卡尔曼综合征

卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）是一种罕见的疾病，是特发性低促性腺激素性性腺功能减退症中最常见的类型。该病具有遗传异质性，遗传方式主要包括X-连锁隐性遗传、常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。其病因主要与基因突变有关，主要表现为第二性征不发育及先天性嗅觉障碍，另外也可伴有孤立肾、短指、并指等表现。

无传染性。

该病的流行病学目前并不十分清楚，粗略估计男性的发病率为1/8000，且男性患病率远高于女性。

好发于男性。

卡尔曼综合征主要是由于基因突变所致，目前已明确多种基因突变可导致本病，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2等。KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。

在胎儿发育过程中，位于嗅上皮的GnRH（促性腺激素释放激素）神经元需要通过嗅束才能迁徙到下丘脑部位，发挥正常的生理作用。以上基因均参与胚胎时期GnRH神经元的迁移。若发生突变，可引起嗅球和嗅束发育障碍，导致GnRH神经元不能够迁徙到下丘脑区域，引起下丘脑区域GnRH神经元缺乏，不能启动性腺轴的功能，导致无法启动青春期。

卡尔曼综合征在临床上较为罕见，主要表现为第二性征不发育并伴有先天性嗅觉障碍，同时还可合并短指、并指等表现。

1、第二性征不发育和配子生成障碍

男性患者主要表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性患者表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。

2、嗅觉障碍

因嗅球和嗅束发育异常，导致不能识别气味，尤其不能识别芳香气味。

3、其他表现

患者还可出现面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；较特异的双手连带动作（镜像运动）等表现。

该病严重时，可使患者出现一些心理障碍。部分患者甚至还可无法生育。

1、青春期第二性征发育不发育，男性出现小阴茎、无阴毛生长、小睾丸，女性乳房不发育、幼稚外阴或不来月经；

2、伴有嗅觉障碍，如不能识别香味；

3、伴有短指、并指、骨骼发育不良等畸形；

4、伴有牙齿发育不良等；

5、伴有超重或肥胖等。

以上均须及时就医咨询。

患者一般可到内分泌科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能需要检查患者的第二性征发育情况，所以建议患者就诊当天尽量穿易于穿脱的衣物。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您是什么时候出现身体出现异常的？都有哪些异常？

2、您来月经了吗？月经正常吗？（女性）

3、您是否变过声？

4、您是否有嗅觉异常？

5、您的家属中有出现同样的情况吗？

1、我的症状目前能确诊吗？

2、我为什么会得这个病？

3、这是一个什么样的病？严重吗？

4、这个病能治好吗？治疗过程中会有什么风险吗？

5、这个病会影响我以后的生育吗？会遗传吗？

6、我需要怎样治疗？需要治疗多长时间？

7、我需要吃药吗？药物的用法用量是什么？

8、日常生活中我需要注意什么？

9、我需要复查吗？多久一次？

医生通常会先对患者进行体格检查，以便于初步了解病情。随后可能进行性激素检查、基因检测、B超检查、X线检查、MRI检查、骨龄检查、那瑞林兴奋试验、嗅觉测试等以进一步明确诊断。肝肾功能检查、血常规、尿常规，有助于排除其他疾病引起的第二性征不发育。

医生多会对患者进行全面的体格检查，如查看患者的第二性征发育情况，男性患者是否有小阴茎、有无阴毛生长、小睾丸或隐睾等情况，女性患者是否有乳腺不发育、幼稚外阴等情况。

1、性激素检查

卡尔曼综合征患者的血清黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）通常会降低或在正常值下限，男性睾酮或女性雌二醇会明显低于正常水平，患者的垂体前叶素通常处于正常水平。

2、基因检测

多会选用二代基因测序的方法，筛查KAL1、FGFR1、PROKR2和CHD7等基因。

3、其他检查

患者通常需要进行肝肾功能、血尿常规等检查，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致的第二性征不发育。

1、骨龄检查

骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用G-P图谱法，根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时会加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的X线片，用来帮助判断骨龄。卡尔曼综合征的患者多会出现骨龄落后的情况。

2、戈那瑞林兴奋试验

检查时医生会对患者静脉注射戈那瑞林，然后定0和60分钟LH水平，在男性，LH_60分钟≥8 IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴未启动。

3、嗅觉测试

若患者不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，拟诊卡尔曼综合征。

1、B超检查

B超检查可帮助明确患者是否有单肾发育不全畸形。

2、X线检查

可帮助明确患者是否有成骨发育不全及并指等畸形。

3、MRI检查

MRI检查可对患者下丘脑及垂体、嗅球等发育进行评估。

有卡尔曼综合征家族史、第二性征不发育及嗅觉障碍等症状，并结合相关检查一般不难诊断。该病强调尽早诊断、尽早治疗，但由于婴幼儿期缺乏性征发育表现，且又无法接受嗅觉功能测试，往往很难识别疑似患儿，延误诊断的最佳时机，故目前卡尔曼综合征的早期诊断一直较为困难。

临床上根据下列情况，拟诊断本病。

1、男性骨龄＞12岁或生物年龄＞14岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。

2、女性到14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”。

3、伴随嗅觉丧失。

1、多种垂体前叶激素分泌障碍

该病的患者可出现丘脑-垂体-性腺轴功能受损，因此需要与卡尔曼综合征相鉴别，但本病通常会同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷，卡尔曼综合征通常垂体前叶素处于正常水平。

2、体质性青春发育延迟

又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在14岁之前出现青春发育表现，但有少数男孩，青春发育时间会延迟到14～18岁，甚至更晚，因此需要与卡尔曼综合征相鉴别。虽然本病青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH_60分钟≥8 IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中LH_60分钟≥12 IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。

3、营养状态对青春发育的影响

过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症，神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊，因此需要与卡尔曼综合征鉴别。但在肥胖患者中，睾酮水平会随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。

4、慢性系统性疾病对青春发育影响

哮喘、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病、地中海贫血、组织细胞增多症等，可致青春发育延迟，因此需要与卡尔曼综合征相鉴别。

关于患者完全或者部分性嗅觉丧失，目前尚无有效的治疗方法。对于性腺功能减退，则主要采用药物治疗的方法。

1、男性患者

治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式GnRH生精治疗。

（1）睾酮替代治疗：睾酮替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子。常用的药物包括十一酸睾酮胶丸或十一酸睾酮注射剂。

（2）促性腺激素生精治疗：促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子，帮助患者恢复正常的生育能力。在治疗期间患者需要监测血睾酮和β-HCG水平、睾丸体积和精液常规；70％～85％患者在联合用药0.5～2年内产生精子。常用人绒毛膜促性腺激素（HCG）/尿促性腺激素（HMG）联合生精治疗。

（3）脉冲式GnRH生精治疗：适用于垂体前叶功能正常的患者，可通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育，使精子生成。常用药物包括戈那瑞林。治疗期间患者需要定期随访，并监测FSH、LH、睾酮和精液常规，医生一般会依据患者的具体情况调整药物剂量，通常治疗3个月后就可能有精子生成。

2、女性患者

（1）雌孕激素替代治疗：适用于无生育要求的女性患者，该治疗有利于促进第二性征发育。治疗中会模拟正常青春发育过程来帮助患者补充性激素。常用药物包括戊酸雌二醇、醋酸环丙孕酮等。一般治疗的前2年，患者需要间隔2～3个月复查1次，观察乳腺和子宫大小变化。此后，应6～12个月复查1次。

（2）促排卵治疗：适用于有生育要求的患者。其中脉冲式GnRH治疗，可通过诱导规律月经和排卵，帮助患者获得妊娠机会，常用戈那瑞林等药物。另外，患者也可以在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，获卵子率近100％。

十一酸睾酮胶丸、戈那瑞林、戊酸雌二醇、醋酸环丙孕酮

卡尔曼综合征的治疗周期一般为2~4周，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

该病的预后主要与是否能够及时诊断、及时治疗有关，早期诊断、早期治疗，可以促进患者的第二性征发育。多数男性患者在经过积极治疗后可以产生精子、完成正常性生活和射精，女性患者可以获得卵子，获得妊娠机会。

1、该病是一种遗传性疾病，下一代发病风险较大。

2、该病可造成患者青春期第二性征不发育，可能会对患者的心理产生一定的影响，严重时可引起心理问题。

3、该病引起的嗅觉障碍目前无法治疗。

4、若不积极接受治疗，患者无法生育。

本病一般不会自愈。

患者在经过积极治疗后可以控制症状，恢复生育能力。

本病由于基因突变所致，暂无法根治。

对于青春期的患者，家属平时一定要注意患者的心理健康，多鼓励安慰患者，给予患者一个温暖安心的成长环境，另外，患者要注意遵医嘱用药，治疗期间遵医嘱复诊。

1、该病可引起患者第二性征不发育，且青春期的孩子大多较为敏感，很容易因为自己与他人的“不同”而出现自卑、焦虑等负面情绪，此时家属要重视患者的心理健康，多安慰、鼓励患者，给予患者家庭的温暖。

2、部分患者由于个人因素，严重时可能会出现心理问题，此时一定要及时的咨询心理医生，以免加重病情。

3、仅仅依靠他人的帮助是不够的，患者一定要正确认识自己的疾病及该病导致的身体缺陷，可以试着多和医生沟通交流，树立克服疾病的信心，改善自己的不良情绪。

1、患者一定要严格遵医嘱用药，严禁自己随意加减药物用量，用药时注意药物的不良反应，如少数患者在应用戊酸雌二醇后可能会出现乳房胀感、胃部不适、恶心、头痛、体重和性欲改变、不规则阴道出血等不良反应。出现异常者应及时就医。

2、患者在用药时一定要严格遵医嘱复查，如应用促排卵治疗的女性患者为了避免发生卵巢过度刺激和卵泡破裂的风险，需要间隔2～3个月复查1次，以监测体内促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目。

1、养成良好的生活习惯，早睡早起，避免熬夜等不良嗜好。

2、平时注意锻炼身体，有利于增强身体素质，促进身体发育。

3、远离烟酒。

饮食通常对于本病的影响并不明显，患者平时应摄入足够的营养，少吃不健康的食物，尽量保持饮食的规律。

1、多数患者处于生长发育期，因此饮食尽量多选择一些营养丰富且钙含量较多的食物，如豆制品、牛奶等。

2、每天可以适当的多吃一些新鲜的水果，以补充维生素，如橙子、香蕉等。

1、平时尽量避免频繁食用辛辣、油腻等刺激性的食物。

2、避免暴饮暴食。

3、不要听信一些街边小广告而吃一些所谓能够促进第二性征发育的“保健品”，以免加重患者的病情，给后续治疗带来困难。

卡尔曼综合征是一种遗传性疾病，目前没有较好的预防措施。建议患者定期测量骨密度，以预防骨质疏松。