肺淋巴管平滑肌瘤病

肺淋巴管平滑肌瘤病（pulmonarylymphangioleiomymatosis，PLAM）又称为淋巴管肌瘤病、淋巴管平滑肌瘤病，是一种以双肺弥漫性囊性变为主要特征的、罕见的多系统低度恶性肿瘤性疾病。本病病因尚未完全明确，近年来研究发现，TSC1/TSC2基因突变可能是发病的关键机制。PLAM主要发生于育龄期女性，主要表现为呼吸困难、气胸、咳嗽、咯血、胸痛、腹胀、腹痛、血尿等。本病尚无统一且疗效确切的治疗方法，既往预后较差，近年来随着对症治疗、抗雌激素治疗、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、肺移植术等综合治疗的应用，患者的生存期有所延长。

肺淋巴管平滑肌瘤病根据患者是否合并结节性硬化症，分为散发型肺淋巴管平滑肌瘤病和结节性硬化症相关的肺淋巴管平滑肌瘤病。

1、散发型肺淋巴管平滑肌瘤病（S-PLAM）

此型较为罕见，患者无合并肺淋巴管平滑肌瘤病，只有病变部位有基因突变，不会遗传给后代。

2、结节性硬化症相关的肺淋巴管平滑肌瘤病（TSC-PLAM）

此型相对多见，约30%~40%的结节性硬化症患者会合并肺淋巴管平滑肌瘤病，并且有可能遗传给下一代。

无传染性。

散发型肺淋巴管平滑肌瘤病的平均患病率约4.9/100万，结节性硬化症的发病率约1/27000，其中约30%~40%会合并TSC-PLAM。

病死率约5.5%。

1、好发于育龄期女性，平均发病年龄为35岁。男性和儿童结节性硬化症患者几乎无本病报道。

2、好发于存在结节性硬化症家族史者。

本病的病因尚未完全明确，目前研究表明，TSC基因突变、雌激素作用、淋巴管系统及LAM细胞等环节可能与PLAM的发生发展有关。

1、TSC基因突变  

PLAM与结节性硬化症关系密切。结节性硬化症是常染色体遗传性疾病，是由于TSC1、TSC2基因突变所致。TSC-LAM和S-LAM的发病均与TSC1或TSC2基因突变有关，两者皆为抑癌基因，其所编码的TSC1与TSC2蛋白通过结合成功能性复合物从而对下游信号发挥调节作用。PLAM患者，由于TSC1或TSC2基因发生突变导致所编码的蛋白功能缺陷，从而引起哺乳类西罗莫司靶蛋白激酶mTOR通路持续活化，促使细胞增殖、分化和黏附，最终导致平滑肌细胞不适当增殖、迁移和浸入。

2、雌激素作用

PLAM患者绝大多数为育龄期妇女，且当怀孕、月经、使用雌激素或避孕药时，症状会加重，提示雌激素可能在PLAM发病中起着重要作用。在PLAM组织中已被证实存在雌激素受体。

3、淋巴管系统

PLAM常累及淋巴管系统，PLAM组织中富含淋巴管。血管内皮生长因子-D被视为淋巴管生长因子。研究表明，PLAM患者血清血管内皮生长因子-D水平较健康对照组显著升高，且与病情的严重程度相关。

4、LAM细胞  

PLAM细胞具有“良性转移”的特点。

患者早期症状较轻，自然病程呈进行性恶化，主要表现分为呼吸困难、气胸、咳嗽、咯血、胸痛等肺内表现，以及腹胀、腹痛、血尿等肺外表现。

1、肺内表现

主要包括呼吸困难、气胸、咳嗽、咯血、胸痛等，其中以进行性呼吸困难最为常见，约50%的患者以自发性气胸为首发症状，并且气胸在病程中呈复发性、双侧性。咳嗽相对较轻，以干咳为主，咯血相对常见，可为小量至中量。

2、肺外表现

肺外受累时可出现腹胀、腹痛、血尿等症状，部分患者可出现乳糜腹水。

病程呈进行性恶化，最终可导致呼吸衰竭和死亡。

胸腔粘连后可并发纵膈气肿、腹后壁气肿、皮下气肿、心包气肿等，晚期可出现肺心病和呼吸衰竭。

合并结节性硬化症的患者可伴有皮肤改变（如色素脱失斑、面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、鲨鱼皮样斑等）以及神经系统异常（如癫痫、智力障碍、自闭）等其他多系统症状。

1、出现严重的呼吸困难。

2、出现剧烈的胸痛，持续无法缓解。

3、出现明显的咯血。

4、出现其他危急的情况。

以上均须急诊处理或拨打120急救电话。

1、出现进行性的呼吸困难。

2、出现出现反复发作的气胸、胸痛、咳嗽、咯血。

3、伴腹痛、腹胀、血尿、活动耐力差等。

4、伴癫痫、智力障碍、色素脱失斑等。

5、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

1、呼吸内科

本病属于呼吸内科诊疗范围，病情稳定者应前往呼吸内科就诊。

2、急诊科

情况危急、症状严重者，如突然出现呼吸困难、胸痛等，请及时到急诊科救治。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就诊卡等。

2、带齐既往就诊的病历本、实验室检查结果及影像学报告。

3、医生可能会对腹部进行体格检查，着宽松易于暴露腹部的衣物，方便检查。

4、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

5、可由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您目前都有哪些不适？

2、您出现这种情况多久了？

3、您的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、您以前有没有出现过类似的症状？

6、还有其他部位的不适吗？

7、您之前做过哪些检查呢？

8、您之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

9、您是否在服用某些药物呢？具体是哪些药物呢？

10、您是否近期出现过感染？是否患有癌症或自身免疫性疾病？

11、您家里有人有类似的情况吗？

1、我的病是什么原因造成的？

2、需要做哪些检查确诊？

3、需要如何治疗？

4、情况严重吗？能治好吗？

5、治疗的风险大吗？

6、治疗费用大概多少？医保可以报销吗？

7、这种病会复发吗？

8、这种情况会遗传吗？

9、我需要复查吗？多久复查一次？

10、平时需要注意什么吗？

当患者出现呼吸困难、气胸、咳嗽、咯血、胸痛、腹胀、腹痛、血尿等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血清血管内皮生长因子-D检测、胸部X线、胸部CT、腹部CT、肺部病理检查、动脉血气分析、肺功能检测等检查。

医生通过体格检查可以初步判断患者的生命体征，并通过胸部和腹部检查，初步了解患者的病情。

1、评估生命体征：评估患者的心率、血压等，排除其他可能导致呼吸困难或胸闷的心血管疾病。

2、胸部检查：通过胸部的听诊，评估患者的呼吸音，寻找异常呼吸音、喘息、哮鸣等可能与PLAM相关的体征。

3、腹部检查：检查腹部是否有肿块、触痛等体征，这可能与本病引起的肾脏病变或腹部淋巴结肿大有关。

血清血管内皮生长因子-D（VEGF-D）检测

患者血清血管内皮生长因子-D异常升高，大于800pg/ml有助于诊断S-LAM。

病理检查

对可疑患者，进行肺部活组织病理检查，是确诊PLAM的金标准。医生可通过开胸、胸腔镜、支气管镜等途径取得肺组织标本，通过显微镜下观察以及免疫组化分析，显示肺间质、支气管、血管、淋巴管周围未成熟的平滑肌异常增生，以及肺部囊性病变，即可明确诊断。此外，必要时也可对肺外累及器官，如肾脏、腹腔淋巴结等进行活检。

1、动脉血气分析

可显示低氧血症，一般不存在二氧化碳潴留。

2、肺功能检测

早期可无异常改变。大多为阻塞性通气功能障碍及弥散障碍、低氧血症，表现为肺总量增高、残气量及残/总百分比增高、第1秒用力呼气量下降，CO弥散量降低及通气/血流比例失调，少数为限制性或混合性通气功能障碍。肺功能的下降呈进行性加重，有助于评估病情进展。

1、胸部X线

胸部X线虽不具有特殊的诊断价值，但可用于判断患者是否存在肺间质改变、胸腔积液、气胸等，有助于评估病情。

2、胸部CT

由于胸部X线对肺囊肿等改变显示不清，故可通过胸部CT为诊断提供更准确的信息，特别是胸部高分辨CT（HRCT）。在HRCT检查下，患者在病程早期即可出现特征性改变，即双肺弥漫性薄壁囊性改变，可为诊断提供重要依据。此外，还可用于发现气胸、乳糜胸、心包积液、胸部淋巴结肿大等。

3、腹部CT

可用于评估患者是否存在肺外受累，协助后续治疗。

医生结合病史问诊，患者存在呼吸困难、气胸、咳嗽、咯血、胸痛等典型症状，并且符合胸部HRCT的特征性改变或符合本病的病理特征性改变时，即可明确诊断。此外，在诊断过程中，还应注意排查患者是否存在小叶中央型肺气肿、肺纤维化、肺朗格汉斯细胞增多症等疾病。

美国胸科协会和日本呼吸学会淋巴管肌瘤病2016年临床指南提出了PALM的诊断标准

患者符合PLAM临床和影像特征，同时具有以下任何一项特征改变，即可确诊：结节性硬化症、肾血管肌脂肪瘤、血清血管内皮生长因子-D≥800pg/L、乳糜胸或乳糜性腹水、淋巴管肌瘤、浆膜腔积液或淋巴结细胞学检查发现LAM细胞或LAM细胞簇、组织病理学证实为淋巴管肌瘤（肺、腹膜后或盆腔肿瘤）。

1、小叶中央型肺气肿

本病以呼吸细支气管肺泡扩张为典型改变，患者多存在长期、大量吸烟史，HRCT扫描可显示在肺小叶中央部位有圆形的、小的低密度影，呈多发性、不均匀性，且未见确切的囊壁存在，可资鉴别。

2、肺纤维化

指的是肺组织的成纤维细胞及大量细胞外基质聚集并伴有炎症损伤、组织结构遭到破坏，引起的一类肺部疾病。也就是正常的肺泡组织被破坏后经过异常修复导致结构异常，形成瘢痕。HRCT表现为双肺弥漫性阴影，或条索状，或磨玻璃状。后期可呈蜂窝改变，可累及肺底和肋膈角区。

3、肺朗格汉斯细胞增多症

肺朗格汉斯细胞增多症患者男性吸烟者更多一些，而几乎所有的PLAM为女性。15%的肺朗格汉斯细胞增多症可以合并骨骼囊性损害和尿崩症等多系统表现。肺朗格汉斯细胞增多症肺部病变的分布和形态与PLAM有所不同，肺朗格汉斯细胞增多症主要分布于中上肺，囊大小不规则，合并结节影；PLAM则全肺分布，囊性病变比较均匀，不伴有结节影。

目前，肺淋巴管平滑肌瘤病尚无治愈的方法，治疗的目的在于稳定病情，防止病情继续恶化，积极防治并发症，缓解症状，提高患者的生活质量，延长生存期。医生通常会根据患者的情况，采取对症治疗、抗雌激素治疗、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、肺移植术等综合治疗。

1、气道阻塞者，可使用支气管扩张药改善气急症状。

2、发生气胸、胸腔积液时，给予相应的抽气、抽水治疗或胸腔切开闭式引流。

3、乳糜胸腹水者，建议用低脂或无脂饮食。

4、氧分压低于60mmHg者，建议给予长期氧疗。

1、PLAM患者应避免吸烟，适当进行体育锻炼，控制体重。

2、建议积极接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗，预防肺部感染。

3、PLAM患者在乘坐飞机前，应进行风险评估，病情较重者飞行时需给予吸氧。合并气胸时，应避免乘飞机出行。

1、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂

为本病的首选治疗药物，PLAM患者由于存在mTOR通路的持续活化，病情呈进行性恶化。因此使用mTOR抑制剂特异性抑制mTOR通路活化，可以有效改善患者的肺功能，减轻乳糜胸，减少肾血管平滑肌脂瘤体积，同时还可改善患者生活质量以及降低血清生物标志物VEGF-D水平。常用药物为西罗莫司、依维莫司。

（1）适应证：当PLAM患者确诊后，出现以下情况之一，需采取mTOR抑制剂治疗。①肺功能下降（FEV₁占预计值%＜70%）；②肺功能下降速度过快（FEV₁下降速度≥90ml/年）；③出现有症状的乳糜胸或乳糜性腹水；④出现肾血管平滑肌脂瘤或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤（最大肿瘤直径≥3cm）。

（2）治疗方案：医生会根据患者治疗反应、血药浓度、不良反应、临床特征、治疗阶段等综合考虑，及时调整用药剂量、疗程。由于本病为慢性进展性疾病，因此如果患者使用mTOR抑制剂有效，应采取长期治疗，但长期用药的安全性仍待进一步证实。

（3）不良反应：常见的不良反应包括口腔溃疡、痤疮样皮肤改变、血脂增高、月经紊乱等，虽然过敏反应罕见，但有可能发生严重致命性过敏反应，故应密切关注。此外，mTOR抑制剂有可能导致间质性肺炎，如果出现呼吸困难加重或CT提示间质性肺炎时，应考虑停药并及时处理。

2、抗雌激素药物治疗

部分学者认为PLAM属于雌激素依赖性疾病，故患者应避免口服避孕药和雌激素替代治疗。当患者肺功能或症状迅速恶化时，可尝试肌内注射黄体酮进行抗雌激素治疗，如果治疗12个月无效者应停止治疗。

西罗莫司、依维莫司、黄体酮

1、肺移植术

对于晚期患者，肺移植术是挽救患者生命的重要手段。当纽约心功能分级(NYHA)Ⅲ~Ⅳ级、肺功能或运动功能严重受损时，可考虑肺移植手术。肺移植术后的5年存活率约65%。

2、胸膜固定术

对于反复发生气胸或胸腔积液者，应采取胸腔镜下胸膜固定术，可降低气胸、胸腔积液复发风险。虽然胸膜固定术可能会增加未来肺移植术的难度，但并非肺移植术的禁忌。

3、肾血管平滑肌脂瘤手术治疗

当肾血管平滑肌脂瘤直径＞4cm时，可根据情况采取栓塞术或保留肾单位手术治疗。

肺淋巴管平滑肌瘤的一般需要长期治疗，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

本病预后较差，既往患者多在起病后10年内死亡，但近年来随着综合治疗的应用，患者生存期有所延长，10年生存期为47%~92%，有确诊患者存活30年的报道。

1、本病为多系统低度恶性肿瘤性疾病，病程呈进行性恶化，晚期患者可因呼吸衰竭、肺心病等严重并发症，危及生命。

2、由于结节性硬化症属于遗传性疾病，因此合并结节性硬化症者，可遗传给下一代。

本病通常无法自愈。

目前尚无法治愈。

本病难以根治。

在治疗过程中，PLAM可能会出现病情的波动和复发，尚无确切复发率统计。

近年来报道，患者生存期有所延长，10年生存期为47%~92%，有确诊患者存活30年的报道。

PLAM患者应该尽可能保持正常的工作与生活，保持正常体重，避免吸烟。良好的心理护理对疾病的康复有重要的意义，家属应多关心、安慰患者，使其积极配合治疗，树立战胜疾病的信心。同时应遵医嘱用药，养成良好的生活习惯，防止疾病进展或复发。

1、心理特点

（1）本病呈慢性进展，病情严重者易反复出现气胸，呼吸困难进行性加重，需长期住院治疗，患者可能会产生恐惧感，丧失治疗信心，出现消极、抑郁的心理。

（2）LAM患者活动耐力差，会出现缺氧、胸痛、腹胀、腹痛等症状，影响日常生活，可出现沮丧、焦虑、抑郁等负面情绪。

2、护理措施

（1）家属应主动与患者进行沟通，了解患者的心理状态，运用安慰、鼓励等方法，减轻患者心理负担及紧张情绪，要多关心和体贴患者，营造一个良好的情感环境，使患者保持心情愉快，早日康复。

（2）患者自身要保持良好的心态，乐观面对，积极配合治疗，必要时可寻求心理医生的帮助；平时可培养自己的兴趣爱好，比如看电影、听音乐、画画等，转移注意力，避免过度关注疾病。

1、严格遵医嘱用药，切不可随意调整用药剂量、种类。

2、患者应避免服用含有雌激素的药物，如口服避孕药。

3、服用mTOR抑制剂治疗者，应密切关注不良反应，如果出现过敏及发热、水肿、严重感染、腹痛、呼吸困难等明显不适，应及时就医。

1、保持正常体重，适当进行体育锻炼，如散步、慢跑、打太极拳等，但应避免剧烈运动。

2、保持室内通风良好，避免进入人群密集的公共场所，预防肺部感染的发生。

3、保持作息规律，保证充足的睡眠，避免熬夜。

4、患者应避免吸烟。

5、患者可在咳嗽时用双手按压胸壁，减轻疼痛，必要时给予镇痛药。

1、患者应遵医嘱，定期复查肺功能、胸部CT等，以及时发现病情变化。

2、使用西罗莫司治疗者，应每2~4周监测血药浓度，并观察不良反应，及时调整用药方案。

3、妊娠可增加并发气胸、乳糜胸等风险，故患者应在产科医生和呼吸内科医生共同指导下，评估是否适合妊娠、妊娠时机，并在妊娠过程中做好监测。

患者应遵医嘱时间定期复诊，复诊时携带相关的病历以及资料。如有不适，随时就诊。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

1、合并乳糜胸的患者，应采取高蛋白、低脂肪饮食。建议使用中链甘油三酯（如橄榄油、椰子油等）取代普通的食用油。

2、患病期间，饮食宜清淡、易消化。

3、患者应多吃一些富含维生素A、维生素C的蔬菜和水果，如菜花、胡萝卜、西红柿、苹果、香蕉、梨等，以提高身体的抵抗力。

4、适量多饮水，有助于痰液稀释，促进痰液的排出。但对于同时患有心力衰竭的患者，则要严格控制水的摄入量。

1、考虑到PLAM发病与雌激素有一定关联，因此避免使用含有雌激素的食物，如黄豆及豆制品等。

2、避免食用辛辣刺激的食物，如生葱、辣椒、芥末等，并戒烟戒酒。

3、出现乳糜性胸腔积液或腹腔积液患者，要少吃脂肪含量高的食物，如肥肉、动物内脏、油炸食品等。

本病是由于基因突变所致的低度恶性肿瘤性疾病，尚无法有效预防。部分合并结节性硬化症患者，可采取基因检测及产前诊断，必要时可考虑终止妊娠，避免遗传给下一代。