槭糖尿病

槭糖尿病（maple syrup urine disease，MSUD）即枫糖尿病、支链α-酮酸尿，因患儿尿液具有香甜的槭糖气味而得名。本病属于常染色体隐性遗传病，由于基因突变导致支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）代谢紊乱引起。患儿主要表现为尿液中有槭糖气味，另外还可有拒食、嗜睡、阵发性呕吐等症状。部分患儿病情严重，若不及时治疗，有可能发生死亡。

根据临床症状出现时间、疾病严重程度、生化表现、残留酶活性及对维生素B₁治疗反应性的不同，MSUD可分为5种类型，包括经典型、中间型、间歇型、硫胺反应型、脂酰胺脱氢酶缺陷型。其中，经典型和中间型最常见。

槭糖尿病不会传染。

新生儿筛查资料显示，槭糖尿病患病率美国约为1/180000，澳大利亚约为1/250000，德国约为1/177978，日本约为1/500000，中国台湾约为1/100000，中国大陆约为1/139000。

本病暂无特定好发人群。

槭糖尿病是常染色体隐性遗传病，主要因基因异常导致患者体内的支链酮酸脱氢酶复合体（BCKAD）缺陷。这种酶复合体的缺陷会引起亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸的代谢异常，使得大量支链氨基酸及其相应酮酸衍生物在体内蓄积，从而引起一系列的神经系统损伤表现。

支链酮酸脱氢酶复合体是由支链α酮酸脱羧酶E1α、支链α酮酸脱羧酶E1β、二氢硫辛胺支链转酰基酶E2、硫辛酰胺脱氢酶E3四种蛋白，分别为BCKDHA基因、BCKDHB基因、DBT基因和DLD基因编码所得。当其中任何一个基因发生致病变异，使得其编码的蛋白缺陷，均可以导致支链酮酸脱氢酶复合体的功能障碍，进而引起本病的发生。

本病的类型不同，其临床表现也有所差异。常见表现包括槭糖味尿、生长缓慢、发育落后、拒食、阵发性呕吐、肌张力低下等多种症状。病情严重的患者可因代谢紊乱而发生死亡，少数存活者，也可能存在智力低下、痉挛性瘫痪等神经系统后遗症。

1、经典型

（1）本型最常见，约占75%。

（2）患儿出生时正常，发病早、症状重并发展迅速。

（3）通常患儿出生12小时后，在耵聍（耳屎）中即出现槭糖浆气味。

（4）生后12～24小时，在尿液和汗液中有特殊的槭糖味。

（5）生后2～3天，出现酮尿、易激惹和喂养困难。

（6）生后4～5天，开始出现严重的代谢紊乱和脑病症状，表现为哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥发作、肌张力增高以及“击剑”样和“蹬车”样刻板动作等。

（7）生后7～10天，可出现昏迷和中枢性呼吸衰竭，若不及时治疗，大多数患儿可在出生后数天，死于严重的代谢紊乱。

2、中间型

在任何年龄阶段均可发病。患者症状较经典型轻，表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、在耵聍中有槭糖浆气味。应激情况下，可以出现严重的代谢紊乱和脑病。

3、间歇型

患者症状呈间歇发作，早期生长发育均正常，多在感染和手术等应激情况下发作，表现为发作性共济失调和酮症酸中毒，极少数病情较重者，可能会危及生命。

4、硫胺反应型

临床表型类似于中间型，智力发育轻度落后，无明显的神经系统症状，用维生素B₁（硫胺素）治疗后，可以明显改善临床表现和生化指标。

5、脂酰胺脱氢酶缺陷型

本型很罕见，症状类似轻型，但往往伴有严重的乳酸血症，也可有神经系统受损，如生长发育延迟、肌张力低下等表现。

患者可出现贫血、四肢皮炎、脱发、厌食、骨质疏松、多动、抑郁和焦虑等情况。

1、耵聍（耳屎）、尿液和汗液呈现槭糖浆气味；

2、伴有恶心、厌食、嗜睡等症状；

3、患儿生长缓慢、发育落后；

4、出现其他严重、持续或进展性的症状体征。

以上均须及时就医咨询。

患儿可在家长陪同下，前往新生儿科或小儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行抽血检查，在早晨空腹进行就诊最好。

3、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着方便穿脱的衣物。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

6、安排家属陪同就医，并提前准备想要咨询的问题清单。

1、患儿目前都有哪些不适？

2、多大年龄起病的？出现这种情况多久了？

3、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么规律吗？

4、患儿有出现拒食等表现吗？

5、家族中有无类似情况？

6、之前有做过什么检查吗？检查结果如何？

7、之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

1、孩子为什么会得这个病，是遗传的吗？

2、需要采取什么检查？该如何配合？

3、需要采取什么治疗？要治疗多久？

4、这个病能治好吗？治疗过程中会有什么风险吗？

5、得这个病会对孩子以后生活产生什么影响，会有后遗症吗？

6、以后再要孩子的话，还会得这个病吗？

7、日常生活中有哪些需要注意的？

8、需要复查吗？多久一次？

新生儿出生后，其耳内、尿液或汗液中若有槭糖味，应及时就医。医生首先进行体格检查，之后可考虑采用生化检查、血浆氨基酸谱分析、尿支链α-酮酸测定、头颅MRI等检查，以明确诊断。必要时，还需进行基因测序分析。

医生会通过视、触、叩、听等方式，来了解患儿的呼吸、肌力、生长发育状况等是否有异常。

1、生化检测

患者血糖可减低或正常，血氨可增高，尿酮体阳性，代谢性酸中毒、阴离子间隙增加。血清钠及渗透压减低。

2、血浆氨基酸谱分析

采用氨基酸分析仪可检测到血浆亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸及缬氨酸浓度增高。串联质谱技术（MS/MS）只能检测血中亮氨酸（包括异亮氨酸）及缬氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。异亮氨酸及别异亮氨酸增高是诊断的金标准。约50％的患者确诊时，亮氨酸水平超过1500µmol/L。对于间歇型患者，间歇期支链氨基酸浓度正常，发作期与经典型类似，可见支链氨基酸浓度升高。

3、尿支链α-酮酸测定  

采用气相色谱-质谱技术进行尿有机酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的α-酮酸衍生物，即2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮异戊酸排出增加。

4、BCKAD复合体酶活性测定

可采用外周血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、肝细胞、羊水细胞及绒毛细胞等进行酶活性测定，方法繁琐，临床上很少开展。

5、基因分析

对导致MUSD的致病基因进行Sanger或二代基因测序，明确分子诊断。

6、三氯化铁及2，4二硝基苯肼（DNPH）试验

非特异性，生后48~72小时的患儿，当血浆亮氨酸浓达到1000mol/L，两种试验皆可为阳性。

头颅MRI：典型MSUD患儿因亮氨酸毒性作用，可导致弥漫性脑水肿、局灶性小脑深部白质病变、脑萎缩或髓鞘发育异常等。

当患者耳内或尿液中有槭糖浆气味时，应怀疑本病。进而通过血浆氨基酸谱分析、尿支链α-酮酸测定、基因分析等辅助检查，多可对本病做出诊断。此外，在诊断时，还应注意与败血症等疾病进行鉴别。

败血症：新生儿MSUD发病初期在临床上常表现为精神萎靡、拒食、呕吐等非特异性症状，极易误诊为败血症。败血症患儿C-反应蛋白和血常规有异常、尿液无焦糖味、MS/MS分析有助鉴别。此外，遗传代谢病可继发败血症，需要排除遗传代谢病的可能。

本病的治疗原则为去除诱因，降低血浆亮氨酸毒性作用，纠正急性代谢紊乱，维持血浆支链氨基酸在理想范围内，保证良好的营养供给，维持生长发育的需求。主要的治疗措施为药物治疗。

控制感染等诱因，供给足够热量。

1、使用高浓度葡萄糖、脂肪乳及以胰岛素等来抑制机体蛋白分解。

2、对于已经发生脑水肿者，可使用呋塞米、甘露醇。

3、所有患者均应进行维生素B₁负荷试验，大剂量使用维生素B₁，同时低蛋白饮食治疗至少3周，血亮氨酸及缬氨酸水平下降30％以上，临床症状改善，判断为维生素B₁有效型，需终身大剂量口服维生素B₁进行治疗。

胰岛素、呋塞米、甘露醇、维生素B₁

肝移植：经典型患者的原位肝移植手术具有一定的临床效果，但患者需要终身免疫抑制。如果患者已经进展到了神经认知缺陷阶段，则肝移植手术并没有逆转作用。

当血浆亮氨酸大于1500μmol/L时，可进行血液透析或腹膜透析治疗，以便快速降低血浆亮氨酸浓度。

槭糖尿病的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，存在个体差异。

槭糖尿病的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病的预后与患者是否得到及时治疗有重要关系。经典型MSUD的最佳治疗时机是7天以内，约1/3的早期治疗者，其智力评分可达正常；出生14天后才开始治疗者，则预后较差。患儿在生后数周内，可死于代谢紊乱和神经功能障碍；部分存活者，可存在智力低下、痉挛性瘫痪等神经系统后遗症。

1、槭糖尿病为常染色体隐性遗传疾病，致病基因可能会遗传给下一代。

2、部分病情严重的患儿若得不到及时的治疗，可能会发生死亡。

3、槭糖尿病患者需终身按照医院规定的饮食管理进餐，以免影响患者的正常生活。

经过早期且恰当的治疗，可缓解症状，并控制疾病继续进展。

一些患者虽然存活，但可能存在智力低下、痉挛性瘫痪等神经系统后遗症。

患者在用药时，应严格遵循医嘱，若发生低血糖等不良反应，需尽快告知医生。在日常生活中，注意保持个人卫生，预防感染的发生。

1、严格遵循医嘱用药，避免擅自停药或随意调整药物用量。

2、应用胰岛素后，应警惕低血糖的发生。

1、营造舒适、安静的休息环境，定期通风。

2、及时更换衣物和床单，保持床铺的整洁。

3、养成良好的生活习惯，早睡早起，避免熬夜。

4、注意患者的个人卫生，保持皮肤及会阴部清洁，预防感染的发生。

5、注意气候变化，及时添减衣物，避免受寒引发感冒，加重病情。

1、严密监测患者的生命体征，如体温、呼吸、血压、心率等。

2、定期测量血糖，密切关注血糖的控制情况。

3、密切关注患者的尿液及汗液的气味，判断是否具有槭糖气味。

槭糖尿病患者日常应注意营养的补给，同时避免高糖、高脂及刺激性食物，以保证机体功能的正常运转，促进疾病的康复。

1、采取平衡膳食，食物选择应多样化，营养应合理。尽量做到主食粗细搭配；副食荤素搭配；不偏食，不挑食。

2、提倡少食多餐，定时定量进餐。

3、提倡高膳食纤维饮食，可每天在膳食中添加燕麦片、玉米面等粗粮以及海带、魔芋和新鲜蔬菜等富含膳食纤维的食物。

4、多采用清蒸、水煮、凉拌、涮、炖、卤等烹调方式制作食物。

1、禁烟酒及辛辣刺激性食物。

2、烹调时仅放少量的植物油，不食用油煎或油炸的食物。

3、少吃肥肉等含油脂高的食物。

4、少吃含糖量高的食物，如蜜饯、糖果等。

1、提倡优生优育，有家族史的患者需进行遗传咨询和产前诊断。

2、避免近亲结婚。