酪氨酸血症

酪氨酸血症（tyrosinemia）为一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，是由于酪氨酸代谢途径中的酶缺陷，引起血浆中酪氨酸浓度增高。酪氨酸血症根据缺陷酶的不同，可分为酪氨酸血症Ⅰ型​、酪氨酸血症Ⅱ型​、酪氨酸血症Ⅲ型​。酪氨酸血症Ⅰ型主要表现为急性肝功能衰竭、肾小管功能损害及神经系统功能损害，酪氨酸血症Ⅱ型主要表现为眼、皮肤、神经系统症状，酪氨酸血症Ⅲ型主要表现为神经、精神症状。如果未进行治疗，患儿多在10岁以前死于肝功能衰竭、肝细胞癌或神经系统受累。经过积极治疗，预后可有巨大改观。

酪氨酸血症根据缺陷酶的不同，可分为以下3种类型：

1、酪氨酸血症Ⅰ型

又称肝肾酪氨酸血症（hepatorenal tyrosinemia，HT-1），为延胡索酰乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，FAH）缺陷所致，以肝、肾和周围神经病变为特征。

2、酪氨酸血症Ⅱ型

又称Richner-Hanhurt综合征，为酪氨酸氨基转移酶（tyrosine aminotransferase，TAT）缺陷所致，主要特征为角膜增厚、掌跖角化和发育落后。

3、酪氨酸血症Ⅲ型

极为罕见，为4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase，HPPD）缺陷所致，主要表现为神经、精神症状。

无传染性。

酪氨酸血症Ⅰ型为常染色体隐性遗传病，发病率为1/120 000～1/100 000。美国人群的突变携带频率1/150～1/100。由于奠基者效应，斯堪的纳维亚半岛酪氨酸血症Ⅰ型的活产新生儿发病率约为1/74 000，芬兰约为1/60 000。此外，在加拿大的魁北克省，活产新生儿发病率约为1/16 000，携带频率约为1/66。中国尚缺少相关流行病学资料。

无特异性好发人群。

人体所需的酪氨酸是从饮食或通过氧化苯丙氨酸获得，除供体内合成蛋白质外，还可进一步合成多巴胺、肾上腺素和黑色素等多种物质，多余的酪氨酸通过其降解途径分解为二氧化碳和水。当基因变异造成酪氨酸代谢途径中的酶缺陷，引起血浆中酪氨酸浓度增高，导致脑、肝、肾、骨骼等多脏器损害。

1、酪氨酸血症Ⅰ型

是由于延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）缺陷，使得一些中间代谢产物如琥珀酰丙酮、琥珀酰乙酰乙酸和延胡索酰乙酰乙酸等积聚，其中有些代谢产物具有潜在毒性作用，这些有毒代谢产物积聚在肝脏和肾脏这两个酪氨酸代谢的器官中，导致功能异常或衰竭，有报道发现患者中肝细胞癌的发生率增加。

2、酪氨酸血症Ⅱ型

是由于酪氨酸氨基转移酶（TAT）缺陷引起，目前认为高浓度的血酪氨酸水平与疾病的发生有关。

3、酪氨酸血症Ⅲ型

是由于4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPPD）缺陷引起。

患者个体差异很大，病情轻重不同。酪氨酸血症I型主要表现为急性肝功能衰竭、肾小管功能损害及神经系统功能损害，酪氨酸血症Ⅱ型主要表现为眼、皮肤、神经系统症状，酪氨酸血症Ⅲ型主要表现为神经、精神症状。

1、酪氨酸血症I型

根据发病年龄可分为急性型、亚急性型和慢性型，以肝脏、肾脏及神经系统受累为主要表现。

（1）急性型

在生后数周内发病，起病急骤、进展迅速，以急性肝功能衰竭为主要表现，临床表现为肝脾肿大、黄疸、呕吐、腹胀、厌食、嗜睡、贫血、出血倾向及生长迟缓。患儿可能具有“煮白菜”或“烂蘑菇”的特征性气味。未治疗的患儿多于起病数周或数月内因肝功能衰竭死亡。

（2）亚急性和慢性型

在6个月至2岁起病，主要表现除肝功能损害外，还有肾小管功能损害及神经系统功能损害，常伴有生长发育迟缓。临床上可见肝硬化、肾性糖尿、氨基酸尿（范科尼综合征）、低磷血症性佝偻病等。患儿常有轻微感染、食欲缺乏和呕吐等前驱症状；患儿活动减少，易激惹，但神志清楚。随即出现严重的疼痛性感觉异常，以双下肢为主，可伴有腹痛，患儿为减轻疼痛而过度伸展躯干与颈部，项背强直、腰背反折、身体后仰，如弯弓状；同时伴有自主神经异常症状，如血压增高、心动过速、肠麻痹等；约1/3患儿在危象发作时出现肌张力降低甚至瘫痪，少数患儿可发生呼吸衰竭而需要呼吸机支持，可能会导致死亡。危象发作一般持续1～7天。

2、酪氨酸血症Ⅱ型

又称为眼皮肤型酪氨酸血症，主要表现眼、皮肤、神经系统症状。患儿常在出生后1年内出现眼部症状，出现流泪、畏光、充血、疼痛，继而出现角膜溃疡和混浊、眼球震颤等，同时手掌和足底出现水疱、溃疡和过度角化，1岁以后出现智力和发育障碍。肝肾功能无异常。

3、酪氨酸血症Ⅲ型

临床罕见，患儿一般无症状，也可出现轻度精神发育迟缓、痉挛和共济失调等症状。

该病一般无明显并发症。

当出现肌张力降低、瘫痪、呼吸衰竭等危象发作表现时，须紧急处理，及时前往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、黄疸、呕吐、腹胀、厌食、嗜睡、贫血、出血倾向、生长迟缓。

2、“煮白菜”或“烂蘑菇”的特征性气味。

3、食欲缺乏、活动减少。

4、易激惹，但神志清楚。

5、双下肢疼痛性感觉异常、腹痛、过度伸展躯干与颈部。

6、眼部流泪、畏光、充血、疼痛。

7、角膜溃疡和混浊、眼球震颤。

8、手掌和足底出现水疱、溃疡和过度角化。

9、智力和发育障碍。

10、精神发育迟缓、痉挛和共济失调。

以上情况均须及时就医。

1、当出现肌张力降低、瘫痪、呼吸衰竭等表现，需及时前往急诊科。

2、出现呕吐、腹胀等一般情况，需要去内分泌科就诊，小儿需要去小儿科就诊，新生儿需要去新生儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，可穿着方便穿脱的衣物。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您或您的孩子有什么不舒服？哪里不舒服？

2、您或您的孩子不舒服有多久了？发作有没有规律？

3、有没有因为某些因素，使您或您的孩子不舒服的症状加重？

4、您或您的孩子做过哪些检查？检查结果如何？

5、您或您的孩子是否有进行治疗？进行过哪些治疗？治疗效果如何？

6、您或您的孩子的家里人有没有出现类似的情况？

1、我或我的孩子的情况严重吗？能治好吗？

2、如果不治疗会有什么后果？

3、我或我的孩子为什么会得病？

4、我或我的孩子需要做什么检查？

5、怎么治？

6、需要治疗多久？

7、这些治疗方法有什么风险吗？

8、如果治好了会复发吗？

9、平时生活我需要注意什么？

10、我或我的孩子需要复查吗？多久一次？

医生会对患者进行常规实验室检查作出初步判断，为了进一步明确诊断，还会进行血氨基酸分析、尿有机酸分析、琥珀酰丙酮检测、酶学、基因检测、B超、X线等检查。

1、常规实验室检查

包括血常规、尿常规、肝功能、凝血功能、血糖、甲胎蛋白等检查。酪氨酸血症Ⅰ型患者的血常规检查可出现贫血、血小板减少、白细胞减少等脾功能亢进表现。肾脏受累可出现糖尿、蛋白尿。肝功能受损可见血清转氨酶正常或轻度异常，血胆红素升高，血浆白蛋白降低，碱性磷酸酶增高，低磷血症。凝血功能检查显示PT、APTT延长、INR升高，凝血因子II、VII、IX、XI水平降低。患儿偶尔出现持续性低血糖。发展为肝细胞癌时，可出现甲胎蛋白水平显著升高。

2、血氨基酸分析

用串联质谱法进行血氨基酸检测，酪氨酸血症Ⅰ型患者的血酪氨酸浓度增高，也可出现苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸和丙氨酸等增高。但新生儿早期或脐带血中酪氨酸水平往往正常。

3、尿有机酸分析

用气相色谱-质谱法进行尿有机酸分析，酪氨酸血症Ⅰ型患者的尿氨基酸排出量增高，以酪氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和组氨酸等为主，是因肾小管再吸收率降低所致。尿有机酸分析可检测到酪氨酸代谢物，包括4-羟基丙酮酸、4-羟基丙乳酸和4-羟基苯乙酸的排出量增加。

4、琥珀酰丙酮检测

琥珀酰丙酮作为诊断本病的“金指标”，可以通过串联质谱法和气相色谱-质谱法在血、尿标本中进行检测，发现琥珀酰丙酮升高具有极大的诊断价值，但是要与血串联质谱法相比，尿气相色谱-质谱法可能出现假阴性结果。部分患儿也可以检查到δ-ALA排出量明显增高。产前诊断可测定羊水中的琥珀酰丙酮含量，当羊水中含量> 60nmol/L时即为异常，一般在怀孕12~18周即可诊断。

5、酶学检查

肝组织、成纤维细胞或外周血淋巴细胞测定酶活性，酪氨酸血症I型为延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性低下，酪氨酸血症Ⅱ型为酪氨酸转氨酶缺乏，酪氨酸血症Ⅲ型为4-羟基苯丙酮酸双加氧酶缺乏。

6、基因检测

酪氨酸血症相关基因突变，有助于明确诊断和分型。对FAH基因突变进行检测，可发现FAH双等位基因突变，首先选择基因测序，目前已经发现的致病突变包括错义突变、无义突变、剪切位点突变等多种形式。临床支持酪氨酸血症的患儿，如果测序未发现双等位基因突变则需要进一步进行FAH基因的缺失/重复分析。如果家系中FAH基因突变的位点已经确定，首选基因检测为产前诊断的方法。

1、B超

酪氨酸血症Ⅰ型患者可见肝大、肝内密度不均或局灶损害，脾大、肾脏增大或回声增强也很常见。

2、X线检查

酪氨酸血症Ⅰ型中的慢性型患者长骨X线检查可见典型佝偻病样改变。

医生根据典型症状结合相应的检查结果，可作出诊断。串联质谱法进行血氨基酸、琥珀酰丙酮检测以及气相色谱-质谱法进行尿有机酸分析和琥珀酰丙酮检测，是诊断酪氨酸血症Ⅰ型最重要的检查方法，酶学检查和基因检测也可帮助确诊。

1、本病需与新生儿暂时性酪氨酸血症鉴别。后者由于4-羟基苯丙酮酸氧化酶成熟延迟，酪氨酸氧化障碍所致。5%～10%新生儿，尤其是早产儿并有高蛋白质饮食摄入史者，在生后2周内可出现嗜睡、喂养困难、少动，多数无症状，血浆酪氨酸升高，超过1.1mmol/L（20mg/dl）。因此对新生儿筛查诊断为苯丙酮尿症（PKU）患者，同时应测定血浆酪氨酸水平，PKU者血浆酪氨酸浓度低下，新生儿暂时性酪氨酸血症的患者血浆酪氨酸和苯丙氨酸均升高。患者一般在生后1个月会自行恢复至正常。

2、Ⅰ型患者需与其他引起血酪氨酸水平升高的疾病及其他导致肝损害的疾病（如半乳糖血症、遗传性果糖不耐症、线粒体病、先天性糖基化障碍、感染性疾病等）鉴别，还有与其他导致肾损害的疾病（如Lowe综合征、胱氨酸病、Fanconi综合征等）、其他导致佝偻病的疾病（如低磷酸酯酶症、维生素D缺乏性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病、低磷血症等）鉴别，可以通过血氨基酸分析、尿有机酸谱、酶学检查、基因检测等检查进行鉴别。

Ⅰ型不论急性或慢性型患儿，都应给予低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食，两种氨基酸的每日摄入量均应控制在25mg/kg以下。饮食治疗可以降低血浆酪氨酸及其代谢产物的浓度，改善肾小管功能，由此纠正低磷血症、糖尿、氨基酸尿和蛋白尿，但对肝功能的改善不甚有效。慢性患儿并发肝肿瘤者可考虑进行同种肝移植术。近年曾对本病患儿试用一种pHPPD的抑制剂可使症状明显改善，无明显副作用，被认为是目前最佳的治疗药物。而Ⅱ型可采用低苯丙氨酸、低酪氨酸饮食治疗，使血酪氨酸浓度维持在600μmol/L以下。阿维A脂可使皮肤病变改善；也可在病程早期试用大剂量维生素B₆治疗。治疗后眼、皮肤症状可改善，但肝损害及脑损害不可逆。

鉴于酪氨酸血症Ⅰ型病例报道相对较多，且对健康危害较大，主要介绍酪氨酸血症Ⅰ型的治疗方法。酪氨酸血症Ⅰ型主要是通过饮食、药物或肝移植治疗控制疾病，降低血酪氨酸及其代谢产物水平，减轻酪氨酸及其代谢产物对机体的损伤。

4-羟基苯丙酮酸双加氧酶的抑制剂（尼替西农）是治疗酪氨酸血症I型的主要药物，起效快，多数患者血琥珀酰丙酮显著降低。可防止毒性极大的马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸及其旁路代谢产物琥珀酰丙酮蓄积。

尼替西农

必要时需要进行肝移植手术治疗。对于饮食及药物治疗效果不良的患者，应及早考虑肝移植，改善生存质量。

酪氨酸血症I型患者建议低酪氨酸及苯丙氨酸的饮食。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

未经过治疗可进展为肝功能衰竭、肝细胞癌，甚至危及生命。如果积极治疗，预后可有巨大改观。

1、可造成肝、肾、神经系统损害。

2、未得到合理治疗的酪氨酸血症Ⅰ型的患儿肝细胞癌的发病率为17％～37％。亚急性型和慢性型未经治疗、急性肝衰竭后存活的患儿发展为肝细胞癌的风险较高。

3、酪氨酸血症Ⅰ型中的急性型患者，未经治疗多在1岁内因肝功能衰竭死亡。

4、酪氨酸血症Ⅰ型中的慢性型患者，如果未被发现或未治疗，大多在10岁以前死于肝功能衰竭、肝细胞癌或神经系统受累。

如出生后即接受治疗，可改善病情。早期肝移植的患者可长期生存，发育较好。

酪氨酸血症Ⅰ型中亚急性型和慢性型患者2年生存率可达74％～96％。

日常需要保持良好的心态和健康的生活习惯，帮助控制病情，有利于疾病恢复。

如果患儿年龄尚小，容易哭闹、烦躁，不利于治疗。家属需要耐心陪伴患儿，增加与患儿的肢体接触，播放轻柔的音乐，舒缓患儿的不良情绪。年长的患者需要保持良好的心态，积极听取医生的治疗方法和建议，树立战胜疾病的信心。

1、合理休息，保证充足的睡眠。

2、注意个人卫生，预防发生感染。

3、保持室内安静整洁，经常通风换气。

合理的饮食可保证机体功能的正常运转，维持治疗效果，起到控制病情的效果。

1、给予高糖类饮食，减少脂肪和蛋白质的分解，并使血糖维持在正常水平，以利于肝细胞的修复和再生。

2、摄入高热量、易消化的饮食，不要吃过硬的食物。

3、注意补充各种维生素，有出血倾向者应补充维生素K，不宜用维生素B₆。

4、进食富含钙、铁的食物。

5、饮食规律，营养均衡。

1、脂肪可延缓胃的排空，应尽量避免高脂饮食。

2、严格控蛋白质的摄入，忌食辛辣刺激性食物。

3、不要吃过咸、过腻的食物。

4、一次性饮食不要过多。

5、戒烟酒。

1、患者的家属需要进行基因分析，遗传咨询。

2、患者父母再生育时需要进行产前诊断。

3、新生儿需进行筛查，通过足跟血氨基酸分析，可在无症状时期或疾病早期发现酪氨酸血症患者，早期干预，保护脏器。