尿素循环障碍

尿素循环障碍（urea cycle disorders，UCD）是指因参与尿素循环的酶和（或）转运蛋白缺陷，导致氨基酸分解代谢产生的氨不能通过尿素循环形成尿素排出体外，引起血氨升高为特征的一组遗传代谢病。高血氨会对患者的神经系统造成不可逆损伤，发病年龄越早、高血氨持续时间越长、血氨峰值越高，脑损伤越严重。因此，尽早诊断和治疗对于改善患者预后具有重要意义。

尿素循环障碍有多种分类方式。

1、根据病变的酶及转运体分类

可分为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（NAGSD）、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症（CPS1D）、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症（ASSD）、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症（ASLD）、精氨酸酶1缺乏症（ARG1D）、高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征（HHHS）和希特林蛋白缺乏症（Citrin D）。

2、根据酶所参与尿素循环的位置分类

可分为近端尿素循环障碍和远端尿素循环障碍。 

3、根据病变的严重程度

可分为完全尿素循环障碍和部分尿素循环障碍。

4、根据起病时间分类

可分为新生儿型和迟发型。

无传染性。

国外报道，新生儿的发病率约为1/35000。此外，各亚型发病率存在差异，以鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症最为常见，发病率为1/80000~1/5650。

好发于新生儿。

尿素循环障碍是一种先天性疾病，其是由于参与尿素循环的酶和（或）转运蛋白结构或功能缺陷而引发的。

人体的氨来源广泛，主要来自蛋白质以及氨基酸的代谢，也可以通过肠道细菌分解尿素和含氨的物质而产生。氨是一种有毒的物质，但正常情况下人体能有效地清除代谢所产生的氨，使人体内氨的浓度处于低水平。

尿素循环是清除氨的最主要途径，主要通过6种酶( N-乙酰谷氨酸合成酶、氨甲酰磷酸合成酶1、鸟氨酸氨甲酰基转移酶、精氨酰琥珀酸合成酶、精氨酰琥珀酸裂解酶和精氨酸酶1) 及2种跨膜转运体——天冬氨酸/谷氨酸载体及鸟氨酸转运体的协同作用，催化有毒的氨与天冬氨酸盐、碳酸氢盐等反应，转化为无毒的尿素排出体外。

当上述6种酶中任何一种酶存在缺陷或者转运蛋白缺陷，均可导致尿素循环障碍，使得代谢产物氨聚集于体内，导致血氨升高，从而引发一系列临床症状。

尿素循环障碍是先天发生的，与遗传有关，其中鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷，属于X染色体连锁遗传，其余5种酶缺陷均为常染色体隐性遗传。

尿素循环障碍的症状主要是高氨血症的毒性表现，包括意识改变、烦躁不安、厌食、呕吐等。但不同严重程度的尿素循环障碍，其症状具有一定的差异。

1、完全尿素循环障碍

症状严重，起病早。出生时正常，但哺乳后外源性氨和体内蛋白分解的内源性氨均因酶的缺乏而不能合成尿素，进而出现高氨血症。生后数日内开始出现烦躁不安、嗜睡、拒哺乳、呕吐。随着血氨蓄积的增加，出现过度换气、呼吸性碱中毒、体温不升、呼吸暂停、肌张力低下或增高，可有惊厥发作。随着病情发展，常可出现昏迷。

2、部分尿素循环障碍

多在生后数月或更晚些起病，高氨血症症状相对较轻，表现为对蛋白质不耐受、食欲不振、恶心或呕吐、行为异常、多动、意识混乱、学习困难、生长发育迟缓等。

尿素循环障碍可能会导致肝损伤、脑水肿等并发症。

1、肝损伤

氨的代谢主要在肝脏进行，而尿素循环障碍会影响氨的代谢，这样会增加肝脏负担，从而导致肝损伤。

2、脑水肿

在尿素循环障碍的情况下，氨在体内积累，会对脑组织产生毒性作用，可能导致脑水肿的发生。

1、突然嗜睡、烦躁不安；

2、惊厥发作、意识不清；

3、呼吸急促或呼吸暂停；

4、突发昏迷；

5、出现其他危急的情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

1、患儿出现拒乳、恶心、呕吐、食欲不振等症状；

2、行为异常、多动；

3、生长发育迟缓、意识混乱；

4、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

1、病情危急者，需及时到急诊科就诊。

2、病情平稳者，可到神经内科就诊；小儿患者可根据实际情况到新生儿科、小儿科就诊。

1、家长应提前预约挂号，并携带患儿的身份证、医保卡、就医卡等。

2、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

3、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

4、家长可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您的孩子都有哪些症状？出现症状多久了？

2、孩子出生时有什么异常情况吗？

3、您的家族中有人患有尿素循环障碍吗？或者家族中有人有类似的情况吗？

4、孩子目前是母乳喂养还是奶粉喂养？

5、有去其他医院看过吗？做过哪些检查和治疗？

1、我孩子得的是什么病？什么原因引起的？

2、会遗传给下一代吗？

3、这种疾病如何治疗？能治好吗？

4、需要治疗多长时间？治疗费用高吗？医保能报销吗？

5、日常生活中需要注意什么？

6、需要复查吗？多久一次？

如果患儿出现意识改变、烦躁不安、厌食、呕吐等相关症状，需及时就医。就诊后，医生通常会进行体格检查，以初步了解病情；之后，可能建议做血氨测定、血尿氨基酸和有机酸分析、酶活性测定等，以进一步明确诊断；必要时，需要做肝功能检查、基因检测、肝脏超声、核磁共振或计算机断层扫描。

1、一般检查

包括测量患者的体重、身高、血压、心率等，评估患者的营养状况和生命体征。

2、肝脏检查

通过触诊和叩诊，了解肝脏大小、质地和疼痛情况，评估肝脏有无异常。

3、神经系统检查

检查患者的意识、肌肉力量、反射和感觉等，判断神经系统有无异常以及受影响的程度。

1、血氨测定

血氨测定是评估氨在体内代谢的关键指标。血氨正常值为18~72μmol/L，而尿素障碍患者血液中氨的含量会超过正常范围。

2、血尿氨基酸和有机酸分析

血、尿氨基酸和有机酸分析，可以初步区分UCD亚型，鉴别其他氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢障碍引起的高氨血症。

3、酶活性测定

通过测定酶的活性，可以判断尿素循环障碍的原因、了解病情的严重程度，并有助于指导治疗和监测疗效。

4、肝功能检查

通过该检查可以评估尿素循环障碍对肝脏的影响。

5、基因检测

基因检测是UCD确诊的重要依据。若基因测序未检测出致病变异，可通过多重连接探针扩增等技术检测。

1、肝脏超声

有助于评估患者的肝脏情况。

2、核磁共振或计算机断层扫描

对于怀疑并发脑损伤或脑水肿的患者，可以进行头部核磁共振或计算机断层扫描，以评估脑部结构和功能。

根据遗传病史，结合高氨血症的毒性表现，以及血氨、血尿氨基酸和有机酸分析、酶活性测定及其他检查，一般可作出诊断。在诊断过程中，需要排除瑞氏综合征、新生儿败血症、脑炎等疾病。

1、瑞氏综合征

发病年龄略迟，以6个月至4岁多见，起病前常有呼吸道或消化道的病毒感染症状，血氨在早期升高，但数日内降至正常。

2、新生儿败血症

该病患儿可出现反应差、嗜睡、少吃等症状，易与尿素循环障碍混淆。但新生儿败血症的血液检查可见外周血白细胞总数增加、C反应蛋白增加等感染征象，血液培养可明确感染的致病菌种类。而尿素循环障碍患儿血液检查无感染征象，血液培养也不会检出病原菌。

3、脑炎

脑炎患儿可出现恶心、呕吐、意识障碍等类似尿素循环障碍的症状，但脑炎患儿血氨一般不会升高。

尿素循环障碍治疗的主要目标是增加氨的排泄，降低体内氨的水平，减轻症状。其治疗措施包括饮食控制、药物治疗、血液透析或血液滤过、肝移植等。

饮食控制是尿素循环障碍治疗的基础，需根据不同年龄段的人群，采取不同的饮食干预措施。

1、新生儿阶段，可给予母乳或不含蛋白的配方奶粉，断奶阶段逐步添加低蛋白食物。

2、儿童患者应在保障生长发育的基础上最大限度地减少蛋白质摄入。需遵循医生的建议，制定个性化的饮食计划。

3、部分迟发型患者偏好低蛋白饮食，可能导致维生素D、维生素B₁₂和铁、钙等微量元素缺乏，需注意补充。

通过口服药物，促进排出体内过多的氨。医生会根据具体病因给予合适的药物，以达到较好的治疗效果。

1、苯丁酸钠及苯丁酸甘油酯是广谱降氨药物，适用于多种尿素循环障碍患者的长期治疗。

2、苯甲酸钠和苯乙酸钠，对于降低血氨也有较好的疗效。

3、卡谷氨酸适用于NAGS缺乏症患者。

4、精氨酸、瓜氨酸适用于OTC缺乏症、HHH综合征等患者。

苯丁酸钠、苯丁酸甘油酯、苯甲酸钠、苯乙酸钠、卡谷氨酸、精氨酸、瓜氨酸

肝移植是尿素循环障碍的重要治疗手段。如果在规范治疗下未达到预期治疗目标、生活质量差，无严重神经损伤的患者，应尽量在代谢状态稳定下进行肝移植。另外，曾经有过严重高氨血症发作的早发型患者，建议尽早进行肝移植，以提高患者生存率和避免脑损伤。

如果患者血氨持续高于400μmol/L，可考虑血液透析或血液滤过。

1、血液透析

降血氨效果良好，但过程中可出现各种并发症如低血压、失衡综合征、肌肉痉挛、发热、凝血功能异常等。

2、血液滤过

血液滤过是指在血液净化过程中不使用透析液，而是在血管通路中持续补充一定量的置换液，与血液充分混合，再以相同的速度进行超滤，以达到清除体内过多氨目的。与血液透析相比，其具有血流动力学影响小等优点。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄、体质等因素影响，治疗周期可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

对于生命体征处于危险与不稳定状态的患者，应积极予以对症处理。

1、惊厥抽搐者，应给予镇静、止惊。

2、脑水肿者，应给予甘露醇脱水，降低颅内压。

3、呼吸困难者，应给予吸氧等呼吸支持。

4、酸碱失衡、电解质紊乱者，需对症补液，稳定内环境。

尿素循环障碍的预后与疾病类型、发病早晚、合并症、治疗等多种因素有关，认知转归主要取决于高氨血症的程度和持续时间。新生儿期发病的患者认知、适应和行为发育较差；血氨峰值＜180μmol/L的患者较少出现智力损害，而血氨峰值＞360μmol/L的患者部分遗留智力损害；持续、严重高氨血症的患者预后不良，昏迷＞3天、颅内压明显升高、血氨＞1000μmol/L的患者病死率很高，存活者常遗留脑损伤后遗症。

1、尿素循环障碍患者需要长期遵循严格的饮食和治疗方案，可能会对患者的心理产生不良影响。

2、尿素循环障碍可能导致多系统损害，比如可能引发神经系统损伤，出现认知功能下降、运动功能障碍等症状；可能造成肝脏损伤，出现肝功能异常、肝纤维化等，严重影响身体健康。

尿素循环障碍无法治愈。

良好的日常生活方式，有助于促进疾病恢复，减少不良情况发生。患者平时要遵医嘱服用药物，并保持良好的作息习惯、避免感染，同时遵循医生的建议定期复查，以便医生评估治疗效果，及时调整治疗方案。

1、患者一定要严格遵循医生的建议，按时、按量服用降氨药物，确保药物治疗的连续性和规律性，以维持稳定的血氨水平。切勿自行停药或增减药物剂量，否则可能会使病情加重。

2、不要自行滥用其他药物，以免诱发疾病急性发作，如果有需要，需及时咨询医生，在医生指导下用药。

1、保持规律的作息，保证充足的睡眠，有助于身体健康和免疫力的维持，对于促进恢复有一定帮助。

2、感染可能导致血氨水平上升，从而加重病情。因此，平时应尽量避免到拥挤的公共场所，并保持良好的个人卫生习惯，以减少感染发生。

尿素循环障碍的患者需要遵医嘱定期复查，以便医生了解治疗效果和身体状况。除定期复查血氨外，还要定期进行血氨基酸谱、血常规、肝功能、凝血功能、尿有机酸等检测，以评估患者代谢和营养情况。此外，按需进行神经系统及肝脏影像学检查。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。尿素循环障碍患者的饮食应以低蛋白为主，同时确保足够的热量供给。

1、低蛋白面、低蛋白米等，可作为尿素循环障碍患者的主食选择。

2、新鲜的蔬菜和水果富含维生素、矿物质和膳食纤维，且蛋白质含量相对较低，是患者的良好食物来源。

3、橄榄油、亚麻籽油等健康油脂，有助于提供必需脂肪酸和热量。

4、建议在医生指导下补充特定的氨基酸，以满足生长和发育的需求。

5、新生儿阶段，可给予母乳或不含蛋白的配方奶粉。

1、尿素循环障碍患者应避免摄入高蛋白食物，比如红肉、鱼类、蛋类、奶制品、豆类食品等，因为这些食物会增加氨的产生，从而加重病情。

2、因乙醇摄入会引起肝脏损伤和血氨升高，所以患者应尽量避免饮酒。

尿素循环障碍是一组可预防的遗传代谢病，以出生缺陷的“三级预防”策略为理论基础，结合疾病特点进行防控，通过遗传咨询、产前诊断可减少尿素循环障碍患儿的出生，通过新生儿筛查及高危筛查，争取早期干预，降低致死、致残率，改善患者预后。

1、一级预防

对尿素循环障碍高危人群进行携带者筛查、遗传咨询和婚育指导。对于先证者基因诊断明确的家系，可对家族成员进行生化代谢及基因分析，发现携带者或无症状患者。如果为成年患者，还需对其配偶进行基因检测，若发现夫妇双方存在等位基因变异，需给予遗传学指导。胚胎植入前遗传学诊断是可选择的预防措施。

2、二级预防

胎儿基因分析是尿素循环障碍产前诊断的关键。生育过尿素循环障碍患者的夫妇，应在再次妊娠前进行遗传风险评估和咨询。在明确先证者基因诊断基础上，可在母亲妊娠9~14周采集胎盘绒毛，或在妊娠16~22周抽取羊水，提取羊水中的胎儿脱落细胞，通过胎儿基因分析进行产前诊断。

3、三级预防

即通过新生儿筛查及高危筛查争取早期诊断、早期干预，精准康复。

（1）新生儿筛查：部分尿素循环障碍患儿可能受益于新生儿筛查。但是，采用现行液相串联质谱法血液氨基酸分析能够进行新生儿筛查的尿素循环障碍病种有限。

（2）高危筛查：多数尿素循环障碍患者需通过临床高危筛查获得诊断，对不明原因厌食、呕吐、呼吸异常、惊厥、意识障碍、智力运动发育落后或倒退、精神行为异常等患者，需提高警惕，应及早检测血氨检测、血气分析、血液氨基酸检测、尿有机酸检测与基因测定等，争取早期诊断。