先天性纯红细胞再生障碍性贫血

先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Aplasia Congenital Pure Red Cell）又名Blackfan贫血（Diamond-Blackfan anemia，DBA），是一种核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常的少见遗传性疾病。本病由红细胞内源性生成缺陷所致，呈常染色体显性或隐性遗传。绝大多数患儿起病发生于1岁以内，表现为大细胞性贫血、骨髓红系细胞明显减少、发育畸形和肿瘤易感性增高等。DBA的主要治疗为皮质类固醇和输血，约70％患者经治疗症状可完全缓解。

不会传染。

DBA是一种少见的疾病，其确切的发病率难以确定。欧洲回顾性研究表明，DBA在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/100万～5.0/100万。

1、此病发生于婴幼儿，多数患儿出生后2周至2年发病，超过90％患儿在1岁内确诊，其中35％是在出生1个月内诊断的。

2、本病男女患者之比约为1.1∶1，男性患者稍多。

3、有家族史的患者发病率较正常人高，10％～25％的患者有家族史。

4、高加索人。大多数病例报道为高加索人。

DBA是一种核糖体合成障碍性疾病，是影响核糖体合成的基因突变所致，目前相关的遗传位点已被陆续检出，但还未完全明确。目前认为核糖体功能缺陷引起选择性红系生成不良，表现为红系定向祖细胞存在增殖、分化、凋亡及对细胞因子无反应的内在缺陷，因同时观察到DBA患者有广泛的躯体畸形，可以出现其他血细胞异常，发展为再生障碍性贫血，提示DBA也可累及除红系造血外的多个系统。

目前认为发病机制有以下可能：①激素及免疫抑制剂治疗有效提示可能有免疫介导的红系祖细胞损伤。②细胞因子如促红细胞生成素、干细胞刺激因子及其它们的受体有缺陷。③体内可能存在抑制促红细胞生成素作用的物质。

先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者的主要表现为骨髓衰竭、先天发育异常以及遗传易感性增加。患儿常出现贫血，部分患儿会有先天发育异常以及发育迟缓，同时患者肿瘤发生率较同龄人高，发病年龄早，预后差。

1、发病年龄

90%病例1岁半以内发病，出生时发病者占25%。

2、贫血表现

起病缓慢，逐渐加重，表现面色苍白，精神萎靡，软弱无力，无肝脾淋巴结肿大，重症病例可出现心脏扩大，甚至心力衰竭。无出血倾向，晚期可有感染。35％患儿出生时即表现为贫血，常于生后2周至2年确诊。贫血为大细胞或正细胞正色素性、网织红细胞减少、白细胞正常或轻度降低、血小板正常或轻度增高、骨髓红系增生低下而粒系和巨核细胞系增生活跃。

3、伴发畸形

30％～50％DBA患者可能存在先天发育异常，主要涉及头部、上肢、心脏和泌尿生殖系统。如身材矮小，颅面部畸形包括颅面部过宽、宽平鼻梁、小头、先天性白内障、青光眼、斜视、硬腭高拱及唇腭裂甚至特纳综合征外貌，拇指畸形，先天性心血管发育异常，泌尿生殖器官畸形。存在身体的异常并不能预测患者血液系统疾病的严重程度。30％受累患者可出现生后的生长迟缓，通常伴有其他先天畸形。然而，RPS19基因连锁突变则不会伴有生长迟缓。

4、癌症易感性增加

DBA患者肿瘤发生率约为4％，高于同年龄正常人群。且肿瘤发生年龄早，中位年龄为15岁。包括血液系统急性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤及实体瘤如骨肉瘤、胸腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、纤维组织细胞瘤、胃癌和肠癌等。患肿瘤后,较患同样肿瘤的一般人群预后差，病死率高。

患儿可能出现发育迟缓。

患儿会伴有先天发育异常。

1、孩子精神不振，嗜睡；

2、孩子生长迟缓；

3、孩子有身材矮小，颅面部畸形等先天发育异常。

当您的孩子出现上述情况时，请及时就诊。

家属可以带领患儿去血液科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、家属需要提前做好儿童外出的准备，携带好必要的物品。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、需要家属陪同患儿一起就医。

6、患者家属可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您孩子是否有精神不佳、嗜睡等症状？是通过检查发现的本病吗？

2、您孩子进食、哭闹情况有异常吗？

3、您的孩子是否存在先天的发育异常？

4、您的孩子是否有生长迟缓的现象？

5、您的亲属中有人患有本病或其他遗传病吗？

1、我的孩子的症状是什么原因引起的？

2、孩子的症状还会继续加重吗？

3、孩子需要进行哪些治疗？

4、这个疾病会影响孩子以后上学吗？

5、在生活中有哪些注意事项吗？

6、需要复查吗？大概多久复查一次？

7、这个疾病会遗传给下一代吗？

医生通过体格检查、血常规检查、骨髓检查等了解患者的病情，此外还可能选择染色体培养、基因检查、心脏超声、肾脏影像检查等检测患者的基因异常，以及检查患者是否有器官发育异常。

医生通过体格检查可以初步了解患者的全身情况。部分患者有先天发育异常，医生可能发现患者身材矮小颌面部过宽、小头、斜视等异常症状。

1、血常规检查

（1）一般是大细胞性贫血，红细胞平均容积增大，2个月以下的婴儿平均血红蛋白水平65g/L，2个月以上的婴儿为40g/L。一些非典型的DBA患者仅有轻度贫血，或者仅有轻微的红系异常。网织红细胞计数明显降低。通常患者的白细胞和血小板计数不受影响。

（2）6个月内血红蛋白F（hemoglobin F，HbF）百分比比正常同龄儿升高，6个月后HbF仍持续升高，多保持在5％～10％。

（3）患者通常存在嘌呤核苷代谢异常，可表现为47％～100％患者出现红细胞腺苷脱氨酶的活性升高。

一般呈严重的正细胞、正色性贫血。个别患者出生时血红蛋白可低至100g/L以下，网织红细胞＜2%，一个月时血红蛋白可低至20～80g/L。血红蛋白F高于同年龄，白细胞与血小板正常或有血小板轻度增多现象。

2、骨髓检查

90％以上患者的骨髓增生程度正常，仅早期红系细胞明显减少或缺如（多＜5％），粒红比例可达10:1，粒细胞系和巨核细胞系增生正常。

3、染色体培养

常见非特异性断裂和异位。

4、基因检查

常可检测到核糖体基因的异常。

还可以选择心脏超声和肾脏影像检查，了解是否有器官发育异常。

本病的起病年龄通常小于1岁，询问患者出生时的异常症状、出生后是否有生长迟缓等情况，还要了解家族中其他成员是否患有本病或其他遗传病，结合患者的辅助检查结果做出诊断。

符合以下4条标准的患者可以诊断DBA：

1、发病年龄小于1岁。

2、大细胞性（或正细胞性）贫血，白细胞正常或稍降低、血小板正常或稍增高。

3、网织红细胞明显减少。

4、骨髓增生活跃伴红系前体细胞明显减少。

对于不满足以上所有诊断标准的患者，可增加支持标准，分为主要和次要发现以做出“拟诊”。

（1）主要支持标准：包括存在与DBA相关的基因突变和阳性家族史。

（2）次要支持标准：包括eADA活性增高、与DBA相关的先天畸形、HbF增高和排除其他遗传性骨髓衰竭综合征的证据。

在以下情况下可拟诊DBA：

（1）满足3项诊断标准并有阳性家族史。

（2）满足2项诊断标准和3项次要标准。

（3）阳性家族史和3项次要标准。

对于临床高度怀疑DBA的患者，也建议进行与DBA相关基因突变的基因筛查。最有效的方法是首先进行RPS19基因突变的序列分析（因为该基因突变是DBA最常见的病因），然后通过分子学检测方法检测其他8个与DBA相关的基因。此外，如果患者具有DBA相关的基因突变，但不满足DBA的诊断标准，则可诊断为非典型DBA。

1、儿童期暂时性幼红细胞减少症

此病也会引起儿童红细胞减少，多发生在1～4岁，无阳性家族史或先天畸形，有病毒感染史，贫血较轻，部分患儿有粒细胞减低，血红蛋白F不增高，多自然恢复。

2、其他先天性骨髓衰竭性疾病

包括范科尼贫血、Shwachman-Diamond综合征和先天性角化不良。此类疾病常伴有额外的血细胞减少，因表型复杂多变，基因辅助临床诊断更为直接。

3、各种溶血的再障危象

持续时间短，多有溶血的症状。

4、急性淋巴细胞白血病

部分患者的骨髓中可见淋巴细胞增多，需与之相鉴别。

本病的主要治疗为皮质类固醇和输血，必要时可做脾切除，难治性患者也可考虑造血干细胞移植，目前基因治疗也在研究中，有一定成果。

可以选择皮质类固醇类药物进行治疗，常用泼尼松。越早治疗，有效率越高，建议尽早接受治疗。患者及家属应严格遵医嘱按时、按量用药，同时应注意医生提到的注意事项，出现不良反应时及时与医生沟通。

有些患儿经过长时间的反复输血逐渐出现脾功能亢进，需要输血的间隔越来越短，并出现粒细胞与血小板减少。经过输入⁵¹Cr标记的红细胞，发现红细胞寿命缩短。红细胞若主要在脾脏破坏，则做脾切除术后可减少输血次数。

1、输血

对于皮质类固醇治疗无效或存在类固醇使用禁忌的患者，输血是主要治疗手段。此类患者依赖长期间断性输血。通常每4～6周输血1次，血红蛋白水平维持在80g/L以上，可保证生长发育及日常活动需要。

2、基因治疗

伴有RPS19基因缺陷的DBA患者的基因治疗正在研究中，体外实验显示，在患者红系祖细胞中增加RPS19基因的表达可促进红细胞发育。可咨询您的医生，是否适合本治疗方法。

3、造血干细胞移植

类固醇无效、输血依赖型DBA可以考虑造血干细胞移植。但需要考虑配型以及风险问题。

治疗周期一般为1～3个月，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

总体上，10％～25％的患者可自发缓解；约70％的患者经治疗可达完全缓解，但仍有部分患者复发；部分患者治疗效果较差，需要靠输血改善症状。

1、本病会引起患儿贫血、先天发育异常，影响患者的外貌以及生活质量。

2、本病会导致患者癌症易感性增加，肿瘤发生率高于同年龄正常人群，且肿瘤发生年龄早，患肿瘤后,较患同样肿瘤的一般人群预后差，病死率高。

3、本病需要长期治疗，且治疗可能出现不良反应，影响患者的正常生活。

4、部分患者治疗效果较差，主要靠输血改善症状，易引起血色病等。

本病部分患者可实现自行缓解，约10％～25％的患者可自发缓解。

本病大多数患者经过积极的治疗，症状可以得到缓解，提高生活质量。

10％～25％的患者可自发缓解，约70％的患者经治疗可达完全缓解。

有部分患者会复发。

本病的治疗过程漫长，需要按时接受治疗，同时注意药物治疗或输血产生的不良反应，定期复查，及时处理。此外患者要养成良好的生活习惯，有利于身体健康。

患者可能需要长期使用类固醇药物进行治疗，需要注意医源性库欣综合征面容和体态、体重增加、下肢浮肿、紫纹、伤口不易愈合等不良反应，同时还可能对儿童的生长发育产生影响，因此一定要遵医嘱用药，出现不良反应及时就医。

1、家属帮助患儿培养正确的生活规律，按时睡觉，不熬夜，保证充足的睡眠。

2、随着患儿的生长不断调整饮食，避免出现营养不良、缺乏特定营养素等情况发生。

3、本病的治疗过程漫长，应遵医嘱按时接受治疗。

长期输血的患儿可引起铁过载，应定期复查，监测血清铁蛋白，出现异常及时进行去铁治疗。可每3个月监测血清铁蛋白。

本病不需要特殊的饮食护理，需要为患儿提供生长发育所需的各种营养物质，避免因营养不良导致儿童发育异常。

1、根据医生的建议，为患儿提供充足的能量供应，及时跟随患儿的生长发育添加辅食。

2、当患儿可以正常饮食后，引导患儿均衡饮食，每天吃足量的蔬菜、水果等食物。

3、补充身体所需的蛋白质及微量元素，保证正常的生长发育。

1、少吃油炸、烟熏、腌制的食物。

2、注意食物的保质期，不要进食腐烂、变质的食物。

3、少吃辛辣刺激的食物，尽量不饮烈酒。

1、先天性红细胞再生障碍性贫血的遗传规律很难预测，有DBA家族史的人群，有生育计划时应去专业的医疗结构咨询。

2、孕妇在孕期注意避免接触毒害物质，做好产前检查。