小儿苯丙酮尿症

小儿苯丙酮尿症又称小儿苯丙氨酸羟化酶缺乏症，是一种常染色体隐性遗传病，因苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变所致。临床可表现为智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡，尿液或汗液有鼠臭味等。本病是高苯丙氨酸血症的主要类型，已被列为中国新生儿筛查疾病之一。早期筛查确诊并予以低苯丙氨酸饮食治疗，患儿可获得正常的智力发育。

1、根据血液中苯丙氨酸浓度分类

可分为经典型小儿苯丙酮尿症、轻型小儿苯丙酮尿症和轻度高苯丙氨酸血症（HPA）。

（1）经典型小儿苯丙酮尿症：血液中苯丙氨酸浓度≥1200μmol/L（≥20mg/dl）；

（2）轻型小儿苯丙酮尿症：血液中苯丙氨酸浓度为360~1200μmol/L（6~20mg/dl）；

（3）轻度高苯丙氨酸血症：血液中苯丙氨酸浓度为120~360μmol/L（2~6mg/dl）。

2、根据血苯丙氨酸浓度对四氢生物蝶呤（BH4）治疗反应分类

分为BH4反应性及BH4无反应性小儿苯丙酮尿症。

无传染性。

小儿苯丙酮尿症的发病率有种族和地区的差异。爱尔兰约为1/4500，北欧、东亚约为1/10000，日本约为1/43000。据《罕见病诊疗指南（2019版）》数据显示我国平均发病率为1/11800。

有苯丙酮尿症家族史的幼儿易于患病。

小儿苯丙酮尿症南方省区发病率稍低，北方较高，西北地区尤其是甘肃省为高发地区。

小儿苯丙酮尿症因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低或缺乏，苯丙氨酸（Phe）不能转换为酪氨酸，使得酪氨酸及正常代谢产物合成减少，血苯丙氨酸在体内积聚增加，进而引起机体一系列症状。

苯丙氨酸是人体必需氨基酸，摄入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，仅有少量的苯丙氨酸经过次要代谢途径，在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。若苯丙氨酸羟化酶基因发生突变，则苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中的浓度极度增高。苯丙氨酸增高可影响中枢神经系统发育，导致智力发育落后。高浓度的苯丙氨酸及其代谢物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成减少，临床出现皮肤毛发浅色；高浓度的苯丙氨酸刺激转氨酶发育，次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，使患儿尿液中具有特殊的鼠尿臭味。

1、有苯丙酮尿症家族史。

2、近亲结婚。

患儿在新生儿期多无临床症状，通常在3~6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。主要表现为智力发育落后，行为、性格异常，皮肤、毛发色素浅淡，尿液和汗液中有鼠尿臭味等。

1、智力发育落后

智力发育落后最为突出，智商常低于正常。随着年龄增长，智力落后越来越明显，部分年长儿有严重的智能障碍（智商测试＜50）。

2、行为、性格异常

如兴奋不安、忧郁、自卑、多动、孤僻、自残、攻击等。

3、癫痫发作

约1/4患儿有癫痫发作，常在18个月以前出现，可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。

4、皮肤、毛发异常

患儿在出生数月后因黑色素合成不足，其毛发逐渐变浅，呈黄色或棕黄色，皮肤白皙。皮肤湿疹较为常见。

5、体味异常

由于尿液和汗液中排出较多苯丙酮酸、苯乙酸等，可闻到明显鼠尿臭味。

6、其他

2/3的患儿可出现小头畸形。

本病一般无明显并发症。

1、小儿出现反应能力差、表情呆滞等智力低下表现；

2、多动不安、孤僻、自闭等神经精神症状；

3、毛发、皮肤颜色变浅；

4、尿液或汗液有特殊鼠臭味；

5、喂养困难；

6、皮肤出现数目较多的湿疹；

7、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

须于新生儿科、小儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会对患儿进行体格检查，着宽松的衣物，方便检查。

3、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、家属需陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、患儿都有哪些症状？什么时候开始出现的？多久了？

2、孩子出生时有无异常表现？

3、孩子的智力发育和同龄人比较是否有差异？学习成绩排名如何？

4、家族中有人出现类似情况吗？

1、目前有明确的诊断吗？是什么病？

2、为什么会得这个病？会遗传吗？

3、孩子的情况严重吗？会有危险吗？

4、目前临床有什么有效的治疗手段吗？治疗期间应该注意什么？

5、孩子会留下后遗症吗？

6、孩子智力是否能恢复到和其他孩子一样？

在我国，小儿苯丙酮尿症被列为新生儿筛查疾病之一。小儿出生后经筛查实验阳性者，医生会进一步采静脉血测定苯丙氨酸浓度，必要时进行基因分析，以明确诊断。若筛查实验阴性，一段时间后家长发现小儿身体有鼠尿味以及毛发变黄等症状，应及时就诊，医生会给予一系列辅助检查协助诊断。

医生会观察患儿的头发颜色、皮肤是否存在异常，并通过嗅诊来判断尿液、汗液中有无异常气味。还会进行神经系统检查，评估肌张力、腱反射的情况。

1、新生儿疾病筛查

婴儿出生后72小时（充分哺乳6~8次以上），针刺足跟采集外周血，滴在专用采血滤纸上，晾干后即寄送至筛查实验室，进行苯丙氨酸浓度测定。若苯丙氨酸浓度＞120μmol/L（2mg/dl），或同时伴有苯丙氨酸/酪氨酸＞2.0（串联质谱方法），需召回复查。召回复查可采用定量法（荧光法或串联质谱法）测定血苯丙氨酸、酪氨酸浓度，计算苯丙氨酸/酪氨酸比值，排除其他原因所致的继发性血苯丙氨酸增高。

2、静脉血苯丙氨酸浓度测定

正常浓度＜120μmol/L（2mg/dl），经典型血苯丙氨酸浓度≥1200μmol/L（≥20mg/dl），轻型血苯丙氨酸浓度为360~1200μmol/L（6~20mg/dl），轻度HPA血苯丙氨酸浓度为120~360μmol/L（2~6mg/dl）。

3、尿蝶呤图谱分析

主要用于四氢生物蝶呤缺乏症的鉴别诊断。尿蝶呤谱采用高压液相分析法，测定尿中新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）的浓度，并计算生物蝶呤比例B%[B/（B+N）×100%]。尿蝶呤图谱分析显示异常者需进一步确诊。

4、四氢生物蝶呤负荷试验

是BH4反应性小儿苯丙酮尿症的判断方法及四氢生物蝶呤缺乏症的辅助诊断方法。需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。

5、红细胞DHPR活性测定

是二氢生物蝶啶还原酶（DHPR）缺乏症的确诊方法。四氢生物蝶呤的合成与再生途径需要DHPR的催化，在该检查中，医生会采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。

6、基因诊断

有助于病因分析和产前诊断。

1、脑电图检查

未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。

2、智力测定

评估患儿智力发育程度。

1、CT检查

有助于评价患儿脑损伤的程度，判断患儿有无脑发育不良等。

2、MRI检查

头颅MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和（或）脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。

根据患儿智力落后、皮肤和毛发颜色浅淡、汗液和尿液有鼠臭味等表现可做出初步诊断。通过测定血苯丙氨酸水平及苯丙氨酸/酪氨酸升高，尿蝶呤图谱分析及四氢生物蝶呤负荷试验排除四氢生物蝶呤缺乏症后可以确诊。

1、智力落后、头发颜色浅淡、皮肤白、汗液和尿液有特殊鼠臭味。

2、血Phe浓度＞360μmol/L及苯丙氨酸/酪氨酸＞2.0。

3、尿蝶呤谱正常，血DHPR活性正常。

4、BH4负荷试验，多数经典型患者BH4负荷试验血Phe浓度下降不明显，部分患者BH4负荷试验血Phe可减低30%以上，为BH4反应性小儿苯丙酮尿症。

5、检测到PAH基因变异。若PAH基因只检测到一个，但符合上面1，2，3，4项者可诊断。

1、四氢生物蝶呤缺乏症

该病的发生率较低，由于苯丙氨酸羟化酶辅助因子四氢生物蝶呤缺乏所致。患儿有典型小儿苯丙酮尿症表现的同时，还出现肌张力异常、震颤、不自主运动、阵发性角弓反张、惊厥发作等神经系统表现。依靠尿蝶呤图谱分析可进行诊断和鉴别，必要时进行基因检测。

2、暂时性高苯丙氨酸血症

该病主要为苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致，多见于新生儿或早产儿。苯丙氨酸水平可在出生后呈暂时性升高，但生后数月苯丙氨酸可逐渐恢复正常水平。通过监测患儿苯丙氨酸水平变化可以鉴别。

小儿苯丙酮尿症一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好。低苯丙氨酸饮食治疗是目前本病的主要治疗方法。根据患儿的具体情况，还可给予药物、心理治疗。

1、患儿主要采用低苯丙氨酸配方奶粉治疗，待血苯丙氨酸浓度降到理想浓度时，可逐渐添加少量天然饮食，其中首选母乳，因母乳中苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3。较大婴儿及儿童可加入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品应以低蛋白质、低苯丙氨酸为原则，其量和次数根据血苯丙氨酸浓度而定。苯丙氨酸浓度过高或者过低都将影响生长发育。由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在饮食治疗中要定期测定血苯丙氨酸浓度，根据具体情况调整食谱，避免苯丙氨酸增高或者缺乏。

2、成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，严格控制血苯丙氨酸水平直至分娩，防止高苯丙氨酸血症影响胎儿。

1、沙丙蝶呤

在部分欧美国家，已经作为治疗小儿苯丙酮尿症的药物。

2、四氢生物蝶呤（BH4）

对于BH4反应性小儿苯丙酮尿症的患儿，尤其是饮食治疗依从性差者，可口服BH4。

3、苯丙氨酸解氨酶（PAL）

该酶存在于肝脏中，主要参与食物中部分苯丙氨酸的降解，其降解产物氨和转苯乙烯酸对患儿无害。目前尚在实验阶段。

沙丙蝶呤、四氢生物蝶呤

本病无需手术治疗。

坚持低苯丙氨酸饮食至少持续到青春期，终生治疗对患儿更有益。

小儿苯丙酮尿症的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

小儿苯丙酮尿症的预后与病情轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血苯丙氨酸浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。在新生儿期即开始治疗者智力及体格发育多数能够达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚和生育，但效果因人而异。个别患者即使早诊早治并严格坚持低苯丙氨酸饮食，智能发育仍落后于正常，成年后可能还存在认知、精神异常，影响其语言、记忆力、学习以及执行判断的能力。

本病系常染色体隐性遗传病，遗传给下一代的风险增加。

部分患儿智能发育落后于正常人，成年后可能还存在认知、精神异常，影响其语言、记忆力、学习以及执行判断的能力。

本病如果治疗过度或未定期检测血苯丙氨酸浓度，容易导致Phe缺乏症，表现为严重皮肤损害、营养不良、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。

小儿苯丙酮尿症不能自愈，需积极就医接受治疗。

小儿苯丙酮尿症目前不能治愈，但通过积极的治疗，多数患者可维持正常生活。

小儿苯丙酮尿症系常染色体隐性遗传病，目前不能根治，但可通过饮食治疗延缓病情进展。

家长在日常生活中应学习本病相关知识并掌握正确饮食方法，遵医嘱给患儿进行治疗，监测病情变化，定期复查。

1、应用沙丙蝶呤期间，苯丙氨酸的膳食摄入量应保持在一恒定水平，并定期监测苯丙氨酸浓度。观察是否出现头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等，症状严重者请及时就医，以便及时调整用药。

2、日常口服用药，若药品说明书上标有苯丙氨酸，最好不要服用，可咨询医生找一些可以代替的药品。

1、家长应给患儿勤换尿布，保持皮肤干燥，对皮肤皱褶处特别是腋下、腹股沟应保持清洁。

2、皮肤有湿疹者，应穿棉质、宽松的衣服，防止摩擦导致破损。

3、患儿的智能训练以家庭训练为主，将训练项目分解成细小步骤，逐步培养基本生活自理能力。

1、血苯丙氨酸浓度检测

建议在喂奶2~3小时（婴儿期）或空腹（婴儿期后）后采血测定血苯丙氨酸浓度。小儿苯丙酮尿症患儿特殊奶粉治疗开始后每3天测定血苯丙氨酸浓度，根据血苯丙氨酸浓度水平及时调整饮食；代谢控制稳定后，血苯丙氨酸测定时间可适当调整：<1岁每周1次，1~12岁每2周至每个月1次，12岁以上每1~3个月测定1次。如有感染等应急情况下血苯丙氨酸浓度升高，或血苯丙氨酸波动，或每次添加、更换食谱后3天，需密切监测血苯丙氨酸浓度。

2、微量元素监测

对于生长正常、饮食摄入适当的患儿每6个月进行甲状腺素转运蛋白、血常规、铁蛋白和25-OH维生素D的检测，以后每年检测1次；而对显然未按规范干预的患儿，需评估血常规、血浆氨基酸谱、甲状腺素转运蛋白、白蛋白、铁蛋白、25-OH维生素D、电解质、肾功能、肝功能、维生素B₁₂、必需脂肪酸、微量元素（锌、铜、硒）、维生素A、叶酸等。

3、营养、体格发育、智能发育评估

治疗后每3~6个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。

严格的饮食管理对于疾病的控制以及智力和体格发育有着重要意义。应给予低蛋白、低苯丙氨酸饮食。

不同年龄阶段的营养管理重点和注意事项：

1、0~12个月

经典型患儿经确诊后需给予无Phe特殊医学用途配方粉，可暂停母乳或普通配方奶粉。3~5天后随着血Phe浓度降至接近正常后重新添加母乳或普通配方奶粉。建议满6月龄开始添加低Phe辅食，如强化铁的低蛋白婴儿米粉及低Phe的蔬菜和水果。添加辅食的同时，继续保证特殊医学用途配方粉的摄入量。

2、1~4岁

1~4岁的儿童对各种营养素需要量仍较高，食物种类和膳食结构接近成人，低蛋白米面等主食量应增加，并搭配低Phe的水果、蔬菜类和极少量含优质天然蛋白质类食物。注意更换适宜年龄段类型的特殊医学用途配方食品。

3、4~18岁

推荐每日蛋白质的摄入量是同年龄段推荐摄入量的120%~140%。学龄儿童应积极学习营养知识和自我饮食管理，逐渐认识高、中、低Phe含量的食物。注意补充维生素B₁₂、B₆和微量元素。

1、少食用乳、蛋、肉、豆制品及米、面等蛋白质含量高的食物。

2、避免高热量含糖饮料和过多脂肪的摄入。

本病可通过遗传咨询和产前基因诊断预防患儿的出生。新生儿出生后常规进行疾病筛查，早期发现，早期治疗。

1、遗传咨询

避免近亲结婚；致病性变异基因携带者或患者应在孕前进行遗传咨询。

2、产前诊断

对小儿苯丙酮尿症高危家庭进行产前诊断是优生优育，防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行基因突变检测，明确患者突变类型。产前诊断于孕10~13周取绒毛膜或16~22周取羊水细胞进行DNA分析，必要时选择人工流产是预防苯丙酮尿症患儿出生的有效方法。

3、新生儿疾病筛查

重视新生儿筛查，及早发现，尽早开始治疗，可在一定程度上预防患儿发生智力低下。