胰高血糖素瘤

胰高血糖素瘤（glucagonoma，GCGN）是一种罕见的神经内分泌肿瘤，多起源于胰岛A细胞，分泌过量胰高血糖素。临床表现主要为胰高血糖素综合征，由糖耐量受损、正细胞正色素性贫血、特征性皮疹、胃炎、舌炎、消瘦、低蛋白血症、精神抑郁和血栓塞性疾病构成的一组特殊的症候群。由于该肿瘤生长缓慢且常常呈无痛性，病程可长达2~12年，往往在出现典型的特异性皮肤病变之后，才会考虑到本病的可能，造成诊断的延迟、瘤体增大和高转移率，50%以上的病人在诊断时已出现远处转移。本病生长缓慢，如能早期发现、诊断，并且早期手术切除，可大大提高病人的预后。

无传染性。

胰高血糖素瘤较为罕见，发病率极低，全世界每年发病率在1/2000万左右，约占全部神经内分泌肿瘤的1%。

本病好发于40~50岁的中老年人群，女性略多见。

胰高血糖素瘤多位于胰尾或胰体，其发生机制被认为与 c-Maf、Gata-4 等转录因子在胰岛A细胞中激活胰高血糖素基因的表达有关。胰高血糖素可激活肝脏磷酸化酶，促进肝糖原分解及糖原异生，导致血糖升高、糖耐量降低和脂肪分解。因其常被继发性增高的胰岛素分泌所拮抗，故多无过量的酮体生成。蛋白质分解代谢亢进，常伴低氨基酸血症。

胰高血糖素瘤临床主要表现为坏死溶解性移行性红斑（NME）、糖尿病、贫血、体重减轻等，以上症状又称为胰高血糖素综合征。临床上，病人可以没有任何症状，也可以表现出多种症状。坏死溶解性移行性红斑是本病最显著的特征性临床改变，常为病人首要的临床症状。

1、皮肤病变

为特征性表现。最初多从嘴、阴道、肛门周围皮肤开始，表现为区域性的红斑、脱屑性红色斑丘疹，皮损常呈环形或弧形，并以环行或匐行的方式向周围扩展、相互融合；红斑向表面隆起，中央出现大疱；继之大疱糜烂、坏死、结痂，发展为坏死溶解性大疱状斑丘疹，病变最终可累及躯干、臀部、大腿、手臂和脸面部。红斑皮损一般2～3周内愈合，愈合后留有色素沉着。该病变过程表现为慢性、复发性和迁徙性，常常合并细菌感染。由于皮肤病变缺乏特异性，临床上常常被误诊为湿疹或是牛皮癣。

2、糖尿病

糖尿病亦是胰高血糖素瘤最常见的临床表现之一，但一般程度较轻，饮食调整或者口服降糖药即可以较好地控制症状，很少需要胰岛素治疗。

3、口炎和舌炎

部分病人会发生口炎和舌炎，严重时出现疼痛性口周炎，或者出现真菌性双重感染，部分病人伴有慢性外阴阴道炎。

4、其他

胰高血糖素瘤病人可出现体重减轻、贫血，属正细胞正色素性贫血。

胰高血糖素瘤病人可发生血栓栓塞，并且常常有致命性危险。常为深静脉血栓形成和肺栓塞。继发的肺部栓塞是导致病人死亡的常见原因。

胰高血糖素瘤其它伴随症状包括疲乏，停经，腹泻，便秘，腹痛和消化性溃疡以及沮丧，痴呆，失眠，共济失调和视力减退等。

1、皮肤出现红斑、丘疹。

2、多饮、多尿、多食。

3、体检发现血糖升高。

4、舌、口角疼痛。

5、消瘦、皮肤苍白。

以上均须及时到正规医疗机构就诊。

1、一般首诊科室是内分泌科。

2、后续治疗可到肝胆外科或肿瘤科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、就诊当天可穿宽松的衣服，方便进行体格检查。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您有哪些症状？症状出现多久了？是否越来越严重？

2、您之前有过肿瘤相关疾病吗？是否做过手术？您是否化疗过？

3、您还有其他疾病吗？

4、您家里有亲人得过恶性肿瘤吗？

5、您饮食习惯怎么样？平时吸烟吗？

1、我出现胰高血糖素瘤的原因是什么？

2、我需要做哪些检查？检查前需要注意些什么？

3、我的情况严重吗？会不会危及生命？

4、您建议先尝试什么治疗？有风险吗？

5、做这个治疗贵吗？我将尝试多少个疗程？

6、治愈的概率大吗？

7、这个治疗方案如果失败，我还可以做哪些治疗？

8、我在日常生活中应该注意哪些问题，该怎么护理？

9、会不会复发？多久复查一次？

本病确诊有赖于血胰高血糖素测定及发现肿瘤。光镜病理检查难以区分胰高血糖素瘤和其他胰腺的内分泌肿瘤，免疫组化分析、特殊染色、电镜观察以及肿瘤组织中胰高血糖素定量是有效的定性胰高血糖素瘤的病理检查方法，但仍需结合临床综合判断。大多数患者在确诊前都有皮肤病变，故皮肤活检相当重要。

1、一般实验室检查

可出现低氨基酸血症，尿糖阳性、血糖升高或葡萄糖耐量下降，正细胞正色素性贫血、血沉增快、血清锌水平显著下降等，有助于诊断。

2、血浆胰高血糖素测定

血浆胰高血糖素放射免疫测定基础胰高血糖素多显著增高，可>1000ng/L，为正常值的5～10倍（正常人为<150 ng/L），并且口服或静脉注入葡萄糖往往不能抑制其分泌。胰高血糖素瘤病人在静脉注射0.25～0.50mg胰高血糖素后，血浆胰岛素呈无反应，血糖浓度较注药前仅略有升高或无变化。

1、肿瘤组织活检

对于B超或CT发现胰腺内可疑肿瘤的病人，行超声引导下穿刺活检有助诊断，活检肿块镜下可见为分化较好的内分泌肿瘤形态，无显著的特征性改变。免疫组织化学染色可见含胰高血糖素颗粒阳性，电子显微镜检查示肿瘤细胞内含有数量不等的分泌性颗粒，通常良性者细胞内充满这种颗粒，而恶性者颗粒数量明显减少。

2、皮肤活检

取病变皮肤周围组织作病理检查，在表皮角质层和生发层之间的棘细胞层可见海绵层水肿和坏死，为胰高血糖素瘤皮肤破坏的特征性表现。但很多活检标本缺乏典型特征，可多次活检提高阳性率。

约92%的胰高血糖素瘤是高度血管化的肿瘤，故对B超和CT检查未能发现肿瘤灶的病人，可行选择性或超选择性腹腔动脉造影检查，其诊断率可达80%，因此有学者将选择性腹腔动脉造影作为诊断的金标准，但该种检查并不能明确肿瘤来源。

肝胰B超和胰腺CT扫描、MRI有时可发现胰腺内肿瘤，可无创性诊断胰腺的原发病灶和有无转移。超声内镜检查的敏感性高于传统经腹B超甚至是CT检查，CT扫描对胰高血糖素瘤具有很高的准确性和敏感性。国内学者研究认为螺旋CT多相增强扫描可以精确定位功能性胰岛细胞肿瘤，多表现为胰体尾部单发或多发肿物，增强明显，强化时间较短，伴肝脏转移者肝内肿块多为囊实性。

根据患者病史、特异性的临床表现，如坏死溶解性移行性红斑、较轻的糖尿病症状、体重减轻、正细胞正色素性贫血、血栓栓塞等，综合影像学检查可能早期发现胰腺或其他器官内的占位性病变，肿块穿刺活组织检查及破损皮肤活检可发现较特异性的组织学表现，并排除其他疑似疾病，多可以诊断疾病。

1、银屑病、慢性湿疹

同可出现皮损，但这些病人血浆胰高血糖素水平不增高，一般不伴有胰高血糖素瘤病人所具有的其他临床表现。可以通过皮肤检查、血浆胰高血糖素测定等进行鉴别。

2、糖尿病

可出现血糖升高、皮肤感染等类似胰高血糖素瘤的表现，可通过影像学检查、病理活检等进行鉴别。

外科手术是目前治疗本病的首选方法，在肿瘤还局限于胰腺的时候，是能够治愈此病的唯一方法。对无远处转移者行远侧半胰切除加淋巴结清扫是常用方式，术后病情可迅速改善；对已发生远处转移者也可行根治性或减瘤手术；对肝转移而又难以切除者也可行肝动脉栓塞；对广泛肝转移者可行肝移植术。围术期给予生长抑素类似物奥曲肽可显著降低外周血胰高血糖素水平，缓解症状，对皮损也有显著疗效。

1、生长抑素

对于胰高血糖素瘤生长抑素受体阳性的病人使用生长抑素能够缓解症状，消除皮疹，但存在一系列副反应，如食欲不振、恶心、呕吐等，并且停药后易复发。据报道奥曲肽能明显降低血中胰高血糖素水平、缓解病人的症状，并且对皮肤损害也有显著的治疗作用，但奥曲肽并不能抑制肿瘤生长。

2、类固醇激素

有报道提出使用类固醇激素可以使瘙痒迅速缓解，且几乎可以完全消除皮损，但这种作用仅仅是暂时的，当激素治疗停止后即复发。

3、其他

其他方法包括补充氨基酸、脂肪酸及使用药物控制高血糖等，但上述药物治疗只能缓解症状，尚无报道明确肿瘤缩小。胰高血糖素瘤可导致致命性的深静脉血栓和肺栓塞，因此对于有血管栓塞可能的病人有必要使用肝素预防血栓。

奥曲肽、肝素

1、手术目的

手术治疗的目的是通过外科手术切除病灶，改善病情，在肿瘤局限于胰腺时，是治愈本病的唯一方法。肿瘤切除后病情可迅速得到改善，血浆胰高血糖素下降，皮肤损害消失或明显减轻，血浆氨基酸水平升高；糖尿病或糖耐量减低也得以痊愈。因该病病程长，瘤体增长缓慢，经过有效治疗可长期存活。

2、手术方式

（1）如果瘤体较小且孤立，可行肿瘤剜出术。

（2）对于瘤体较大、肿瘤考虑恶性或多个瘤灶的胰高血糖素瘤病人，则需行胰腺切除术，由于大多数胰高血糖素瘤位于胰体、尾部，故通常采用远侧半胰切除术，必要时可行胰腺次全切除，对于全胰切除胰高血糖素瘤效果并不优于胰腺次全切除。

（3）对于已经发生肝转移的病人，除了行肝叶或肝段切除外，对于部分难以切除的病人，因肝转移灶主要由肝动脉供血，行肝动脉栓塞可获得较好效果。研究发现在栓塞时经动脉注射化疗药物，可增强栓塞的效果，无论是否配合化疗，栓塞均能改善病人症状，减小肿瘤大小。

（4）对于广泛肝转移的病人可以考虑全胰切除术联合肝移植。

1、化疗概述

化疗是指通过化学药物杀死癌细胞或阻止其生长。研究显示胰高血糖素瘤对化疗抵抗，客观的说全身化疗的效果较差，对于胰腺癌的治疗方法中，胰腺区域灌注化疗有一定的效果，因此，对于胰高血糖素瘤也可以尝试此种治疗。

2、化疗药物

国外联合化疗的常用方案为链脲霉素加5-氟尿嘧啶或者阿霉素，国内较多提到氮烯咪胺（DTIC），其也适合用于术后复发的治疗。常见的不良反应有恶心呕吐、骨髓抑制（如白细胞、血小板、红细胞的减少）、脱发等，可对症治疗。

治疗周期一般为3~6个月，但受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

虽然此病临床罕见，但多数病人有典型的皮疹、糖尿病、消瘦和贫血等症候群，辅以胰高血糖素检测及相关影像学检查，做到早期诊断，及时治疗，可以改善预后。

1、本病部分患者确诊时已发送转移，可导致死亡。

2、本病患者下一代有遗传风险。

3、患者及家属可因长期治疗及对肿瘤的恐惧，造成长期、巨大的心理压力。

通过早期诊断、早期治疗，部分患者可以治愈。

因其临床罕见，本病的五年生存率未知，有研究对21例病人进行为期4.9年的随访，有9例死于肿瘤相关性疾病，其余病人在随后平均3.7年的随访时间内均存活。

日常生活中家属及医生应注意给予患者爱与关心，使其保持积极乐观的心态，树立战胜病魔的信心。同时患者应充分认识到积极向上的心态、持久而合理的自我保健等对于治疗的重要性，调整生活方式，增强体质，合理膳食，保持心情愉快；主动学习子宫颈癌的相关知识，积极配合医生治疗。

1、心理特点

病人的情绪变化直接影响疾病的转归。肿瘤病程较长、多次有创治疗、加之反复出现口角炎、皮疹等可使病人的信心被多次打击，极易产生疑虑和恐惧的心理。

2、家属护理

家属应在日常护理工作中体贴和关心病人，尽量满足其心理和生理需求，鼓励病人积极与疾病做斗争，树立战胜疾病的信心，消除其恐惧、消极心理。除此之外，长期的陪护治疗同样使家属感到身心疲惫，所以经常向医生沟通病情及疾病相关知识，使他们以积极的心态坚持陪伴病人进行治疗。

3、患者

患者应积极管理负性情绪，可以通过培养兴趣爱好，如看书、听音乐等，多和医生及家属进行沟通，缓解心理压力。

1、由于该病变过程表现为慢性、复发性和迁徙性,常常合并细菌感染，所以做好皮肤护理非常重要。即要做好“两保一换”，保持室内适宜温度,温度20℃左右；保持室内空气新鲜，每日通风2次或3次，每次 30 min；随时更换衣服和床单。

2、出现瘙痒时要争取做到“三忌”：忌搔抓;忌用肥皂、热水烫洗;忌用毛巾搓擦皮肤。瘙痒严重时可用手轻轻拍打。

3、发生口炎和舌炎的病人，严重时可出现疼痛性口周炎，或者出现真菌感染。病人应注意口腔卫生，饭后淡盐水或口泰漱口，用软毛牙刷刷牙。

4、糖尿病是胰高血糖瘤最常见的临床表现之一，因此在家中应注意监测血糖。

长期的疾病消耗、同时伴有糖尿病的高代谢状态，病人若消瘦明显，积极的营养支持治疗显得尤为重要。应注意补充各种营养，可促进病情的恢复。

1、养成良好的饮食习惯，建议患者定时定量进餐、少量多餐。

2、由于肿瘤消耗大，患者日常应选择高蛋白、高钙的食品，如牛奶、蛋类、鱼肉等。如进食量少。

3、术后禁食，通常术后应从流质饮食（如米汁、蛋花汤、藕粉、牛奶、蛋羹等）开始，到半流质（如稀饭、馄饨、面片、面条等），最后过渡到普通饮食。

4、化疗期间为了增强患者抗病能力，饮食应以提高免疫功能为主，同时对治疗有帮助，提高疗效，减少副作用。因此病人宜进食清淡、易消化、高维生素饮食，如山药、海参、苑菜、菱角、甜瓜、牛葵菜等。

1、禁吃辛辣刺激性食物，如辣椒、胡椒、芥末等。

2、避免吃霉变、熏制、腌制等致癌类别的食品。

3、禁止吸烟、饮酒。吸烟、饮酒会影响治疗效果。

化疗药物可能会引起恶心、呕吐、食欲减退等消化系统不良反应，可给予清淡、易消化的食物，尽量避免食用油腻、刺激性食物，也可适当给予话梅、山楂片等食物缓解不适症状。若反应较严重，严重影响进食，应及时告知医生。

胰高血糖素瘤暂无有效的预防措施。