紫杉醇注射液

本品主要成分为紫杉醇。

本品为无色至淡黄色的澄明黏稠的液体。

本品用于：

1、进展期卵巢癌的一线和后继治疗。

2、淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗。

3、转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗6个月内复发的乳腺癌患者。

4、非小细胞肺癌患者的一线治疗。

5、艾滋病（AIDS）相关性卡波氏肉瘤（Kaposi’ssarcoma）的二线治疗。

注意：不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。为减少患者接触到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其他装置释出的DEHP塑料物质（二-（2-乙基已基）邻苯二甲酸脂，di-(（2-ethylhexy）phthalate）），稀释后溶液应贮藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烃类）塑料袋，滴注时采用聚乙烯衬里的给药设备。

预防用药：为了防止发生严重的过敏反应，接受本品治疗的所有患者应事先进行预防用药，通常在用本品治疗之前12及6小时左右给予地塞米松20mg口服，或在用本品之前30-60分钟左右静脉滴注地塞米松20mg；苯海拉明（或其同类药）50mg，在用本品之前30-60分钟静注，以及在注射本品之前30-60分钟给予静脉滴注西咪替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）。

剂量：

1、对卵巢癌患者，推荐使用下列疗法：

（1）对于未治疗过的卵巢癌患者，推荐选择使用下列疗法，每3周1次。在选择合适的疗法前，应考虑其不同的毒性：静脉滴注175mg/m²，滴注时间大于3小时，并给予顺铂75mg/m²；或者静脉滴注135mg/m²，滴注时间大于24小时，并给予顺铂75mg/m²。

（2）对于已经接受过化疗的卵巢癌患者，目前剂量和方案有几种，但最佳的剂量方案还不清楚。推荐治疗方案为：静脉滴注135mg/m²或者175mg/m²，每3周滴注1次，时间大于3小时。

2、对乳腺癌患者，推荐使用下列疗法：

（1）对淋巴结阳性的乳腺癌的辅助治疗方案是：剂量为175mg/m²，静脉滴注大于3小时，每3周1次，4个疗程，在含阿霉素的联合化疗后序贯使用，临床研究中用的是阿霉素联合环磷酰胺化疗4个疗程。

（2）对初始化疗失败的转移性疾病或者辅助化疗6个月内出现复发的患者的有效治疗方案为：175mg/m²，静脉超过3小时滴注，每3周1次。

3、对非小细胞肺癌患者推荐方案为：175mg/m²静脉滴注，滴注时间大于3小时。每3周1次。

4、对艾滋病相关性卡波氏肉瘤，推荐的治疗方案为：135mg/m²，静脉滴注，滴注时间大于3小时，每3周1次或者100mg/m²，静脉滴注，滴注时间大于3小时（剂量强度为45-50mg/m²/week），每2周1次。在临床研究中，每3周1次静脉给予135mg/m²，滴注时间大于3小时的毒性比后者更大。另外，所有体能状态较差的患者，使用了后一方案（每两周静脉给予100mg/m²，滴注时间大于3小时）。

5、鉴于进展期的HIV患者均有免疫抑制，对这些患者推荐使用改良方案：

（1）减少三种预防用药中的地塞米松的剂量，用量为口服10mg（而不是20mg）。

（2）只有当中性粒细胞计数至少为1000个/mm³时，才可首次或者再次使用本品治疗。

（3）对严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞小于500个/mm³持续一周或更长）的患者，在后面的疗程中紫杉醇的剂量减少20%。

（4）临床需要时使用G-CSF。（详见CFDA药品说明书修订公告）

（1）5ml∶30mg（2）10ml∶60mg；（3）16.7ml∶100mg；（4）25ml∶150mg。

遮光，密闭，25℃以下保存。

中国药典2015年版二部。

1、过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为Ⅰ型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。

2、脱发：发生率为80%。

3、神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。

4、心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。30%有心电图异常改变。

5、肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。

6、胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。

7、肝脏毒性：为ALT，AST和AKP升高。

8、骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8-10日。严重中性粒细胞发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。

9、局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。

1、紫杉醇禁用于对紫杉醇或其他的以CremophorEL（聚氧乙基代蓖麻油）配制的药物有过敏反应病史者。

2、怀孕和哺乳期妇女禁用。

3、对于那些基线中性粒细胞计数小于1500个/mm³的实体瘤患者，或者基线中性粒细胞计数小于1000个/mm³的AIDS相关性卡波氏肉瘤患者，不能使用紫杉醇。

1、在一个I期试验中，使用紫杉醇递增剂量（110-200mg/m²）和顺铂（50或75mg/m²）作序贯滴注，当紫杉醇在顺铂之后给予时，与紫杉醇在顺铂之前给予相比较，前者的骨髓抑制更为严重。来自这些患者的药代动力学资料证明，当在先用顺铂之后再给予紫杉醇时，紫杉醇的清除率大约减低33%。

2、紫杉醇与CYP3A4的底物以及作为CYP3A4底物/或抑制剂的蛋白酶抑制剂（利托那韦、沙奎那韦、印地那韦和那非那韦）之间的相互作用尚未经临床研究证实。

3、细胞色素P450同功酶CYP2C8和CYP3A4可促进紫杉醇的代谢。紫杉醇与CYP2C8和CYP3A4的已知底物、诱导剂（如，利福平、卡马西平、苯妥英、依法韦仑、奈韦拉平）或抑制剂（如，红霉素、氟西汀、吉非罗齐）合用时，紫杉醇的药代动力学也会发生改变，应当慎重。

4、许多药物（酮康唑、异博定、安定、奎尼丁、地塞米松、环孢菌素、替尼帕甙、足叶乙甙、长春新碱）在体外可以抑制紫杉醇代谢为6α-羟基紫杉醇，但是使用的浓度要超出体内正常的治疗剂量。睾酮、17α炔雌二醇、视黄酸以及CYP2C8特异性抑制剂-橡黄素，在体外也能够抑制6α-羟基紫杉醇的生成。

5、文献报道提示，当紫杉醇与阿霉素联合使用时，可能会提高阿霉素（和它的活性代谢物阿霉素酮）的血药浓度。并且发现用药顺序有影响，其特征是紫杉醇在阿霉素“前”给药时，以及输注时间比推荐的输注时间（紫杉醇输注24小时，阿霉素输注48小时）长时，发生的中性粒细胞减少和口腔炎更重。

临床应用时注意事项：

1、紫杉醇必须在有化疗经验的内科医生监督下使用。只有在配备足够的诊断和治疗设备时，才有可能有效地控制并发症。

2、治疗前应先采用肾上腺皮质类激素（如地塞米松）、苯海拉明和H₂受体拮抗剂（如西咪替丁或雷尼替丁）治疗（见【用法用量】）。无论是否预先用药都可能发生致命的过敏反应。诸如潮红、皮疹、皮肤反应、呼吸困难、低血压、心动过速等轻微的症状，可以不停止治疗。但以需要救治的呼吸困难和低血压、血管神经性水肿和全身性荨麻疹为特征的严重过敏性反应的发生率占接受紫杉醇治疗患者的2％-4％，这些反应可能是通过组胺的作用引起的，一旦发生需要立即停止紫杉醇的使用，并积极地进行对症治疗。凡有过对紫杉醇严重过敏反应者禁用此药。

3、与铂化合物联合使用时，应当先用紫杉醇。

4、骨髓抑制（主要是中性粒细胞缺乏症）与剂量和输注时间的长短有关，是同一个方案的主要剂量限制性毒性反应，可能十分严重并导致感染发生，为此要监测骨髓抑制的发生。中性粒细胞数的低谷时间中位数在第11天。紫杉醇不应用于中性粒细胞计数少于1500个／mm³的实体瘤患者（低于1000个/mm³的卡波氏肉瘤患者），在给予紫杉醇治疗期间，应经常地检查血细胞计数，直到中性粒细胞升到1500个/mm³（卡波氏肉瘤患者1000个/mm³以上），血小板计数升到>100，000个／mm³之后，才能开始紫杉醇的另一个治疗周期。

5、低血压、心动过缓、高血压等均可出现于紫杉醇治疗过程中，但是通常不需要治疗。偶尔会因为高血压的初发或复发，紫杉醇治疗不得不中断或停止，具体由负责治疗的医生决定。建议紫杉醇治疗中监测生命体征，尤其是紫杉醇输注的头一个小时。除非患者出现严重的传导异常，否则不需要持续的心电监护。紫杉醇治疗期间发生严重传导异常者2倍ULN的患者中，紫杉醇的毒性增强。这些患者使用紫杉醇时要慎重，需要考虑调整剂量。

6、紫杉醇含无水乙醇。因此对所有的患者，都要考虑到乙醇可能会产生中枢神经系统影响和其他影响。对乙醇产生的影响，儿童可能比成年人敏感。

7、配制时注意事项：

（1）紫杉醇是一种细胞毒类抗癌药物，与其他具有潜在毒性化合物一样，在配制紫杉醇时必须加以注意，应当按照妥善的抗癌药取放和处置规程进行处理。为了尽量降低皮肤暴露的风险，操作含有紫杉醇注射液的药瓶时一定要戴上防渗手套。这包括临床上、药房、贮藏间和家庭医疗中的所有操作过程，包括打开包装和肉眼检查，本单位内的运送以及配药和给药过程。

（2）如果皮肤接触紫杉醇溶液，应立即用肥皂和水彻底地清洗皮肤，一旦紫杉醇接触粘膜，立即用水彻底冲洗。

1、马小莲、郑德友、何吉庆通过进行贝伐珠单抗注射液联合紫杉醇注射液和顺铂注射液治疗卵巢癌的临床研究，得出结论贝伐珠单抗注射液联合紫杉醇注射液和顺铂注射液可提高卵巢癌化疗中的临床效果，能够下调肿瘤标志物表达，且未明显增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志，2018，34（23）：2697-2699+2703.）

2、张旭红、费小东通过进行用卡培他滨片联合紫杉醇注射液对晚期乳腺癌患者进行化疗的效果研究，得出结论用卡倍他滨片联合紫杉醇注射液对晚期乳腺癌患者进行化疗可有效控制其病情，降低其化疗不良反应的发生率。（当代医药论丛，2018，16（21）：153-154.）

3、汪玲莉通过进行紫杉醇注射液联合顺铂注射液治疗晚期卵巢癌的临床研究，得出结论紫杉醇注射液联合顺铂注射液双途径治疗晚期卵巢癌的临床疗效确切，其能显著提高3年生存率，且不增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志，2018，34（17）：2039-2041.）

在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

1、pH值：取本品1ml，加0.9%氯化钠溶液稀释至20ml，依法测定（通则0631），pH值应为3.0-5.0或5.4-7.4。

2、有关物质：取本品适量，用乙醇定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，分别用乙醇定量稀释制成每1ml中约含紫杉醇2.5μg、0.5μg的溶液，作为对照溶液（1）与对照溶液（2）；另取紫杉醇、三尖杉宁碱（杂质Ⅰ）、7-表-10去乙酰基紫杉醇（杂质Ⅱ）与7-表紫杉醇（杂质Ⅲ）对照品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1ml含紫杉醇0.5mg、杂质Ⅰ、杂质Ⅱ各2.5μg与杂质Ⅲ为25μg的溶液作为系统适用性溶液。照髙效液相色谱法（通则0512）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，初始流动相为乙腈-水（40：60），待紫杉醇主峰洗脱完毕后（约35分钟），立即按下表进行线性梯度洗脱，流速为每分钟1.5ml，柱温为30℃；检测波长为227nm。取系统适用性溶液与对照溶液（2）各10μl，分别注入液相色谱仪，系统适用性溶液色谱图中紫杉醇峰与杂质峰之间的分离度应大于1.2，对照溶液（2）色谱图中紫杉醇峰的信噪比应不小于10。精密量取供试品溶液和对照溶液（1）各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质I（杂质I峰面积乘以校正因子1.26）与其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液（1）主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液（1）主峰面积的4倍（2.0%）。供试品溶液色谱图中相对保留时间小于0.12的色谱峰和保留时间大于杂质Ⅲ峰的色谱峰忽略不计。

时间（分钟）乙腈（%）水（%）

0 40 60

25 80 20

35 40 60

45 40 60

3、水分：若pH值为5.4-7.4，取本品，照水分测定法（通则0832第一法2）测定，含水分不得过0.6%。

4、细菌内毒素：取本品，加内毒素检查用水稀释制成每1ml中含紫杉醇0.15mg或更低浓度，依法检查（通则1143），每1mg紫杉醇中含内毒素的量应小于0.40EU。

5、其他：应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

1、用内容量移液管精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫杉醇含量测定项下的色谱条件，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取紫杉醇对照品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中含紫杉醇约0.12mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计箅，即得。

2、本品为紫杉醇加适量助溶剂和稳定剂制成的灭菌溶液。含紫杉醇（C₄₇H₅₁NO₁₄）应为标示量的90.0%-110.0%。