混合性结缔组织病

混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）是一种少见的结缔组织病。临床表现上常有系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬皮病（SSc）、皮肌炎/多发性肌炎（DM/PM）、类风湿关节炎（RA）等疾病的部分症状，但均达不到这些疾病各自的诊断标准。血清学以高滴度抗U1-RNP抗体为特征，1972年由Sharp等人首先报道。

无传染性。

本病好发于30~40岁的女性。

本病的病因尚无定论，可能与遗传因素、免疫异常及病毒感染等有一定关系。

1、遗传因素

有免疫疾病家族史者患病率更高。

2、免疫异常

总的来说以自身免疫学说为公认，多种异常的免疫学因素在混合性结缔组织病的发病机制中起作用。

3、病毒感染

病毒感染导致自身免疫紊乱可能导致本病的发生。

典型的混合性结缔组织病常缓慢起病，多数患者可出现雷诺现象、腊肠样指和双手肿胀，伴有多关节痛、肌肉酸痛、易疲劳等不适。大部分主要器官系统可能在混合性结缔组织病的病程中的某一阶段受累，包括皮肤、关节、肌肉、心脏、肺、胃肠道、肾脏、神经系统和血液系统等。

1、雷诺现象

雷诺现象是混合性结缔组织病最常见的皮肤改变，通常在病程早期即出现。表现为四肢指端如手指接触冷水后变色，间歇性发白、变紫、发红，最后恢复皮肤正常颜色。

2、皮肤损害

大部分混合性结缔组织病的患者都有皮肤受累，而且皮肤受累常常是起病特征。表现为手指肿胀和偶尔出现的全手肿胀。手指/脚趾浅表血管炎、肢端硬化和皮肤钙化。其他皮肤表现如盘状斑块，颧部红疹（即蝴蝶斑），黏膜受累可包括口腔-生殖器溃疡、颊黏膜溃疡、鼻中隔穿孔和干燥综合征等。

3、关节症状

最多见的是多发性关节痛或关节炎，也可有关节肿胀，一般无关节畸形。有的病例也可有类风湿关节炎的关节畸形。

4、肌肉损害

主要为炎症性肌肉病变，表现为近端肌肉疼痛及乏力、肌无力等。

5、发热

在缺少典型的特征性临床表现时，患者可因不明原因的发热而就诊。

1、肺动脉高压

部分患者可出现以劳力性呼吸困难为临床特征的肺动脉高压，严重者可同时累及心脏，最终导致死亡。

2、其他并发症

本病病情严重者会根据累及不同的部位而出现不同的并发症状。如指、趾端缺血性溃疡或坏死，多发性神经炎，舍格伦综合征（即干燥综合征），慢性淋巴性甲状腺炎，肾功能衰竭等。

1、心脏病变

主要为心包炎、心肌炎、心律紊乱及瓣膜病变。

2、肺部受累

早期症状包括：干咳、呼吸困难和胸膜炎性胸痛。混合性结缔组织病的患者累及肺部较常见，多为间质性肺疾病（又称间质性肺炎）。

3、肾病

部分患者可出现一定程度的肾脏受累，主要表现为蛋白尿（泡沫尿）。

4、胃肠道病变

最常见的问题是上消化道动力障碍，可出现反酸、烧心等表现。其他病变还包括肠道动力不足、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔、胰腺炎等，主要表现为腹痛。

5、中枢系统疾病

部分患者有轻度中枢神经系统受累，如三叉神经病变、头痛或感音神经性听力损失。

6、血液系统

患者可出现如贫血、高丙种蛋白血症等。

由于本病可累及的器官系统较多，医生通常在进行体格检查及常规检查后，根据患者的临床表现有选择性地让患者进行相关检查。

体格检查是明确诊断的重要手段之一，医生通过视诊、触诊等方法检查患者有无关节疼痛、红肿、颜面部红斑等表现。

1、血常规及血沉

用于判断是否存在感染或血液系统受累。白细胞一般正常或下降，若合并感染，白细胞可升高。红细胞可有轻度或中度下降，血小板也可降低，病情活动时血沉增快。

2、尿常规

部分患者有少量蛋白尿、红细胞，有时可见管型。

3、生化学检查

肌肉受累时常见血清肌酶（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸磷酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶）升高，3/4患者蛋白电泳示γ球蛋白升高。

4、血清抗核糖核蛋白抗体

本病诊断标准的重要支持之一，通过该检查，可以发现血清抗核糖核蛋白抗体阳性，常常为持续性增高，通常滴度较高。

5、血清类风湿因子（RF）

伴有明显关节受累者，类风湿因子常表现为阳性。

6、肌酶

通过外周血肌酶的水平有无增高判断是否有肌肉细胞受累。

组织病理学检查：当发现有甲状腺肿大时，要进行甲状腺活组织检查。若活检病理切片见腺泡内胶质减少，腺泡被组织细胞和巨细胞肉芽肿所替代，腺泡间有不同程度的淋巴-细胞、浆细胞浸润和纤维化，则为合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的可靠证据。

1、心电图检查

多数为窦性心动过速，个别患者呈心肌炎性改变或室性期前收缩、心房纤颤、游走性心律、冠状动脉供血不足等改变。

2、肌电图检查

有助于判断肌肉有没有发生损害，2/3患者呈不同程度的炎症性肌病改变。

3、肺功能测定

2/3患者表现气体弥散功能下降，约半数患者有限制性通气功能障碍。

1、超声心动图

用于评估心功能，是早期筛查肺动脉高压的重要检查之一。

2、X线检查

（1）胸部摄片

两肺呈肺间质性改变，多见于两下肺野，增粗的肺纹理交织成细网状。30%的患者可出现不规则大小的片状阴影，有时可有少量胸腔积液。心脏在病程早期或活动期表现为心包积液或心肌炎，心脏阴影呈普遍性扩大，搏动消失或减弱。

（2）钡餐检查

食管主要改变为蠕动减弱，甚至消失，管腔松弛扩张，钡剂通过缓慢，滞留时间长，以中下段为明显。小肠表现为肠管扩张，黏膜皱襞变粗、紊乱及蠕动减慢，钡剂散在，类似小肠吸收不良综合征。

3、胸部高分辨率CT

可早期发现肺间质化改变。

由于本病存在较大的临床异质性，正确诊断混合性结缔组织病并非易事。医生通常需要根据患者的临床表现，结合病史及相关辅助检查来进行诊断。

国际上曾有Sharp标准（1987）、Alarcòn-Segovia标准等；1991年，Kahn等提出了新的诊断标准，包括血清学标准及临床标准两个方面，该标准简单，易于应用。

1、血清学标准

存在高滴度抗U1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1∶1200。

2、临床标准

出现雷诺现象、肌炎、滑膜炎、手指肿胀。

注：诊断需同时满足血清学标准、雷诺现象以及其他3项临床标准中的至少2项。

1、系统性红斑狼疮

常累及肾，有发热、典型蝶形红斑、狼疮肾及对光敏感，而无雷诺现象及手部肿胀及硬化，无肌酸尿。抗核抗体呈周边型阳性。

2、硬皮病

皮肤硬化不仅限于手足、面、臂和腿，而且颈和躯干部亦可累及，抗核糖核蛋白抗体阳性率低。

3、皮肌炎或多发性肌炎

有肌肉疼痛，压痛和肌无力，但无红斑狼疮和硬皮病的特征性皮损，抗核抗体阳性率低。

4、重叠结缔组织病

须同时符合两种结缔组织疾病以上的诊断标准，且无高滴度抗核糖核蛋白抗体。

混合性结缔组织病主要是对症治疗。患者一般应注意手足部位保暖，避免手指外伤，避免操作振动性工具，而且应当戒烟。针对患者出现的特定系统或器官的损害，应予以相应的对症支持治疗，其治疗原则可参照SLE（系统性红斑狼疮）、SSc（系统性硬皮病）、DM（皮肌炎）等其他结缔组织病的治疗原则。

1、激素

常用的药物有泼尼松等。中小剂量激素为治疗一线用药，用于控制病情，对大多数混合性结缔组织病患者具有良好的疗效。激素对混合性结缔组织病所致的多关节炎、肌炎、胸膜炎、心包炎、心肌炎以及无菌性脑膜炎等损害常有较满意的疗效。但并非所有患者都对激素治疗有较好的疗效，以雷诺现象、指端硬化、外周神经病变、肾病综合征等损害为主诉的患者激素疗效差。

2、免疫抑制剂

常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、环磷酰胺等。免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用，可应用于某些激素治疗效果不佳的患者，或用于减少激素的副作用。在使用期间应动态复查血常规、尿常规、肝肾功能等，以及时发现可能出现的不良反应。此外，还应注意防治感染。

3、抗疟药

常用的药物有氯喹等。抗疟药具有一定的免疫调节、抗过敏作用，也可应用于混合性结缔组织病的治疗，且常与激素或免疫抑制剂联合使用。

4、非甾体类抗炎药

包括阿司匹林、布洛芬等药物，作用是抑制环氧化酶的活性，减少花生四烯酸以及前列腺素的生成，达到抗炎和止痛的作用，可用于以关节炎为主诉的患者。

5、其他

如针对雷诺现象，还可应用硝苯地平或血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利）等，以达到扩血管、改善末梢循环的作用。

泼尼松、甲氨蝶呤、环磷酰胺、氯喹、阿司匹林、布洛芬、硝苯地平、卡托普利

混合性结缔组织病的治疗周期一般为2-5年，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

混合性结缔组织病比其他风湿病预后好，一般病程可持续十到数十年。

1、部分患者可能发展为SLE（系统性红斑狼疮）、SSc（系统性硬皮病）、DM（皮肌炎）或RA（类风湿关节炎），出现反复骨骼肌肉疼痛等不适，导致生活质量下降。

2、部分病人可能出现脏器功能的严重受损，如肺动脉高压、肺源性心脏病、心力衰竭和心包填塞等并发症，甚至危及生命。

3、妊娠时患者病情可加剧，胎儿死亡率提高，可有自发性流产和死胎。

4、发生在儿童的混合结缔组织病病情较重，多累及心、肾，关节炎亦常见，可有严重血小板低下，危害极大。

相当一部分患者临床症状较轻，表现为自限性病程，存在自愈可能。

积极治疗可有效改善症状。

无大样本数据统计，预后较其他风湿病较好。

目前认为，本病尚无根治的方法，以缓解症状为主。

病情漫长，可反复出现。

患者平时要合理安排生活，适当进行活动锻炼，注意自身机体防护。

1、本病有自行缓解倾向，许多症状受精神因素的影响，但多数呈慢性、进行性发展。因此患者要了解病情，理解治疗的意义，积极配合治疗，保持乐观的情绪。

2、有内脏损害的患者，一般心理压力较大，多有恐惧、失望、焦虑等不良情绪，家属要多关心患者，及时给予心理上的疏导，讲解保持良好心理状态的重要性，鼓励患者积极配合治疗，树立治疗信心。

遵医嘱坚持用药，若疼痛剧烈可在医生的指导下服用止痛抗炎剂。

1、注意休息，但应避免完全不动。

2、平时应维持正确的姿势，每天应有适当的活动，但注意避免剧烈运动。运动前应进行肢体按摩，松解肌肉的紧张状况。

3、每天可进行温水浴，轻轻按摩肌肉，尽量自行料理个人的生活，以减慢肌力下降速度，提高协调能力，延缓肌肉萎缩的发生。

4、避免可能引起的外伤，避免皮肤日光曝晒或受冻，以免增加对肌肉、皮肤的损害。

5、根据气候变化及时实施保暖或散热措施。保暖可采用增加室温、增添衣服等方法，散热可采用降低环境温度、浸浴等方法。

6、养成良好的卫生习惯，做好口腔护理，保持会阴部清洁，以预防感染。

注意监测血压、尿量、体重及皮肤变化等。服用激素或免疫抑制剂等药物期间还应注意观察有无恶心、呕吐、腹泻、乏力等不良反应（一般都可忍受），若症状较重不能忍受，需要及时就医咨询。

病情稳定患者每3~6个月可到医院复查1次（具体应遵医嘱），主要复查血常规、肝肾功能、免疫球蛋白、补体、小便常规等。

饮食避免过于油腻，注意营养均衡。科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

1、患者饮食宜清淡，注意饮食卫生。

2、多吃新鲜蔬菜水果，增加维生素及微量元素的摄入。

3、注意多吃优质蛋白食物，如鱼肉、鸡蛋、瘦肉等。

1、少吃动物内脏、油炸、烧烤以及其他辛辣油腻食物。

2、戒烟酒。

混合性结缔组织病的预防与其日常生活管理密不可分。

1、加强身体锻炼，具有合理生活规律，保持愉快的心情以提高机体免疫功能。

2、加强营养，补充维生素，尽量避免吃油腻、辛辣刺激食物，戒烟限酒。

3、注意保暖，避免受风寒侵袭。

4、有结缔组织病家族史或遗传史者，应注意观察有无疾病的早期表现，定期进行心脏超声、肺功能、肺部高分辨CT以及食管造影等检查，以达到早发现、早诊断、早治疗的目的。

5、可每年接种流感疫苗，以降低患流感的风险。