家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH），是最常见的常染色体显性遗传病之一，以血清胆固醇水平显著高于正常人为其重要特征。目前已发现至少3种基因缺陷（LDLR、APOB及PCSK9）可引起本病。患者的临床表现以皮肤及肌腱黄色瘤和早发冠心病症状为特征。FH的治疗方式包括一般治疗、药物治疗和非药物治疗。杂合子型FH患者，经及早合理诊治，可有效阻止病情进展，预后相对较好；而纯合子型FH患者，药物治疗效果较差，预后不良。

家族性高胆固醇血症，根据患者的等位基因遗传结果分为杂合子型家族性高胆固醇血症（从父母中的一方获得异常的致病基因，大约保留50%的血脂代谢功能）和纯合子型高胆固醇血症（从父母双方各获得一个异常的致病基因，很少或几乎没有血脂代谢功能）。其中，绝大多数患者为杂合子型家族性高胆固醇血症（heFH）,血清胆固醇水平通常是正常人的2~3倍，病情相对较轻；而纯合子型家族性高胆固醇血症比较罕见（hoFH），血清胆固醇水平可高出正常人的6~8倍，病情较重。

无传染性。

我国普通人群中FH的患病率约为0.28%，其中heFH的发病率约为1/500，而hoFH的发病率约为1/1000000。

好发于具有本病家族史者。

家族性高胆固醇血症的病因主要是由于低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（APOB）及枯草溶菌素（PCSK9）基因缺陷，引起低密度脂蛋白（LDL）代谢障碍，使得血浆胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高，最终导致FH的发生。其中，基因缺陷以LDLR为主。

1、LDLR突变

约50%的FH确诊患者，可检测到LDLR发生基因突变。正常的LDLR基因可以编码一种前体蛋白，该蛋白可特异结合载脂蛋白B₁₀₀和载脂蛋白E，进入细胞代谢，从而清除体内约2/3的低密度脂蛋白胆固醇。当患者出现LDLR发生基因突变后，便会丧失清除体内胆固醇的功能，从而导致发病。

2、APOB基因缺陷

正常的APOB基因，会编码APOB₁₀₀，在维持血清胆固醇水平相对稳定中起到重要作用。因此，当APOB出现基因缺陷时，会影响机体的代谢功能，从而引起血清胆固醇水平升高。

3、PCSK9缺陷

当PCSK9发生基因突变时，会使其编码的前体蛋白获得某种功能，从而降低了LDLR水平，使得机体发生代谢障碍，最终导致血清胆固醇异常升高。

家族性高胆固醇血症患者，根据相应基因缺陷的严重程度，临床表现差异较大。其中，纯合子型患者多在10岁之前就出现明显症状，包括皮肤及肌腱黄色瘤、早发冠心病症状及角膜老年环等；而杂合子患者症状出现较晚且病情相对较轻，如黄色瘤多在30~60岁左右出现，冠心病多在30~40岁以后出现。

1、皮肤及肌腱黄色瘤

（1）肌腱黄色瘤，一般为圆形或卵圆形皮下结节，质硬，不易活动，多发生在跟腱、手、足、背等部位。

（2）皮肤黄色瘤，好发于身体的伸侧，多呈圆形，早期柔软，后期可变硬。另外，可在眼睑处形成扁平状黄色瘤。

2、早发冠心病症状

（1）纯合子型患者可在青少年期间，就出现严重的冠心病症状（胸痛、胸闷、心悸、气促、水肿）。

（2）杂合子型男性患者通常在30~40岁左右出现冠心病症状，杂合子女性患者大约比男性迟10年左右，症状较纯合子型轻。

3、角膜老年环

是由于过量的脂质在角膜周边沉着，形成的宽约1mm的白色角膜弓，但角膜老年环不是FH的特有临床表现，也可见于其他类型的高脂血症患者。

4、其他表现

部分患者可出现反复的关节疼痛、关节僵硬等关节炎与腱鞘炎表现，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节。

家族性高胆固醇血症可并发主动脉粥样硬化、冠心病、颈动脉狭窄、心脏瓣膜病、心功能不全、肺黄色瘤、节段性肾小球硬化、脑梗塞等并发症。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着方便穿脱的衣物。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您有什么不舒服？哪里不舒服？

2、有没有因为某些因素，使您不舒服的症状加重或者缓解？

3、您做过哪些检查？检查结果如何？

4、您之前治疗过吗？是如何治疗的？效果怎么样?

5、您平时的饮食习惯怎么样？

6、平时运动多吗？

7、最近体重怎么样？

8、您还有什么基础疾病吗？

9、家人中有高胆固醇血症的患者吗？

1、我的情况严重吗？

2、我为什么会得这个病呢？

3、这个病遗传吗？

4、我需要做什么检查？

5、我如果不治疗会有什么后果？能靠改变饮食习惯缓解吗？

6、怎么治？需要治疗多久？能治好吗？

7、我需要吃哪些药？有没有什么副作用？

8、平时生活我需要注意什么？

9、我需要复查吗？多久一次？ 

当患者出现皮肤及肌腱黄色瘤、早发冠心病症状、角膜老年环等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血脂检测、超声心动图、基因检测等检查。

1、医生通过视诊和触诊，可以观察患者有无肥胖、皮肤及肌腱黄色瘤、角膜老年环等，可以协助诊断。

2、医生通过听诊，可以检查患者是否存在心脏杂音、心率不齐、周围血管杂音等，有助于评估病情。

3、医生还可以通过简单的体力、智力测试，初步判断患者有无脑血管受累表现。

主要为血脂检测，包括以下内容：

1、适用人群

（1）由于本病患病率高，危害性大，因此目前很多国家都建议对于20岁之前的普通人群，进行血胆固醇水平的筛查。

（2）儿童一般需在9~11岁进行筛查，特别是对于存在FH家族史或早发冠心病家族史的儿童，应从2岁开始筛查。

2、检测项目

对于FH，目前常用的血脂检测项目包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（APOB）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。

3、检测结果

当总TC>7.8mmol/L（杂合子型一般为9~14mmol/L，纯合子型一般为17~26mmol/L）时，以及LDL-C>4.4mmol/L（杂合子型一般为5~10mmol/L，纯合子型一般>15.5mmol/L）时，具有诊断价值。

基因检测：LDLR、APOB及PCSK9等致病基因的检测，是诊断家族性高胆固醇血症的金标准，并且可以明确病因，指导后续治疗。

超声心动图：医生通过超声心动图，可及早发现患者是否存在二尖瓣反流、主动脉瓣反流及主动脉口狭窄等异常表现，为本病引起的动脉粥样硬化提供有力依据。

医生根据患者出现皮肤及肌腱黄色瘤、早发冠心病症状、角膜老年环等症状，结合体格检查，以及血脂检测、超声心动图、基因检测等检查即可明确诊断。此外，在诊断过程中，还应注意排查患者是否存在家族性高乳糜微粒血症、弹力纤维假黄瘤病等疾病。

由于我国对FH的研究起步较晚，目前我国尚无统一的诊断标准。并且其他国家的诊断标准，由于人种不同，可存在一定差异，并不适用于我国人群。因此，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组于2018年，依据我国人群的特点，制定了符合我国人群的诊断建议，成人符合以下2项即可诊断为FH：

1、未接受调脂药物治疗的患者血清LDL-C水平≥4.7mmol/L。

2、有皮肤/肌腱黄色瘤或<45岁的人存在脂性角膜弓。

3、一级亲属中有FH或早发动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD），特别是冠心病患者。

1、家族性高乳糜微粒血症

本病儿童期的主要表现为复发性腹痛、急性胰腺炎、皮肤黄色瘤等，早发性心血管病少见，实验室检查以血甘油三酯（TG）升高为主，伴有总胆固醇升高，低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白正常或降低。

2、弹力纤维假黄瘤病

与FH不同，本病的皮肤黄色瘤好发于颈旁、腋下、腹股沟、肘窝等皱裂处，亦有泛发性大面积皮损，长久不消退，缺乏自觉症状，眼损害为本病的重要症状之一。

FH的治疗目标是积极控制患者的血LDL-C水平，其中，合并与不合并ASCVD的成人患者血LDL-C目标值分别为＜1.8mmol/L和＜2.6mmol/L；儿童患者血LDL-C目标值应＜3.4mmol/L。本病一经确诊，应立即开始药物治疗，辅以一般治疗。当药物治疗效果欠佳时，可考虑采取一些非药物治疗手段，如脂蛋白血浆分离置换疗法、肝移植、基因治疗等。

改善患者的生活方式，是本病治疗的基础，包括鼓励患者戒烟、进食低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食、控制体重、积极体育锻炼等。但患者在开展体育锻炼之前，应首先由医生评估患者的心血管风险，然后根据评估结果，制定适当的体育锻炼方案。

1、他汀类药物

他汀类药物不仅可以降低血LDL-C水平，还能够改善患者预后，是成人FH患者的首选治疗药物，并且他汀类药物对青少年生长发育无明显影响，也可用于8至18岁青少年的治疗。一般建议使用最大耐受剂量的强效他汀治疗，如普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。

2、其他调脂药物

（1）当他汀类药物单药效果不好，或患者不能耐受大剂量他汀类药物时，可以联用其他类型的调脂药物，目前首选推荐依折麦布与他汀类联用，也可使用烟酸、考来维仑等进行联合治疗。

（2）当依折麦布与他汀类联用治疗效果仍欠佳时，可加用PCSK9抑制剂，如依洛尤单抗、阿利苏单抗，能够进一步加强对LDL-C的清除能力。另外，依洛尤单抗还可用于纯合子型家族性高胆固醇血症患者的治疗。

普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、依折麦布、烟酸、考来维仑、依洛尤单抗、阿利苏单抗

1、肝移植

可以纠正FH患者肝细胞中致病基因的分子缺陷，降低患者的LDL-C水平，但是肝移植术后并发症和死亡率较高，且供体匮乏，因此较难作为本病的主要治疗手段。

2、其他手术方式

如部分回肠旁路或血管腔分流术，目前已很少采用。

1、脂蛋白血浆分离置换疗法

主要用于HoFH患者，以及伴有冠心病的高危HeFH患者，或对他汀类药物不耐受、药物治疗下血LDL-C水平仍较高的HeFH患者。但本治疗方法价格较为昂贵，且在2周左右会出现LDL-C水平回弹，故需要每2周重复一次。

2、基因治疗

基因治疗很可能是最为直接和有效的治疗手段之一，但目前仍处于实验探索阶段。

家族性高胆固醇血症一般需长期治疗，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，治疗周期可存在个体差异。

家族性高胆固醇血症的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

FH根据患者的病因及严重程度，预后差异较大。未经治疗者，杂合子型患者一般在50岁之前死于冠心病，纯合子型患者往往在20岁左右死于心血管意外。经及早合理诊治的杂合子型FH患者，可有效阻止病情进展，预后相对较好；而纯合子型FH患者，药物治疗效果较差，预后不良。

1、本病可引起患者出现早发冠心病症状、关节疼痛、关节僵硬等，严重影响日常生活、工作。

2、本病为遗传性疾病，有可能会遗传给下一代。

3、本病可并发多种严重的心脑血管疾病，如主动脉粥样硬化、冠心病、颈动脉狭窄、心脏瓣膜病、心功能不全、脑梗塞等，甚至发生猝死，严重威胁患者生命健康。

本病一般无法自愈，需及时就医。

本病尚无特效疗法，目前无法被治愈。杂合子型FH患者，经早期诊治，可有效缓解症状，阻止病情进展；而纯合子型FH患者，药物治疗效果差，很难被治愈。

患者在日常生活中应保持良好的心态，积极配合治疗，注重自我管理，帮助控制疾病的进展。此外，患者还应定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

（1）患者可能出现皮肤黄色瘤、胸闷、胸痛、关节疼痛、关节僵硬等症状，影响日常生活质量，患者可能会因此产生沮丧、焦躁等不良情绪。

（2）本病为遗传性疾病，有可能遗传给下一代，患者可能因此产生而产生忧虑、自责的心理。

2、护理措施

（1）家属日常要多疏导患者，帮助患者缓解心理压力，避免患者过度精神紧张，尊重患者，使患者心态放松。

（2）患者应多参与娱乐活动，如唱歌、书法、绘画、下棋等，用适当的方法宣泄自己的负面情绪。

患者通常需要长期服药治疗，应严格遵医嘱用药，若出现恶心、呕吐、失眠、头痛等不良反应，及时告知医生，避免自行停药。

1、患者应规律作息，保证充足的睡眠。

2、患者应在医生评估后，制定合理的运动计划，并坚持锻炼。

3、超重者应科学减重。

4、患者应穿宽松柔软的棉质衣物，并且避免搔抓皮肤黄色瘤。

5、家属应适当陪护出现关节僵硬等症状的患者，避免患者意外摔跤。

患者应遵医嘱按时复查血脂水平和心功能，方便医生及时调整治疗方案。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

1、保证饮食规律、定时定量就餐。

2、患者应多吃有益于心脏健康的食物，如鱼肉。

3、多吃应季的蔬菜水果，特别是深色或绿色蔬菜。

4、保持低脂饮食，可多食核桃、鹌鹑等富含不饱和脂肪酸的食物。

5、主食以谷类为主，粗细搭配。

6、适当增加豆类食品的摄入，如豆腐、豆腐干等。

1、患者要戒烟酒。

2、限制胆固醇和脂肪酸的摄入，主要是限制动物性食品的摄入，尤其是禽蛋类和动物内脏必须严格控制。

3、少吃甜食及辛辣油炸类食物。

以下措施可以降低本病的发生风险：

1、有家族史的人群可进行遗传咨询。

2、避免近亲结婚。

3、养成健康的生活方式，均衡饮食，坚持锻炼，保持适宜的体重。