硬皮病

硬皮病（scleroderma）是一种以皮肤局部或广泛变硬和内脏进行性硬化为特征的结缔组织病。其病因不明，遗传、免疫血管损害和胶原合成异常等均可能与参与发病过程。根据病变范围可分为局限性硬皮病和系统性硬皮病。患者可有水肿性红斑、皮肤萎缩、脱发、发热、关节痛等多种表现。

根据疾病累及的范围，分为局限性硬皮病和系统性硬皮病两型。

1、局限性硬皮病

病变主要局限于皮肤，一般不累及内脏，常无自觉症状，偶有感觉功能减退。

（1）斑块状硬斑病：好发于成人，多见于躯干、颈、四肢和面部，皮损开始表现为一个或数个淡红或紫红色水肿性斑片，椭圆或不规则形。

（2）线状硬皮病：好发于儿童和少年，皮损常沿肋间神经或单侧肢体呈带状分布，皮损变化同斑状硬皮病，但常进展迅速。带状损害常累及皮下组织、肌肉、筋膜，最终硬化固定于下方组织，可引起严重畸形，皮损跨关节可使关节活动受限。

（3）点滴型硬斑病：少见。

（4）泛发性硬斑病：少见。

2、系统性硬皮病

病变不仅侵犯皮肤，同时可累及内脏各个器官，以关节、肺、食管多见，多数患者有前驱症状，包括雷诺现象、不规则发热、关节痛、食欲减退、体重下降等，其中雷诺现象是最常见的首发症状，几乎见于90%的患者。肺纤维化、心力衰竭、肾衰竭是硬皮病患者的主要死因。

（1）肢端硬皮病：好发于女性，约占系统性硬皮病的95%，常先有雷诺现象。发病自手部开始，渐累及前臂、面、颈、躯干，呈对称性。CREST综合征是肢端硬皮病的一种亚型。

（2）弥漫性硬皮病：男女发病比例相似，约占系统性硬皮病的5%，常无雷诺现象。发病常自躯干开始，后累及四肢、面部，病情进展较快，逐渐出现全身皮肤硬化，晚期出现内脏广泛硬化，预后差，死亡率为肢端型的3倍。

无传染性。

1、本病多见于30~50岁人群。

2、局限性硬皮病以儿童和中年发病较多。

3、女性多见。

病因不明，可能与遗传因素、环境因素、感染因素、微嵌合状态等有关。

发病机制主要包括免疫异常、血管内皮细胞激活和（或）损伤及成纤维细胞过度活化，三者相互作用引起疾病发生。

1、遗传因素

与遗传的关系尚未完全清楚。研究表明与部分基因有关，有家族史的人群发病风险高。

2、感染因素

不少患者发病前有咽峡炎、扁桃体炎、肺炎等。近年来提出布氏疏螺旋体感染、巨细胞病毒隐性感染和细小病毒B19感染与发病有关。

3、环境因素及药物

一些化学物质如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、环氧树脂、L色氨酸、博来霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮样皮肤改变与内脏纤维化。该病在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高。

4、微嵌合状态

移植物抗宿主病可诱发相似的临床表现，提示微嵌合状态可能参与了发病。但具体原因尚未明确。

临床表现多样，根据疾病类型的不同有不同的临床表现。局限性硬皮病主要为皮肤的损害，可表现为水肿性红斑、灰白色斑、皮肤色素增加或减退等症状；系统性硬皮病除可引起皮肤损害外，还可引起多系统的病变，可表现为雷诺现象、假面具脸、关节肿痛、吞咽困难和呼吸困难等症状。

1、局限性硬皮病

病变主要累及皮肤，一般无内脏受累，依据皮损可分为点滴状、斑块状、线状和泛发性等。其中点滴状和泛发性硬斑病少见。一般无自觉症状，偶有感觉功能减退。

（1）斑块状硬斑病

①皮损多发生于躯干部，亦可发生于身体各处。

②各皮损特点初为一个或数个淡红或紫红色水肿性斑状损害，椭圆或不规则形，钱币大小或更大。

③数周或数个月后，皮损逐渐扩大而中央逐渐出现稍凹陷，且呈象牙或黄白色，皮损周围绕以淡红或淡紫色晕，触之似皮革样硬，久之皮损表面光滑干燥、无汗、毳毛消失。

④数年后皮损停止扩展，硬度减轻，局部萎缩变薄，留有色素沉着或减退。

⑤本型病变较表浅，不累及筋膜，故一般不影响肢体功能。

（2）线状硬皮病

①条状皮损常沿单侧肢体或肋间神经呈线状分布。

②皮损变化同斑块状硬皮病，但常进展迅速，累及皮下组织、肌肉、筋膜，最终硬化并与下方组织粘连，可引起肢体挛缩及骨发育障碍，当皮损跨关节时可致运动受限。

③皮损发生在面额部中央时，由于皮肤、皮下组织和颅骨萎缩，表现为局部呈线状显著凹陷，菲薄的皮肤紧贴于骨面，形成刀砍状硬皮病，有时合并颜面偏侧萎缩，累及头皮时可出现脱发。

④累及下肢时可出现脊柱裂、肢体运动障碍、偏侧萎缩或屈曲挛缩

（3）泛发性硬斑病

表现为广泛性硬性斑块，可分布于全身各处，但面部很少受累，皮损常融合，伴有色素沉着或色素减退，也可伴有肌肉萎缩，但无系统受累，此型可转化为系统性硬皮病，很少能自然缓解。

（4）点滴型硬斑病

表现为胸、颈、肩和背部平滑或凹陷的小灰白色斑，这些皮损并不坚硬。本型皮损可于3～5年内自然消退或萎缩。

2、系统性硬皮病（SSc）

又称系统性硬化症，病变不仅侵犯皮肤，同时可累及内脏多器官，故病情常较重。临床上可分为肢端型和弥漫型两型，肢端型约占系统性硬皮病的95%，皮损局限于肘关节、膝关节的远端，可有颜面、颈部受累，进展缓慢；弥漫型仅占5%，除上诉部位受累之外，常累及躯干，病情进展较快，多在2年内发生全身皮肤和内脏广泛硬化，预后差。

（1）前驱症状

雷诺现象为最常见的首发症状，几乎见于90%患者。可见阵发性指（趾）小动脉和微血管痉挛、缺血，偶见于鼻尖和耳廓。呈现发作性苍白、发绀和潮红三相反应，常见的诱因有寒冷、振动或情绪激动等，常伴局部的麻木、疼痛，遇暖后可缓解。同时可有不规则发热、关节痛、食欲减退、体重下降等症状。

（2）皮肤损害

①为本病标志性损害，双手、面部最先累及，渐累及前臂、颈、躯干，呈对称性。

②皮损依次经历肿胀期、硬化期、萎缩期。

③水肿期皮损表现为红斑、肿胀、紧绷；进入硬化期后，皮肤变得光滑呈蜡样光泽，坚硬，不易捏起；随病情进展，皮肤、皮下组织、肌肉均可萎缩，皮肤直接贴附于骨面。

④典型面部损害表现为“假面具脸”，即面部弥漫性色素沉着、缺乏表情、皱纹减少、鼻尖锐似“鹰钩”、唇变薄唇周出现放射状沟纹，张口伸舌受限。

⑤双手则手指硬化呈腊肠状，手指半屈曲呈爪样。

⑥胸部皮肤受累时似着铠甲，可影响呼吸运动。

⑦疾病后期肘、膝和手指等处皮肤可发生钙沉着、色素沉着或色素减退改变或弥漫性青铜色改变，但片状色素减退斑中常有毛囊性色素岛。

（3）骨关节和肌肉损害

大小关节均可出现肿痛、僵硬，以手关节受累最常见，表现为关节间隙变窄，可致畸形，手和足可发生骨质疏松和硬化；肌肉受累表现为肌无力、肌痛及肌萎缩。颞颌关节亦可受累。

（4）血管损害

因血管（特别是动脉）内膜增生、管腔狭窄可引起心、肺、肾功能受损，对寒冷及情猪刺激的舒缩反应异常，可见甲皱襞毛细血管扩张、出血。

（5）消化道受累

消化道受累为SSc的常见表现，其中以食管受累最为常见。胃肠道硬化致张力缺乏、运动障碍可引起食管性吞咽困难、反流性食管炎、胃肠蠕动减慢，便秘或腹泻等。

（6）肺部受累

在SSc中普遍存在，常导致进行性双肺间质性纤维化、换气功能障碍而引起呼吸困难。

（7）心脏受累

心脏受累与心肌纤维化和肺小动脉炎相关，可出现心悸、呼吸困难。

（8）肾脏受累

肾脏病变常于尸检时发现，临床检查的阳性率低，常见于疾病晚期，为疾病严重的标志，可表现为蛋白尿、血尿、肾功能不全等。

（9）CREST综合征

CREST综合征是肢端硬皮病的一种亚型，包括皮肤钙化、雷诺现象、食管功能异常、肢端硬化和毛细血管扩张，由于系统受累有限，病程缓慢，故预后较好。

（10）其他

疾病早期可出现正中神经受压、腕管综合征等神经系统病变；部分患者伴有干燥综合征，表现出口干、眼干；20%～40%的患者可出现甲状腺功能减退。

1、肺部

严重者可并发气胸、肺炎、肺动脉高压等症状。

2、心脏

心肌硬化可引起心律失常、心包炎、心功能不全等症状。严重时可能导致心衰发生。

3、手指

指端及指关节伸侧皮肤可发生坏死和溃疡，不易愈合，亦可见瘢痕。

4、口腔

牙槽骨吸收可致牙齿松动脱落。

5、生殖系统

部分男性患者可能存在勃起功能障碍。女性患者可能出现性交疼痛。

1、逐渐加重、无法缓解的呼吸困难；

2、剧烈、持续胸痛；

3、出现其它危急情况。

以上均须紧急处理，及时前往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、多处皮肤发生皮损；

2、手指出现异常颜色改变及疼痛；

3、发热、咳嗽、咳痰；

4、尿中带血；

5、出现其它严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

1、如出现上述紧急情况，应及时到急诊科就诊；

2、如症状较轻，则可前往皮肤科、风湿免疫科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会取皮损部位的组织进行检查，就诊前不要在皮损处涂抹药物。

3、可能会进行抽血检查，在早晨空腹进行就诊最好。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

6、可安排家属陪同就医。

7、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您目前都有哪些不适？

2、您出现这种情况多久了？

3、您的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从您发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、您以前有没有出现过类似的症状？

6、您之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

7、您有在服用什么药物吗？

8、您家里有人有类似的情况吗？

1、我的情况严重吗？能治好吗？

2、我为什么会出现这种情况？

3、我需要如何治疗？需要住院吗？多久能好？

4、这些治疗方法有什么风险吗？

5、如果吃药治疗，药物的用法用量、注意事项是什么？

6、我需要做什么检查？这些检查在医保报销范围内吗？

7、我还有其他疾病，这会影响我的治疗吗？

8、回家后我该怎么护理？

9、我需要复查吗？多久一次？

当患者出现局部皮肤的硬化斑块、反复出现雷诺现象或有关节活动受限、胸骨后烧灼痛等症状时，应及时就医。医生首先会进行相关的体格检查，之后会要求进行血液检查、X线等；为明确诊断及了解病情，还可能需要进行自身抗体检查、钡餐、高分辨率CT、病理检查、肌电图、甲皱毛细血管显微镜检查、超声心电图、动态心电图等检查。

医生会通过视诊检查患者的皮损情况，初步了解皮损的性质。然后通过听诊来检查患者是否有呼吸音或心音的异常。

1、血液检查

系统性硬皮病患者可出现血沉增快、贫血、类风湿因子和冷凝集素或冷球蛋白阳性，亦可有γ-球蛋白增高、C3、C4降低等表现，而局限性硬皮病患者一般无异常。

2、自身抗体检查

（1）90%以上的系统性硬皮病患者可检出ANA阳性，其中核仁型是最为特异性。

（2）ANA均质型为多发性肌炎硬皮病重叠征的标记。

（3）抗着丝点型和斑点型是CREST综合征敏感而特异的标记。

（4）抗Scl-70抗体阳性患者易发生弥漫性躯干受累、肺纤维化、指（趾）凹陷性瘢痕等。

（5）抗核RNP抗体常见于有雷诺现象、关节炎和手部肿胀的患者，而且80%以上的患者最后可发展为硬皮病。

（6）抗ssDNA抗体常见于线状硬皮病。

病理检查是有创检查，医生会取下患者的部分病变组织进行检查，对病情的判断及鉴别症状有帮助。病理改变主要是皮肤或受累器官组织的过度纤维化和小动脉病变。病变初期真皮胶原纤维肿胀。急性期真皮和皮下脂肪交界处血管周围有淋巴细胞和浆细胞浸润。后期真皮胶原纤维数量明显增多、均质化，附属器上移。小血管管壁增厚，管腔变小。晚期附属器减少消失，钙盐沉着。此外，筋膜、肌肉也可受累。

1、甲皱毛细血管显微镜检查

甲皱毛细血管显微镜检查作为一种非创伤性的微血管检查方法。甲皱毛细血管显微镜可观测到早期患者特征性的微循环结构异常，表现为微循环毛细血管床结构紊乱破坏，毛细血管环微动脉、微静脉血管支明显扩张迂曲，毛细血管袢环丢失、减少。

2、肌电图

显示多相电位增加，波幅和时限降低。

3、超声心动图、动态心电图

可了解患者有无心脏的异常，可显示心包肥厚或积液、心律失常和传导阻滞等征象。

1、钡餐检查

患者需要吞服专业的试剂，然后进行影像学检查。可以更好地观察食管、胃肠道的情况。可显示食管、胃肠道蠕动减弱或消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动减少，小肠扩张，结肠袋可呈球形改变。

2、X线

可有双肺间质性病变，两肺纹理增强，也可见网状或结节状致密影，以肺底显著。

3、高分辨率CT

可以了解患者的组织器官变化，是检测和随访间质性肺病的主要手段。

局限性硬皮病可以根据典型皮损诊断，皮肤组织病理检查有助于确诊。系统性硬皮病的诊断依据是美国风湿病学会（ARA）的诊断标准。

美国风湿病学会（ARA）的诊断标准如下：

1、主要标准

指和掌指关节以上皮肤对称性增厚、绷紧和硬化，可累及整个肢体、面部和颈及躯干（胸和腹部）。

2、次要标准

（1）指硬皮病。上述改变仅限于手指。

（2）缺血所致的手指的凹陷性搬痕或指垫组织消失。

（3）双侧肺基底纤维化。胸片显示双侧网状的线形或线形结节状阴影，以肺的基底部分明显；可呈弥散性斑点或“蜂窝肺”外观，并排除原发性肺部病变。

凡具备1项主要标准或2项次要标准即可诊断。

1、硬化性苔藓

硬化性苔藓由白色光泽的多角形扁平丘疹组成，硬斑上可见毛囊性角栓，多聚集分布，但不融合。除皮损有所不同之外，皮肤组织病理学检查可资鉴别。

2、类脂质渐进性坏死

类脂质渐进性坏死为胫前多发的硬皮病样斑块，其中央萎缩呈褐色，有光泽，伴毛细血管扩张。除皮损有所不同之外，皮肤组织病理学检查可资鉴别。

3、成人硬肿病

成人硬肿病多始于颈部，手足很少受累，表现为皮肤深层、筋膜和肌肉的木质样变，但无雷诺氏现象，不累及内脏，能自愈。

4、慢性移植物抗宿主病（GVHD）

GVHD多表现为躯干皮肤的硬化，以边界清楚的硬斑病样斑块开始，亦可见到类似硬化性苔藓、嗜酸性筋膜炎的皮疹，虽肺和胃肠道亦常受累，但血管异常较少见，SSc相关的自身抗体常阴性。可通过临床表现以及辅助检查结果进行鉴别。

5、嗜酸性筋膜炎

嗜酸性筋膜炎常以肢体皮肤肿胀、紧绷、发硬起病，或兼有皮肤红斑及关节活动受限，但一般不累及手部和面部，对糖皮质激素反应好，组织病理学可鉴别。

局限性硬皮病一般无明显自觉症状，也基本不影响全身健康，部分病例经治疗后能缓解或停止发展。除泛发性硬皮病及伴血清免疫学异常的局限性硬皮病患者以外，主要以局部治疗为主。对于系统性硬皮病，早期治疗的目的在于阻止新的皮肤及脏器受累，晚期的治疗在于改善已有的症状。治疗措施包括抗炎、免疫调节、抗纤维化及针对血管病变的治疗。

存在低氧血症者，应给予吸氧。

1、局部治疗

（1）早期可局部涂搽、封包或者皮损内注射糖皮质激素。

（2）外用钙泊三醇软膏、他克莫司软膏、积雪苷软膏。

2、系统治疗

（1）糖皮质激素

硬皮病早期阶段（水肿期）应用效果较好，皮肤硬化后效果不显著；对发热、关节痛、肌炎、浆膜炎和间质性肺病的炎症期有一定的疗效。

（2）免疫抑制剂

甲氨蝶呤对改善早期皮肤硬化可能有效。环磷酰胺除可治疗皮肤病变外，对间质性肺病亦有较好疗，冲击治疗对控制活动性肺泡炎有效。

（3）抗纤维化药物

①积雪苷：能抑制成纤维细胞增殖及酸性粘多糖的合成，对皮肤硬化和溃疡有效。

②D-青霉胺：通过松弛胶原分子间的结合等，最终抑制胶原纤维的成熟。早期小剂量长期使用可改善皮肤受累程度，减少皮肤硬化及新的器官受累。

③维A酸：能减少胶原的合成，对皮肤硬化和缺血性溃疡有效，亦可改善胃肠道症状和关节症状。

④秋水仙碱：可抑制胶原的生成或淤积。

⑤其他：如γ-干扰素、灰黄霉素、N-乙酰半胱氨酸等。N-乙酰半胱氨酸的作用类似D-青霉胺，对肺间质病变可能有一定的辅助疗效。

（4）血管活性药物

对肢端型和有雷诺现象的患者有效。

①钙离子拮抗剂：常用的有硝苯地平。可联合抗血小板聚集药物，如低剂量阿司匹林和双嘧达莫。

②前列环素类药物：可选择性作用于肺血管，适用于肺动脉高压患者。常用吸入性伊洛前列素。

③血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：早期应用可防止或减轻SSc患者发生肾危象等血管疾病。常用卡托普利或伊那普利。

④维生素E：能维持血管的正常通透性，改善末梢血管的血液循环。

⑤其他：低分子右旋糖酐、一氧化氮及硝酸甘油等血管活性药物也可用于SSc的患者，但低分子右旋糖酐可能会促进肾衰，硝酸甘油会引起头痛、低血压等不良反应。

（5）其他

①奥美拉唑和黏膜保护剂可用于反流性食管炎。

②内皮素-1受体拮抗剂、西地那非、一氧化氮等可用于肺动脉高压的治疗。

③胃胀气和腹泻提示小肠细菌过度生长，治疗可使用抗生素，但需经常变换抗生素种类，以避免耐药。

钙泊三醇软膏、他克莫司软膏、积雪苷软膏、甲氨蝶呤、环磷酰胺、积雪苷、D-青霉胺、维A酸、秋水仙碱、γ-干扰素、灰黄霉素、N-乙酰半胱氨酸、硝苯地平、伊洛前列素、卡托普利、伊那普利、维生素E、低分子右旋糖酐、一氧化氮、硝酸甘油、奥美拉唑、西地那非、一氧化氮

手术治疗主要用于症状较重，药物难以控制病情的患者。医生会根据患者的病情选择适当的治疗方式。比如伴疼痛的钙化结节可行外科手术切除。四肢溃烂严重应选择截肢等。

治疗周期不定，受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄、体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

应分型论治，如脾虚寒袭型宜健脾益气、温经散寒；肾阳不足型宜温补肾阳，活血软坚。

预后跟患者的病情有关，病变仅限于皮肤，没有内脏受累的患者预后较好，基本不影响正常生活。出现内脏并发症影响预后，严重时可导致死亡，其中心力衰竭、肾衰竭、肺纤维化是患者死亡的主要原因。

1、本病可造成皮损及关节损害，影响患者的正常生活以及社交。

2、部分患者病情严重，可导致死亡。

部分患者经过及时、有效的治疗，可以得到治愈，基本恢复正常生活。部分患者的疾病较难恢复，可能出现不良预后。

日常家属应多与患者沟通，给予患者相应的心理安慰与照顾；患者在用药时应避免使用一些可能加重病情的药物，注意观察药物的不良反应；日常注意保暖，适当进行体育活动，避免外伤。

本病治疗过程长，显效慢，患者易产生焦虑及悲观情绪，特别是容颜发生巨大变化，强烈的自卑感极大地影响日常生活和生存质量。家属应多关心、安慰、陪伴病人，帮助患者排解不良情绪，减轻病人恐惧心理和悲观情绪，鼓励病人积极与疾病作斗争。患者也可自行查阅相关资料，了解疾病特点，消除恐惧，积极配合治疗。

1、遵医嘱用药，勿擅自停用或改变药物使用剂量。

2、避免擅自使用具有血管收缩功能的药物（如肾上腺素及麦角碱类药物等），以避免雷诺现象反复发作而导致组织缺血坏死。

1、生活作息规律、注意劳逸结合。

2、避免过度紧张、劳累和精神刺激。

3、戒烟，避免吸烟对血管造成的损伤。

4、避免外伤、注意保暖。

5、注意关节活动、预防关节挛缩。

6、避免经常摩擦、骚抓皮损。

7、避免日晒，外出应戴遮阳帽或打伞。

遵医嘱定期复查，及时了解病情变化；如有不适，随时就诊。

部分患者可能有消化道受累，应注意选择柔软、易消化的食物。不吃辛辣刺激、过于坚硬的食物。

1、应食用细软、易消化。

2、保证每日所需蛋白质的摄入，肉类食物可以进行高压烹饪，方便消化。

3、多吃新鲜蔬菜水果，可以榨汁食用。

1、避免食用干硬的食物。

2、避免辛辣刺激、过冷、过烫的食物。

3、不饮酒。

本病病因尚不明确，没有有效疫苗以及有效的预防措施。