙患者的标准治疗包括限制食源性钙摄入、大量饮水和全身糖皮质激素治疗。透析治疗并不利于维生素D的消除。