生物素酶缺乏症

生物素酶缺乏症（biotinidase deficiency，BTDD）是指由于生物素酶基因突变导致生物素酶活性下降而引起的一种常染色体隐性遗传病，多于婴幼儿时期起病，比较罕见。其临床表现复杂多样，可表现为癫痫、发育迟缓、湿疹、呕吐等。病死率和致残率较高，早期治疗的患者一般预后较好。

可以分为完全性生物素酶缺乏症及部分性生物素酶缺乏症两种类型。

1、完全性生物素酶缺乏症

（1）早发型：患者多在新生儿或婴儿早期起病，通常症状出现在生后1周至10岁期间，平均发病年龄为3个月。

（2）晚发型：患者多在青春期发病。

2、部分性生物素酶缺乏症

可在各个年龄段发病，甚至不发病。

无传染性。

BTDD发病率约为1/60000，我国尚无大样本多地域发病率统计数据。

多于婴幼儿时期起病。

生物素酶缺乏症（BTDD）为常染色体隐性遗传病，由于生物素酶基因突变引起生物素酶活性下降，导致人体吸收和利用生物素障碍所致。

生物素是一种水溶性的含硫维生素，广泛存在于天然食物中，但食物中的生物素呈蛋白结合状态，需要在肠道中生物素酶的作用下生成游离的生物素才能发挥生理功能。游离生物素是多种羧化酶的辅酶，参与糖类、蛋白质和脂肪的代谢。当生物素酶活性降低，体内游离生物素生成不足，会影响4种羧化酶（丙酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶）辅酶的活性，进而影响体内营养物质的代谢，造成乳酸、丙酮酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3-羟基丙酸等异常代谢产物在血及尿中蓄积，导致神经、皮肤、免疫等多系统的损害。

生物素酶缺乏症临床表现复杂多样，多累及神经、皮肤、呼吸、消化和免疫等多个系统，可表现为癫痫、发育迟缓、湿疹、喉部喘鸣、呕吐等症状。

1、完全性生物素酶缺乏症

（1）早发型

①神经系统症状：最常见，如肌张力低下（肌肉松弛、没有力量、被动活动时阻力降低）、癫痫、发育迟缓、感音性耳聋、共济失调（站立不稳、言语不清等）、进行性意识障碍等。常合并代谢性酸中毒、低血糖、酮症等代谢紊乱。

②皮肤症状：包括各种形态的难治性皮疹如湿疹、全身性红斑、尿布疹。

③呼吸系统症状：患者可出现过度通气、喉部喘鸣和呼吸暂停等。

④消化系统症状：如喂养困难、呕吐、腹泻等。

⑤其他：部分患者可出现结膜炎（眼红）和视觉问题，包括视神经萎缩。

（2）晚发型患者

通常表现为周围神经病，如肌无力、痉挛性轻瘫，还可出现皮疹和眼部问题（视力丧失和视力下降等）。如不能及时治疗，常导致不可逆性损害。

2、部分性生物素酶缺乏症

患儿整体症状及体征相对较轻，仅在感染、饥饿等应急状态下起病。可能有肌张力减退、皮疹、脱发，可出现急性神经系统症状癫痫、意识障碍等。

生物素酶缺乏症可累及多个系统，临床表现复杂多样，区分并发症状较为困难。

1、癫痫持续发作。

2、意识障碍甚至昏迷。

以上均须紧急就医，及时前往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、患儿出现肌肉松软无力、发育迟缓、站立不稳、言语不清等症状。

2、头发干燥、易脱落，出现皮疹。

3、喂养困难、呕吐、腹泻。

4、视力下降、眼白发红。

5、听力下降。

以上均须及时到医院就诊。

1、患儿出现昏迷等紧急情况应去急诊科就诊。

2、病情平稳时一般首诊科室是新生儿科或小儿科。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、就诊当天可穿宽松的衣服，方便进行体格检查。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、家属陪同就医。

6、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、产检检查有无异常？有没有做过基因筛查？

2、孩子有无脱发或湿疹？

3、孩子呼吸是否正常？

4、孩子走路及身体协调情况如何？说话清晰吗？

5、孩子听力是否有问题？

6、孩子是否有癫痫发作过？

7、还有其他症状吗？出现这些症状多久了？是否有加重？

8、家族中有人患生物酶缺乏症吗？

1、生物素酶缺乏症是一种什么样的疾病？严重吗？

2、孩子得这种病的原因是什么？能治好吗？

3、会不会对以后的生活造成什么影响？

4、需要做哪些检查？检查前要准备些什么？

5、目前都有哪些治疗方法？

6、治疗需要多久？医保是否报销？

7、平时护理应该注意哪些？

8、这个病会不会遗传？

询问完病史后，医生首先会对患者进行一系列实验室检查，比如尿有机酸分析、生物素酶活性检测、血清生物素浓度测定、基因检测，来明确诊断。必要时进行脑MRI或CT判断是否存在颅内损害以及颅内损害的严重程度。

1、尿有机酸分析

提示3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸升高，还伴有乳酸、丙酮酸和酮体排泄增加。

2、生物素酶活性检测

可通过血清、白细胞或皮肤成纤维细胞进行生物素酶活性测定，BTDD患者生物素酶活性低于正常人。

3、血生化检查

急性发作期生化检查有严重酮症酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖。

4、血酰基肉碱谱检测

生物素酶缺乏症患者3-羟基异戊酰肉碱（C5-OH）增高，可伴有丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱与乙酰肉碱（C2）比值增高。

5、血清生物素浓度测定

血清生物素水平降低。

6、基因检测

行BDT基因突变检测，若发现2个等位基因致病突变，具有确诊价值。

视听诱发电位可提示传导时间延长，有助于疾病的诊断。

脑MRI或CT对疾病造成的颅内损害诊断有重要意义。脊髓、脑白质、丘脑和脑干均可受累，可表现出多种中枢神经系统异常，如炎症、脱髓鞘样改变，也可出现水肿、脑萎缩、脑室扩大、脑外隙增宽等非特异性表现。

小婴儿出现喂养困难、反复癫痫发作、肌张力低下、皮疹、酸中毒、发育落后等临床表现，尤其对于原因不明的皮肤、黏膜损害伴有神经系统症状，难以纠正的代谢性酸中毒时应考虑本病。医生会对患者进行血尿代谢筛查、基因检测等进一步明确诊断。

1、其他代谢性疾病

如其他引起血C5OH增高的其他疾病，包括全羧化酶合成酶缺乏症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、3-甲基戊烯二酸尿症、3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症、β酮硫解酶缺乏症等。需完善血串联质谱、尿气相色谱-质谱、生物素酶活性检测及基因检测进行相关鉴别。

2、其他神经系统病变

当患儿出现神经系统症状，且头颅CT或核磁出现类似脱髓鞘或炎症改变时，需与病毒性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、急性脊髓炎等鉴别。部分以脑白质损害为主的还应与脑性瘫痪、脑白质营养不良等相鉴别，需结合其他临床表现如酸中毒、突出皮肤黏膜损害、视力损害及实验室检查。

3、重金属（铅、汞、铜等）中毒

可出现皮疹、脱发、神经系统损害等症状，根据有无可疑重金属接触病史以及相应重金属检查进行鉴别。

4、自身免疫性疾病及变态反应性疾病

此类疾病可有多个系统累及。常见症状为不明原因发热、关节炎、皮疹、淋巴结及肝脾肿大，浆膜炎，也可有神经系统症状及精神症状，实验室检查常有血沉增快，自身免疫相关抗体阳性改变，肾上腺皮质激素多能缓解病情，可根据临床特点及实验室检查与BTDD相鉴别。

5、后天原因导致的生物素缺乏

一些慢性胃肠疾患，如短肠综合征肠道外营养，导致生物素吸收障碍，长期食用生蛋清，应用雌激素、酒精、过量使用抗生素、长时间服用抗癫痫药物亦可降低血液中生物素的含量。

生物素酶缺乏症的治疗主要是药物治疗，一旦确诊，患儿需终身服用生物素。所有生物素酶缺乏症的患者，即使那些残留一部分生物素酶活性甚至无临床表现和体征的患者，均应进行终生治疗。

口服生物素具有高效、廉价和稳定等优点，每天口服一定剂量生物素可有效改善酸中毒、癫痫发作、皮疹等症状。生物素治疗过程中应避免食用生鸡蛋，因为生鸡蛋中含有可与生物素结合的抗生物素蛋白，使生物素利用率降低，降低生物素的治疗效果。对于重症患者，在治疗初期医生会根据患者情况酌情给予左卡尼汀、甲钴胺和维生素C，并注意控制蛋白质与葡萄糖的摄入。

生物素、左卡尼汀、甲钴胺、维生素C

智力和运动落后的患者，应在专业医生指导下进行康复治疗，训练中应注意避免疲劳和交叉感染。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，生物素酶缺乏症的治疗周期可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

生物素酶缺乏症的预后取决于发现早晚、治疗是否及时等。早期确诊并及时治疗，预后一般较好，多数患者能正常生活。若发现较晚、未适当治疗，可能导致永久性神经、眼及听力损害。

1、本病属于常染色隐性遗传病，遗传给下一代风险很高。

2、疾病造成的听力损害和视力损害等通常不可逆。

3、若不及时治疗，患者死亡率较高。

本病不可自愈。

遵医嘱进行生物素治疗，一般应用数日后尿异常代谢产物消失，临床症状及全身状况明显改善，生物素缺乏症患者经过短期生物素补充饮食与生活调理后体内生物素水平可恢复正常，中枢神经系统影像学也可较前有明显好转，但症状的改善或消退通常需要数月才恢复正常或接近正常的功能。

早诊断早接受生物素治疗，大多患者都可正常生活。

日常生活中家长应按照医嘱定时定量给患儿服药，不要随便停药，观察药物疗效及不良反应。同时应重视患儿的皮肤护理，预防并发症的发生，密切观察患儿的病情，如症状加重应及时就医。

因患儿所患疾病临床上比较罕见，诊断明确后又需终身服药，家属同时担心患儿长身体、药物副作用、经济考虑等，可出现焦虑、担忧等心理。家长可向医务人员了解疾病相关知识，认识到及时合理的治疗预后一般较好，多数可正常生活。同时需调整好自身的心理状态，积极面对，积极配合治疗、坚持给患儿治疗，使病情得到控制。

1、有皮疹症状者，应注意皮肤的清洁以及防护。定期洗澡，但是水温不宜过烫；穿柔软、棉质、宽松的衣物，以免皮肤受到刺激，使皮疹加重。

2、有癫痫发作、共济失调或肌张力低下者，家长应加强看护，防止摔伤等意外发生。

3、定期开窗通风，保持房间温度、湿度适宜，保证床单整洁。

1、家长应密切观察患儿的精神状态、营养、四肢活动和反应等，注意观察有无咳嗽、呕吐、大小便的性质、颜色及量等。若精神状态差、口唇发青、呼吸困难，说明病情比较严重，需要及时就医。

2、有皮疹者，在接受治疗的过程中，应关注有无新的红斑、皮疹出现，皮肤有无糜烂、渗出。

每日摄入足够的营养成分，可增强身体免疫力，减少感染机会，促进病情康复。

1、婴儿期尽量母乳喂养，保证营养均衡。

2、年长的小儿可多食蔬菜、水果等富含维生素的食物，如桃、苹果、橙子、柠檬等。

1、生物素治疗过程中应避免食用生鸡蛋，因为生鸡蛋中含有可与生物素结合的抗生物素蛋白，使生物素利用率降低，降低治疗效果。

2、年长的小儿禁吃辛辣刺激性食物，如辣椒、胡椒、芥末等。

1、生育检查

有生物素酶缺乏症家族史者生育前可进行遗传咨询。

2、新生儿筛查

生物素酶缺乏症筛查（如足跟血氨基酸及酰基肉碱谱分析）有助于早期发现、早期干预。

3、遗传检查

产前基因诊断可阻断患儿出生。