药物性肝损伤

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）又称药物性肝病，是指由各类处方或非处方的化学药物、传统中药、天然药、生物制剂、保健品、替代补充剂及其代谢产物乃至辅料等引起的肝损伤，可引起各种急、慢性肝病，导致肝衰竭甚至死亡。

1、根据发病机制不同，药物性肝损伤可分为固有型和特异质型。

（1）固有型药物性肝损伤：相对较为少见，由药物的直接肝毒性所引起，往往呈剂量依赖，通常可预测，潜伏期短，个体差异不显著。

（2）特异质型药物性肝损伤：较为常见，发病机制复杂，难以预测，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，个体差异大，临床表现多样化。

2、根据病程不同，药物性肝损伤可分为急性和慢性。

（1）急性药物性肝损伤：在临床上占绝大多数，其中6%~20%可发展为慢性。

（2）慢性药物性肝损伤：发生6个月后，血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

3、根据受损靶细胞类型不同，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。

（1）肝细胞损伤型药物性肝损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清ALT水平显著升高，常于停药后1~2个月恢复正常，组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。

（2）胆汁淤积型药物性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒，组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。

（3）混合型药物性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤胆的表现。

（4）肝血管损伤型药物性肝损伤：相对少见，发病机制尚不清楚。临床类型包括肝窦阻塞综合征、紫癜性肝病、布加综合征、肝汇管区硬化和门静脉栓塞等。

无传染性。

药物性肝损伤的年发病率约（1~10）/10万人，我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%。

药物性肝损伤多发生于滥用药物者。

药物性肝损伤多发生于亚洲地区。

药物性肝损伤的发病率呈逐年上升趋势。

目前已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，包括非甾体类抗炎药、抗感染药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、激素类药物等。当这些药物或其代谢产物大量进入肝脏，无法全部被清除时，可直接或通过代谢异常、免疫损伤、炎症应答及遗传因素等，对肝脏造成损伤。

1、患者自身因素

（1）遗传因素：主要指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统等的基因多态性与DILI相关。不同种族的人群对DILI的易感性可能存在差异。

（2）年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素.

（3）性别：女性可能对某些药物，比如米诺环素、甲基多巴等，表现出更高的易感性，更容易发生自身免疫性肝炎。

（4）妊娠：妊娠期DILI常见的可疑药物包括甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶及抗逆转录病毒药物等。其中，丙基硫氧嘧啶可能导致孕妇暴发性肝炎，病死率高。

（5）基础疾病：当肥胖、糖尿病、代谢综合征等慢性疾病患者，因为伴发其他原发疾病需接受他莫昔芬和甲氨蝶呤治疗时，DILI的风险增高。

2、药物因素

药物的化学性质、剂量、疗程以及相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局，比如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药等药物同时使用时，DILI的发生率将增加。

3、环境因素

过量饮酒可能增加度洛西汀、甲氨蝶呤及异烟肼等药物引起DILI的风险。

药物性肝损伤患者可出现乏力、食欲减退、上腹不适、黄疸、大便颜色变浅、皮肤瘙痒、肌肉疼痛等症状，具体因病程不同而有所差异。

1、急性药物性损伤

临床表现通常无特异性，潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅表现为肝脏生化指标不同程度的升高；部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状；淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等症状；少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，并可能伴有其他肝外器官损伤的表现。

2、慢性药物性肝损伤

临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化等，少数患者还可出现肝小静脉闭塞症及肝脏肿瘤等。

随病情发展，患者可能发生肝癌、胆管细胞癌、血管肉瘤、肝衰竭等并发症。

1、出现皮肤、巩膜黄染。

2、伴乏力、食欲减退。

3、伴上腹不适。

4、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

使用药物后出现乏力、食欲减退、黄疸、上腹不适、皮肤瘙痒等症状，或检查发现肝脏生化指标有不同程度的升高，应及时到肝病科或消化内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会进行抽血检查，最好在早晨空腹就诊。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您现在都有什么症状？

2、症状是什么时候出现的？

3、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？

4、您现在或之前有服用什么药物吗？

5、您之前有接受过治疗吗？治疗过程怎么样？效果如何？

6、您有高血压、糖尿病、肝病吗？

1、我的情况严重吗？能够明确诊断吗？

2、我为什么会出现这种情况？

3、我应该如何治疗？需要住院吗？

4、我需要做什么检查？这些检查在医保报销范围内吗？

5、我还有其他疾病，这会影响我的治疗吗？

6、我平常要注意什么？

7、我需要复查吗？多久一次？

患者出现乏力、食欲减退、黄疸、皮肤瘙痒等症状，应及时就医。医生首先会对患者进行体格检查，之后根据实际情况可能会建议其进行血常规、血生化、免疫学检测、超声、CT、肝组织活检等检查，进一步明确诊断。

医生会观察患者巩膜等部位的皮肤黏膜是否有黄染，还会通过触诊、叩诊确定是否有肝脏肿大、腹水等情况。

1、血常规

根据红细胞、白细胞以及血小板的计数，判断患者有无感染、贫血等情况。

2、血生化

血清ALT水平是评价肝细胞损伤的敏感指标，而AST80%存在于线粒体中，其升高反映肝细胞受损更为严重。药物导致肝细胞或胆管受损时，还可引起胆红素、ALP及γ-谷氨酰转肽酶升高。

3、免疫学检测

有助于排除病毒性肝炎。

肝组织活检：当临床和实验室检查仍不能确诊DILI或需进行鉴别诊断时，肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。若肝组织中出现嗜酸性粒细胞浸润、小泡型脂滴或重金属沉着，有助于DILI的诊断。

1、超声检查

急性DILI患者肝脏超声检查多无明显改变或仅有轻度肿大；少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现。

2、CT检查

对于肝硬化、肝占位性病变的诊断价值优于超声检查。

由于缺乏病理诊断性的血清学标志物，所以目前药物性肝损伤的诊断仍属于排他性诊断。医生一般需要根据用药史、停用药物后的恢复情况、再用药时的反应、实验室有肝细胞损伤及胆汁游积的证据等，确定诊断。在诊断过程中，医生需与病毒性肝炎、酒精性肝病等疾病相鉴别。

1、病毒性肝炎

病毒性肝炎是由肝炎病毒感染引起的，以损害肝脏为主要表现的一组全身性传染病，主要表现为乏力、恶心、食欲不佳、厌油腻等症状，血清抗体检测可呈阳性。

2、酒精性肝炎

酒精性肝炎是由于长期过量饮酒引起的肝脏炎症损伤，主要表现为恶心、呕吐、黄疸、肝脏肿大、肝区疼痛等。肝功能检查一般表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素升高，禁酒后指标明显下降。

对于药物性肝损伤患者，首先须停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物；其次，已存在肝损伤或肝衰竭的患者应进行对症支持治疗；最后，急性肝衰竭、亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

及时停用可疑的肝损伤药物。如果能够做到诊断后立即停药，则大多数患者可自行改善甚至自愈。

1、还原型谷胱甘肽（GSH）

为体内主要的抗氧化剂，具有清除自由基、抑制胞膜脂质过氧化作用，可减轻肝损伤。

2、甘草类药物

除具有抗脂质过氧化作用外，还能降低血清转氨酶水平。

3、腺苷蛋氨酸

通过转硫基作用，促进谷胱甘肽和半胱氨酸的生成，从而对抗自由基所造成的肝损伤。

4、乙酰半胱氨酸

可清除多种自由基，重症越早应用效果越好。但治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。

5、熊去氧胆酸（UDCA）

为内源性亲水性胆汁酸，可改善肝，细胞和胆管细胞的分泌，并有免疫调节作用。

6、糖皮质激素

尚缺乏随机对照研究，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的患者。

还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、熊去氧胆酸

对于出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的急性肝衰竭、亚急性肝衰竭以及失代偿性肝硬化患者，可考虑肝移植。

药物性肝损伤的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

药物性肝损伤的治疗费用可存在明显个体差异，具体与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

药物性肝损伤的预后和自然病程非常多样，可从无症状、自限性疾病到严重肝损伤，进而导致急性肝衰竭。多数患者及时停药后预后良好，肝损伤严重者预后较差。

若不及时停药治疗，肝脏损伤可能进一步加重，导致肝衰竭，甚至危及生命。

及时停止服用损害肝脏的药物，大多患者能自愈。

经积极治疗，药物性肝损伤患者可能实现治愈。

药物性肝损伤患者在日常生活中一定要遵医嘱用药，避免服用具有肝毒性的药物，并注意改正不良的生活习惯，以帮助身体恢复。

遵医嘱定时、定量用药，停药肝毒性药物，不得滥用药物。

1、规律作息，保证充足的睡眠。

2、适当参加体育锻炼，以提高免疫力。

3、保持轻松、愉快的心情，及时排解不良情绪。

4、积极治疗慢性疾病。

药物性肝损伤患者应保证饮食均衡，多吃一些清淡、易消化、高维生素、高蛋白、低盐、低糖的食物，尽量避免食用对肝脏恢复不利的食物，以促进机体康复。

1、多吃优质蛋白食物，比如鱼、肉、蛋、奶等。

2、多吃新鲜蔬菜水果，摄入足量维生素。

3、多饮水，以促进肝脏毒素代谢，减少毒素在肝脏的累积。

1、避免吃油腻、生冷、刺激性食物，比如猪皮、蛋黄等。

2、严格戒酒。

药物性肝损伤是一种可以预防的疾病，遵医嘱用药、避免服用损害肝脏的药物、改正不良生活习惯等，有助于降低本病的发生风险。

1、由于部分药物对肝脏的损伤会随剂量增加而增加，同时使用多种药物也可能增加肝脏损伤，所以遵医嘱用药，控制剂量，有助于防止药物性肝损伤。

2、由于非甾体类抗炎药、抗感染药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、激素类药物等具有一定的肝毒性，所以尽量避免使用这些药物，有助于防止药物性肝损伤。

3、由于大量饮酒可能增加药物性肝损伤的发生风险，所以忌酒有助于预防本病。