华氏巨球蛋白血症

华氏巨球蛋白血症（waldenström's macroglobulinemia，WM）是一种惰性B细胞淋巴瘤，属非霍奇金性淋巴瘤范畴，表现为大量浆细胞样淋巴细胞聚集，并分泌克隆性免疫球蛋白M（IgM），常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏。本病多见于老年人，患者可有乏力、盗汗、消瘦、紫癜、淋巴结肿大、肝脾肿大等全身多系统表现。本病的病因与发生机制尚不完全清楚，可能与遗传因素改变导致B淋巴细胞增殖失控有关。针对华氏巨球蛋白血症常采取以化疗结合免疫调节疗法为主的治疗方案，辅以对症治疗和抗感染治疗。

无传染性。

1、华氏巨球蛋白血症为血液内科少见病，发病率较低。

2、华氏巨球蛋白血症全美年龄校正的发病率男性约为3.4/100万人，女性为1.7/100万人，发病率随年龄呈几何级增长，每年新发病例数约为1000～1500例。

1、本病多见于50～70岁的老年人。

2、在美国，欧洲裔美国人的发病率更高，非洲裔美国人约占所有患者的5%，约20%的患者为东欧后裔，在具有德裔犹太种族背景的人群中发病率更显著。

华氏巨球蛋白血症的发病可能于遗传因素有关，致使骨髓中淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞大量聚集，并分泌单克隆IgM，血浆IgM水平异常增高，引发全身多系统受损。

正常情况下，当人体感染病原微生物时，成熟B细胞受到抗原刺激，增殖分化为浆细胞，由单个B细胞增殖分化的浆细胞系仅能分泌一种抗体，以中和一种特定类型的抗原。对于华氏巨球蛋白血症的患者，遗传因素的改变可能导致骨髓中B淋巴细胞增殖分化失控，淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞大量聚集，持续分泌单克隆IgM，引起血液黏度的上升，并影响正常血细胞功能。最终全身的血液微环境改变，造成多系统受累。

华氏巨球蛋白血症的症状涉及全身多个器官与系统，患者可出现贫血、溶血、出血倾向等血液系统症状，常表现为乏力、消瘦、盗汗等，也可有发热、反复感染等免疫系统症状和头晕、意识不清等神经系统症状。

1、高黏滞综合征

常见症状包括头痛、视力受损、精神异常、意识状态改变乃至昏迷、共济失调或眼球震颤。

2、冷球蛋白血症

由于小血管循环不畅，可出现雷诺现象（四肢末端皮肤颜色间歇性苍白、发绀和潮红的变化）、手足发绀、暴露于寒冷环境的部位（如鼻尖、耳、手指和脚趾）坏死。

3、IgM相关神经病变

既可有周围神经病变，又可引起中枢神经系统损害，包括但不限于多发性脱髓鞘性神经疾病、感觉性共济失调等。

4、冷凝激素性溶血性贫血

单克隆IgM可有冷凝集活性，能在低于37℃的温度下识别特异性红细胞抗原表位，造成慢性溶血性贫血。

5、IgM组织沉淀

单克隆IgM沉积在皮肤可造成IgM丘疹（即皮肤巨球蛋白血症），沉积在肠道可引起腹泻、吸收障碍和胃肠道出血。

1、肿瘤细胞浸润的相关表现

常累及多种组织器官如肝脾、淋巴结、肺、胃肠道、肾脏、皮肤、眼睛和中枢系统，并出现相应系统的症状表现，如发生在胃肠道可表现为吸收不良、腹泻或消化道出血等。

2、心力衰竭

不恰当的输血可增加血黏度，尤其对于老年患者而言，血黏度、血容量的增加和贫血可加剧心力衰竭，表现为突发严重呼吸困难、强迫坐位、面色灰白、发绀、大汗、烦躁、咳粉红色泡沫样痰等。

突然出现昏迷、意识障碍、呼吸困难等症状时，应紧急拨打120急救电话，送往急诊就医。

1、出现不明原因的无痛性淋巴结肿大、肝脾肿大。

2、出现不明原因的贫血、乏力、盗汗、消瘦、紫癜。

3、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上须尽早就医咨询。

1、突然出现意识障碍、呼吸困难持续不缓解等症状时，建议首先送往急诊就医。

2、病情平稳者可于血液内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、尽量穿着宽松衣物，便于医生进行体格检查。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、若经期有药物服用史，可记录药品名称及用法用量，便于与医生沟通。

5、可由家属陪同就诊，准备好想要咨询的问题。

1、您感觉身体有什么不舒服，您这种情况持续多久了？

2、您的症状在什么情况下会缓解？您什么时候会加重？

3、您以前有过类似的情况吗？

4、您还有其他不舒服么？

5、您自己吃过什么药？您一天吃几次？您一次吃多少？您觉得有效果吗？

6、您去其他医院看过这个病么？您当时的诊断是什么？您做过哪些检查、治疗？

7、您既往有什么慢性病吗？您得过什么传染病么？您家族的亲人中有患淋巴瘤的吗？

1、我为什么会得这个病？出现这些症状的病因是什么？

2、我需要做哪些检查？检查结果什么时候能出？

3、这个病是恶性的还是良性的？我的病情严重吗？我需要住院么？

4、治疗方法有哪些？费用如何？需要手术吗？风险高低如何？

5、治疗需要多长时间？能治愈吗？会复发吗？

6、日常生活中有什么需要特别注意的么？

7、我的家人会有患该病的风险吗？需要筛查吗？

医生询问完病史后，首先会对患者进行体格检查，判断有无异常体征。其次会建议进行血常规、血沉检查、凝血四项、外周血涂片、血清免疫球蛋白测定、血清M蛋白测定、血清黏度、CT检查。还会根据血液检查结果行骨髓活检、骨髓细胞免疫分型检测、骨髓细胞遗传学及基因分析等以评估病情的轻重程度。

1、视诊

患者可呈贫血貌，体表可见瘀点、瘀斑，肢端可有雷诺现象。

2、触诊

对患者进行触诊可发现淋巴结肿大，腹部可触及肿大的肝脏、脾脏。

1、血常规

主要用于检查红细胞、白细胞以及血小板的变化，华氏巨球蛋白血症患者血常规可见红细胞计数减少，白细胞和血小板计数通常无明显改变，偶尔可有严重的血小板减少。

2、血沉检查

即红细胞沉降率（ESR），是指红细胞在一定条件下沉降的速率，该结果受到多种因素影响。华氏巨球蛋白血症患者多呈现血沉加快。

3、凝血四项

包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fg），用以了解患者有无止血障碍。本病患者可表现为凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长等。

4、外周血涂片

用于检查血细胞形态学。本病患者多伴不同程度的正细胞正色素性贫血，红细胞常呈缗钱状排列，涂片中可见少量浆细胞样淋巴细胞。

5、血清免疫球蛋白测定

免疫球蛋白是由浆细胞合成分泌的一组具有抗体活性的球蛋白，普遍存在于机体各处，能与相应的抗原专一结合，因功能和理化性质不同分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五大类。华氏巨球蛋白血症患者的血清IgM水平呈现异常升高，可＞30g/L。

6、血清M蛋白测定

M蛋白是一种单克隆B细胞增殖时产生的免疫球蛋白分子及其分子片段。蛋白电泳下可见本病患者血清M蛋白水平增高。

7、血清黏度

本病多数患者可出现血清黏度增大。

1、骨髓活检

即用穿刺针取出一小块病变的骨髓组织，进行病理学检查。华氏巨球蛋白血症患者的骨髓常呈浆细胞样淋巴细胞浸润，可为弥漫性、间质性和结节性，通常为骨小梁内浸润。

2、骨髓细胞免疫分型检测

华氏巨球蛋白血症属B细胞淋巴瘤，其肿瘤细胞通常表达B细胞表面抗原，免疫表型多为sIgM（+）、白细胞分化簇（CD）19（+）、CD20（+），部分病例也可表达CD5、CD10或CD23。

3、骨髓细胞遗传学及基因分析

髓样分化因子88基因突变是华氏巨球蛋白血症诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

华氏巨球蛋白血症患者进行（胸部+腹部+盆腔）CT扫描检查，可显示腹部、骨盆有肿大的淋巴结，有助于诊断。

华氏巨球蛋白血症患者根据临床表现、辅助检查和骨髓组织活检，可明确诊断。医生依据血常规、血沉检查、凝血四项、外周血涂片、血清免疫球蛋白测定、血清M蛋白测定、血清黏度、电子计算机断层扫描（CT）、骨髓活检、骨髓细胞免疫分型检测、骨髓细胞遗传学及基因分析等检查结果，明确疾病严重程度以及与多发性骨髓瘤、原发性（良性）单克隆巨球蛋白血症等B细胞增殖性疾病进行鉴别，综合考虑，进行诊断。

1、血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。

2、骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。

3、免疫表型显示CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除华氏巨球蛋白血症。

4、除外其他已知类型的淋巴瘤。

5、髓样分化因子88基因突变是诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

1、多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病，以骨髓瘤细胞为其显著特征，骨痛是其主要症状之一。华氏巨球蛋白血症的骨髓象特征是浆细胞样淋巴细胞浸润，少有溶骨性病变，而多发性骨髓瘤骨髓象特征是骨髓瘤细胞浸润，有典型的多发性穿凿样溶骨性损害。临床症状、骨髓细胞学检查等有助于鉴别二者。

2、原发性单克隆丙种球蛋白病

原发性单克隆丙种球蛋白血病被认为可能是一种肿瘤前期，原发性单克隆丙种球蛋白血病无临床表现，无阳性体征，血清单克隆IgM＜30g/L且长期稳定，而华氏巨球蛋白血症有多种临床症状，常有肝脾及淋巴结肿大，血清单克隆IgM＞30g/L且逐渐增多，血清单克隆IgM测定有助于鉴别。

华氏巨球蛋白血症以缓解症状、提高生活质量为治疗目的，以化疗为主要治疗手段。对于早期无症状者，推荐定期检查，不予化疗。当病情进展至出现临床症状，应采用单药治疗、联合化疗、靶向治疗等治疗方案，辅以对症治疗缓解症状，提高生活质量，延长生命。

患者应保持良好的心情与充足睡眠，多休息，注意保暖。

1、烷化剂

烷化剂属于细胞毒类药物，可使细胞中的生物大分子丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。常用治疗华氏巨球蛋白血症的烷化剂有苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、米尔法兰和环磷酰胺等，既可以单用，也可与泼尼松等肾上腺皮质激素合用。

2、核苷类似物

核苷类似物的抗肿瘤作用主要为干扰肿瘤细胞DNA合成，或者影响核酸的转录过程，抑制蛋白质的合成，从而达到治疗肿瘤的效果。常用治疗华氏巨球蛋白血症的核苷类似物有氟达拉滨、克拉屈滨。

3、抗CD20抗体

华氏巨球蛋白血症患者的淋巴浆细胞广泛表达CD20，利妥昔单抗是针对CD20的单克隆嵌合抗体。

4、蛋白酶体抑制剂

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可诱导华氏巨球蛋白血症患者原代浆细胞发生凋亡。

5、新药治疗

依鲁替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）信号通路抑制剂，髓样分化因子88基因突变激活的BTK对B淋巴细胞发育有很重要的影响，依鲁替尼可有效抑制华氏巨球蛋白血症患者异常增殖的B淋巴细胞。

苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、米尔法兰、环磷酰胺、氟达拉滨、克拉屈滨、利妥昔单抗、硼替佐米、依鲁替尼

1、造血干细胞移植

大剂量化疗联合造血干细胞移植疗法，可先清除患者体内肿瘤细胞，再输入采自自身或他人的造血干细胞，以恢复骨髓正常的造血功能。对于适合进行自体造血干细胞移植的患者，应避免使用烷化剂或核苷类似物。

2、其他

需要对症处理的手术治疗（如脏器切除）应该根据具体情况而定。

1、化学免疫治疗方案

化疗、免疫调节治疗等是治疗华氏巨球蛋白血症的主要手段，联合了利妥昔单抗、环磷酰胺-地塞米松、苯达莫司汀或硼替佐米-地塞米松的化学免疫治疗方案往往能够起到持久的疗效。

2、非干细胞毒性方案

包括利妥昔单抗单药、硼替佐米±（联合或不联合）利妥昔单抗、沙利度胺±利妥昔单抗、阿伦单抗、依鲁替尼等。

3、干细胞毒性/高转化风险方案

包括苯达莫司汀±利妥昔单抗、克拉屈滨±利妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氟达拉滨±利妥昔单抗等。

对于有症状的高黏滞综合征患者可先行血浆置换，血浆置换后需要立刻开始系统治疗。

华氏巨球蛋白血症受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

华氏巨球蛋白血症系慢性进展性疾病，患者的病程长短不一。药物治疗虽缓解症状，延长生命，但一般预后较差，多数患者治疗不能达到完全缓解。

1、华氏巨球蛋白血症可致贫血、出血倾向和反复感染，病程迁延反复，影响患者身心健康。

2、本病可能伴有神经系统受损等表现，严重影响日常生活质量。

3、本病若没有及时发现和治疗，可能因肿瘤细胞转移而损害全身多个系统，危及生命。

一般不能自愈，建议积极就医进行治疗。

本病很难治愈。

暂无大样本数据研究。

目前尚无根治性治疗方法。

本病可能会复发。

针对华氏巨球蛋白血症，19年新提出的修订型预后系统Revised IPSSWM（rIPSSWM）将变量调整为年龄（含三个层次）、β-2微球蛋白、血清白蛋白和乳酸脱氢酶四项，根据指标的加分累计将预后危险水平划分为5组，包括极低危、低危、中危、高危、极高危，分别对应了95%、86%、78%、47%、36%的5年总生存期与84%、59%、37%、19%、9%的10年总生存期。

华氏巨球蛋白血症的患者应保持健康饮食和良好生活习惯，同时亲属朋友应多予患者关心鼓励，帮助患者以积极健康的心态面对治疗。患者还应遵循医嘱服药，定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

（1）患者在确诊后容易出现负面情绪，甚至出现自杀的想法。

（2）部分患者可能因缺乏对疾病的理解，表现为不配合治疗。

（3）化疗带来的不良反应可能会长期加重患者的心理负担，如焦虑、忧郁的心理。

2、护理措施

（1）家属应给予患者必要的支持、理解和疏导，减缓焦虑抑郁情绪的发生。

（2）患者自身应理性正视疾病，树立良好的心态，接受和配合正规治疗，不随意听信偏方等小道消息，保持心情愉快，远离不良情绪的刺激。

1、患者应遵医嘱服药，不能私自停药、换药，勿自行使用其他药物，以免延误疾病治疗。

2、用药前仔细阅读药品说明书，用药过程中监测病情变化、有无不良反应。如有不适，及时告知医生。

1、患者应注意休息和保暖，避免剧烈运动，进食清洁洗净的食物。

2、居住环境应保持干净整洁，勤换床单被罩，注意通风。

1、注意监测患者生命体征及一般情况，是否存在发热、皮肤黏膜出血、呼吸道感染等现象。

2、若患者出现意识障碍、呼吸困难，需立刻就医。

1、复诊的目的在于更早发现肿瘤复发和及时干预处理。

2、完成制定方案治疗或达疾病平台期的患者进入定期随访，前2年每3个月随访1次，随后3年每4～6个月随访1次，以后每年随访1次。

3、随访内容包括病史、体格检查、血生化检查及IgM定量。应该特别注意是否出现免疫性血细胞减少症（自身免疫性溶血贫血、原发免疫性血小板减少症）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤）等。

1、预防感染

化疗后患者自身抵抗力下降，易感染各种病原微生物。对居住环境进行定期消毒，保证患者的贴身衣服和皮肤干燥清洁，定时清洗擦拭，降低感染风险，减少并发症的发生。

2、活动管理

患者可适当进行功能锻炼，促进血液循环，增强免疫力。

3、监测并发症

患者应密切观察心率、血压、体温、呼吸、神志、皮肤温度和颜色等变化，出现发热、呼吸困难、血压不稳定等表现时，应及时就医治疗。

华氏巨球蛋白血症属于慢性消耗性疾病，患者饮食应均衡搭配，合理膳食，养成良好的饮食习惯，可以到增强免疫力，减缓多种并发症的效果。经过化疗的患者可出现恶心干呕等不适反应，可通过饮食调理改善症状，降低化疗的副作用。

1、患者应进食清淡易消化的食物，少食辛辣油腻之品，保护消化功能。

2、日常饮食中多摄取优质蛋白质的食物，如鸡蛋、牛奶、家禽、豆制品等，维持机体氮平衡。

3、进食清洗干净的蔬菜水果，补充多种维生素。

4、选择富含纤维的食物，粗纤维含量高的食物可促进胃肠蠕动，保持大便通畅。

1、戒烟禁酒。

2、减少摄入过冷、粗糙、刺激性大的食物，如咖啡、浓茶、冷饮等，以防损伤胃黏膜。

3、患者出现明显腹胀时，应少吃或不吃容易致胀气的食物，如红薯、萝卜等。

4、减少食用油腻不消化食物，避免胃排空延迟，如肥肉。

本病目前尚无有效的预防措施，但可通过以下方法降低发病风险。

1、保持心情愉快，尽量避免压力过大，过于劳累等情况。

2、养成良好的饮食习惯，减少进食刺激性过大的食物，戒烟限酒。

3、积极参加体育锻炼，提高机体免疫力。