奥卡西平片

本品主要成分为奥卡西平。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色。

本品适用于成人癫痫部分性发作的单独治疗或添加治疗，可用于4岁以上儿童癫痫部分性发作的单独治疗，2岁以上儿童癫痫部分性发作的添加治疗。

1、用法：本品适用于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品可从临床有效剂量开始用药，1天内分为2次给药，根据病人的临床反应增加剂量；当使用奥卡西平代替其它抗癫痫药治疗时，在奥卡西平治疗开始后，应逐渐减少其它癫痫药的剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。本品可以空腹或与食物一起服用。

2、用量：对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下述所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。

（1）成人：

①用本品单药治疗，起始剂量可以为一天600mg（8-10mg/kg/天），分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间，绝大多数病人对每日900mg的剂量即有效果。单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400mg的剂量证明是有效的。

②联合治疗：用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg（8-10mg/kg/天）分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间。联合用药的对照研究显示，每日有效的治疗剂量为600-2400mg。然而，在其它抗癫痫药不减量的情况下，主要因为中枢神经系统的不良反应，大多数病人不能耐受每日2400mg的剂量。

③对每日服用剂量超过2400mg没有进行过系统研究。

④对剂量高达4200mg/日的应用经验非常有限。

（2）2岁和2岁以上的儿童：

①在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为8-10mg/kg/天，分为2次给药。根据临床需要，调整剂量的间隔不小于1周，每次增加剂量不要超过10mg/kg/天，为达到理想的临床疗效，可增加至最大剂量60mg/kg/天。

②在联合治疗和单药治疗中，当根据体重进行标准化时，清除率(L/mr/kg)随年龄降低，因此，与成人相比，2岁至4岁以下儿童的奥卡西平给药剂量应为单位体重剂量的两倍4岁至12岁儿童的奥卡西平给药剂量应比单位体重剂量高50%。

③与年龄较大的儿童相比，2岁至4岁以下的儿童对有酶诱导作用的抗癫痫药的体重标准化后的表观清除率较高。与单药治疗或联合使用无酶诱导作用的抗癫痫药治疗相比，在2岁至4岁以下的儿童中，如联合使用有酶诱导作用的抗癫痫药，则奧卡西平的剂量应比单位体重剂量高60%。年龄较大的儿童（4岁及以上）在联合使用有酶诱导作用的抗癫痫药治疗时的剂量仅稍高于其对应的单药治疗组。

④以上推荐剂量是基于在临床试验中对所有年龄组（成人、老年患者以及儿童）中的使用剂量确定的。但是，可在适当情况下降低起始剂量。

（3）老年人：建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量（见肾功能损害的病人）。对易发生低钠血症的病人。

（4）肝功能损害的病人：对于有轻到中度肝功能损害的病人，不必进行药物剂量调整。对重度肝功能损害病人未进行过服用本品的临床试验。

（5）肾功能损害的病人：有肾功能损害的病人（肌酐清除率<30ml/min），本品起始剂量应该是常规剂量的一半（300mg/日），并且增加剂量时间间隔不得少于1周，直到获得满意的临床疗效。有肾功能损害的病人在增加剂量时，必须进行仔细的监测。

3、具体用法用量请遵医嘱。

1、0.3g。2、0.15g。

遮光、密封保存。

中国药典2010年版第二增补本。

据文献报道，在临床试验中，大多数的不良反应是轻到中度，并且是一过性的，主要发生在治疗的开始阶段。对每个系统不良反应特性的评价是依照本品临床试验中出现的不良事件。另外，也加入了在有效病例延续治疗项目中的重要临床不良反应报告和上市后的报告。按照CIOMSⅢ分类估计的不良反应发生频率：很常见≥10%；常见1-10%；少见0.1-1%；罕见0.01-0.1%；非常罕见。

1、全身反应：很常见-疲劳（12%）；常见-无力；非常罕见-血管神经性水肿，多器官过敏（可表现为皮疹、发热、淋巴结病、肝功能检查异常、嗜酸性细胞增多症和关节痛）。

2、中枢神经系统：很常见-轻微头晕（22.6%），头痛（14.6%），嗜睡（22.5%）；常见-不安，记忆力受损，淡漠，共济失调，注意力集中受损，定向力障碍，抑郁，情绪易变（神经质），眼球震颤，震颤。

3、皮肤：常见-痤疮，脱发，皮疹；不常见-荨麻疹；非常罕见-严重的过敏反应，包括Stevens-Johnson综合征，系统性红斑狼疮。

4、感觉器官：很常见-复视（13.9%）；常见-眩晕，视觉障碍（例如视力模糊）。

5、心血管系统：非常罕见-心律失常（例如，房室传导阻滞）。

6、胃肠道：很常见-恶心（14.1%），呕吐（11.1%）；常见-便秘，腹泻，腹痛。

7、血液系统：不常见-白细胞减少症；非常罕见-血小板减少症。

8、肝脏：不常见-转氨酶或/和碱性磷酸酶水平升高；非常罕见-肝炎。

9、代谢和营养障碍：常见-特殊临床情况下的低钠血症，特别易发生于老年人；非常罕见-伴有下列情况的症状性低钠血症：痫性发作，定向力障碍，认知力下降，脑病（其它不良反应见中枢神经系统），视觉障碍（例如，视力模糊），呕吐，恶心。

10、在特殊临床情况下，在使用本品治疗过程中，会发生抗利尿激素不适当分泌综合征（SIADH）。

1、已知对本品任何成份过敏的病人。

2、房室传导阻滞者禁用。

1、酶抑制：在人肝脏的微粒体中，研究了奥卡西平对细胞色素P450复合物中大多数与其它药物代谢有关的酶。结果显示，奥卡西平和其活性代谢物MHD抑制了CYP2C19，如果在服用大剂量本品的同时也服用了需经过CYP2C19代谢的药物（例如，苯巴比妥，苯妥英钠），就很可能发生药物相互作用。因此，某些病人如果同时服用本品和其它经过CYP2C19代谢的药物，需要降低同时服用的这些药物的剂量。奥卡西平或MHD对在人肝脏的微粒体中存在的下列细胞色素P450复合物有抑制作用，但非常罕见或轻微。CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。

2、酶诱导：

（1）体内和体外的研究显示，奥卡西平和MHD对细胞色素CYP3A4、CYP3A5有诱导作用。CYP3A4、CYP3A5与二氢吡啶类的钙离子拮抗剂、口服激素类避孕药和某些抗癫痫药（例如，卡马西平）的代谢有关。故能导致这些药物血清浓度降低。血浆浓度下降在其他主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢的药物中也可以观察到，如免疫抑制剂（环孢素）。

（2）在体外研究中，奥卡西平和MHD仅能轻微地诱导UDP-葡糖醛酸转移酶(UDPGT)，因此MHD在体内不可能作用于那些主要通过与UDPGT结合而清除的药物（例如，丙戊酸类、拉莫三嗪）。尽管奥卡西平和MHD仅有轻微地诱导能力，但当与这些主要由CYP3A4或通过与UDPGT结合而代谢的药物联合使用时，可能需要增加这些药物的剂量。相应地，当停止本品治疗时，需要降低这些药物的剂量。

（3）对人肝脏细胞酶诱导研究显示，奥卡西平和MHD对CYP2B的同工酶和CYP3A4亚群有微弱的诱导作用，奥卡西平和MHD是否对其它的CYP同工酶也有诱导能力现还不十分清楚。

3、与其它抗癫痫药的相互作用：详见说明书。

4、激素类避孕药：本品对两类口服激素类避孕药有影响：炔雌醇和左炔诺孕酮。炔雌醇和左炔诺孕酮的平均AUC分别降低了48-52%和32-52%。对其它口服或植入性的避孕药未进行研究。因此，与本品同时使用可能会使激素类避孕药失效。

5、钙离子拮抗剂：反复与奥卡西平片一起服用，非洛地平AUC降低28%，然而血清浓度仍保持在推荐的治疗范围内。维拉帕米能够使MHD的血浆浓度降低20%，这种降低被认为和临床不相关。

6、与其它药物的相互作用：

（1）西咪替丁、红霉素和镇痛药右旋丙氧酚对MHD的药代动力学没有影响。而乙氧苯氧甲吗啉能够造成MHD血浆浓度的轻微变化（反复同时服用大约升高10%）。在对华法令的研究中，单次或多次口服没有发现相互作用的迹象。

（2）由于理论上的原因（结构与三环类抗抑郁药相似），不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂同时使用。

（3）临床试验中有同时用三环类抗抑郁药治疗的病人，没有观察到本品与这些药物间的相互作用。

（4）锂剂与奥卡西平联合使用能导致神经毒性反应增加。

1、过敏反应：对卡马西平过敏的病人，在使用本品治疗过程中，也可能发生过敏反应（如严惩的皮肤反应）。卡马西平和奥卡西平的交叉过敏反应率为25-30%。过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人（包括多器官过敏反应）。该过敏反应可影响到皮肤、肝脏、血液和淋巴系统或其他器官，可以是单独反应，也可能是一系列全身反应。作为一条原则，子首次出现过敏反应征象的时候，应该立即停用本品。

2、皮肤影响：极个别案例中报道了与奥卡西平片使用相关的严重皮肤反应。包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（Lyell’s综合征）和多形性红斑。发生严重皮肤反应的患者可能需要和住院治疗，因为可能危及生命并且有极罕见的致命情况。在儿童和成人患者中都发生了相关案例，发作的中位时间为19天。个别重新使用奥卡西平片的患者，报道了严重皮肤反应的复发。如果患者在使用奥卡西平片时出现皮肤反应，应当考虑停用奥卡西平片，而采用其他抗癫痫药治疗。

3、低钠血症：可达2.7%的病人使用本品治疗时，血清钠会下降到125mmol/l以下，但常常没有临床症状，并不需要改变治疗。如果考虑临床干预，来自临床试验的经验显示，减少或者停用本品，或者对病人采取保守治疗（例如，减少液体的摄入），血清钠水平都会回到正常基线以上。下以情况需注意：有肾脏疾病并需要摄入大量液体的病人；有低钠血症的病人；同时使用参降低血钠水平的药物治疗的病人，在开始用本品前应该测定血清钠水平，开始治疗以后大约两周测定血清的水平，然后，治疗的前三个月中，每隔一月，或者根据临床需要测定血清钠水平，对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人，也应进行血清钠的监测。作为一条原则，在用本品治疗时，如果出现低钠血症的临床表现，就应该考虑测定血清钠水平。另外，测定血清钠水平可以作实验室监测指标的一部分。如果观察到低钠血症，限制水摄入是一种重要的纠正方法。尽管奥卡西平极少导致心脏传导功能障碍，但是对既往有过传导障碍的患者应慎用此药。心衰的病人定期进行体重监测，以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者新功能恶化，应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症，限制液体的摄入是一条重要的治疗方法。尽管临床试验没有提示用奥卡西平治疗能导致心脏传导阻滞，然而，从理论上讲，对有心脏传导疾病的病人，应该小心地监测。

4、肝脏功能：有关肝炎的病例报道非常罕见，且在大多数病例中，疾病的自然病程良好。如果理由怀疑肝功能有害，应进行检查，考虑终止本品的治疗。

5、血液学影响：在奥卡西平上市后的临床使用中罕有粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少的报告。但是，由于此类疾病发生率极地且易受其它因素混淆，其病因较难确定，因此，如果出现任何明显的骨髓抑制反应，应考虑停止用药。

6、撤药反应：和其它抗癫痫药一样，本品应避免突然停药，应逐渐地减少剂量。以避免诱发痫性发作。如果不得不突然停药，应该在合适的抗癫痫药发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药，并在严格的观察下进行。奥卡西平的酶诱导能力低于卡马西平。在某些情况下，同时使用的其它抗癫痫药的剂量应该降低。

7、激素类避孕药：应告知育龄期的女性，本品和激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失。对于使用本品的育龄女性，建议使用其它非激素类避孕药。

8、酒精：接受本品治疗的病人，应避免饮酒以免发生附加的镇静作用。

9、对驾驶和操纵机器能力的影响：本品能够产生眩晕和嗜睡，导致反应能力受损。因此，驾驶和操纵机器时，应该特别小心。

10、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：数目有限的妊娠期数据显示，妊娠期给予奥卡西平可能造成严重的出生缺陷（如：腭裂）。动物研究中显示，在母体中毒剂量水平，可观察到胎儿死亡率、生长迟缓和畸形发生率增加。

（2）用药时应考虑以下情况：

①女性患者如果在接受奥卡西平期间怀孕，或计划怀孕，或在妊娠期需要开始奥卡西平治疗，必须仔细权衡药物的疗效与可能的致畸危险。这一点在怀孕最初的三个月尤为重要。

②应当给予最小有效剂量。

③对育龄妇女给与奥卡西平时，应当尽可能采用单药治疗。

④应向患者告知，致畸危险可能增加，并建议其进行产前初筛检查。

⑤妊娠期间，疾病的恶化会对母亲和胎儿同时产生伤害，因此切不可中断有效的抗癫痫治疗。

（3）监测和预防：抗癫痫药可能导致叶酸缺乏症，而叶酸缺乏是造成胚胎异常的可能原因。因此在怀孕前及怀孕期应补充叶酸。

（4）新生儿：在新生儿中报道了因抗癫痫药导致的出血障碍。作为一种预防措施，对在怀孕后期数周的孕妇及新生儿给予维生素K。

（5）奥卡西平及其活性代谢产物（MD）能够通过胎盘障碍。在一个案例中，新生儿和母体的血浆MD浓度相似。

（6）动物研究中，在母体毒性剂量水平，观察到胚胎死亡，生长延迟和胚胎畸形发生率的增加。

（7）哺乳：奥卡西平和其活性代谢物能通过乳汁分泌。二者的乳汁/血清浓度比值为0.5。通过此途径本品对婴儿的影响并不清楚，因此，用母乳喂养的母亲不得给予本品治疗。

11、儿童用药：参见【用法用量】，或遵医嘱。

12、老年用药：参见【用法用量】，或遵医嘱。

13、对驾驶和操纵机器能力的影响：本品能够产生眩晕和嗜睡，导致反应能力受损。因此，驾驶和操纵机器时，应特别小心。

14、药物过量：

（1）有关于过量服用奥卡西平的个案报道，最大摄入剂量为24000g。给予对症治疗后，病人全部恢复。

（2）症状和体征：药物过量导致如下症状和体征:嗜睡，头晕，恶心，呕吐，运动过度，低钠血症，共济失调和眼球震颤。

（3）治疗：没有特殊的解毒剂。应给予适当的对症和支持性治疗，可以考虑洗胃来清除药物和/或服用活性炭使本品失去活性。建议监测生命体征，特别应该注意有无出现心脏传导障碍、电解质紊乱和呼吸困难。

1、取本品的细粉适量（约相当于奥卡西平0.1g），加硝酸2ml，置水浴上加热，即显橙红色。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品细粉适量，用甲醇制成每1ml中含奥卡西平20pg的溶液，滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在254nm与305nm的波长处有最大吸收，在248nm与281nm的波长处有最小吸收。

1、有关物质：避光操作。临用新制。取本品细粉适量（约相当于奥卡西平40mg），置20ml量瓶中，加乙腈8ml，超声使奥卡西平溶解，用0.05mol/L，磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照奥卡西平有关物质项下的方法测定。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。

2、溶出度：避光操作。取本品，照溶出度与释放度测定法通则0931第二法），以0.6%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟60转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取奥卡西平对照品约33mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈10ml，超声使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定顶下的色谱条件，精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出虽。限度为标示量的75%，应符合规定。

3、其他：应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

1、色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节

pH值至3.0）（40：60）为流动相；检测波长为256nm。理论板数按奥卡西平峰计算不低于2000。

2、测定法：避光操作。取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于奥卡西平20mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声使奥卡西平溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥卡西平对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

3、本品含奥卡西平（C₁₅H₁₂N₂O₂）应为标示量的95.0%-105.0%。