癌性神经肌病

癌性神经肌病（paraneoplastic neurological syndromes，PNS）是指恶性肿瘤患者出现非肿瘤直接侵犯所致的神经肌肉病变与机能障碍的疾患，即与肿瘤转移浸润、肿瘤相关治疗（如手术、化疗、放疗等）无关，发生于肿瘤原发病灶症状出现前后的特有神经、精神及肌肉病变，现在一般称为副肿瘤综合征。本病临床症状表现多样，例如四肢麻木、疼痛或感觉异常、肌无力、肌萎缩、精神异常等，根据临床表现和必要的实验室检查可诊断，但是均无明显特异性，需要与其他神经肌肉系统的营养、代谢障碍及中毒损害鉴别。总体预后不良。

基于2004年Graus分类法，根据受累部位分类：

1、中枢神经系统受累

（1）典型综合征：脑脊髓炎、边缘叶脑炎、副肿瘤性小脑变性。

（2）非典型综合征：脑干脑炎、脊髓炎或坏死性脊髓病、运动神经元病。

2、周围神经系统受累

（1）典型综合征：副肿瘤性斜视眼阵挛-肌阵挛、急性感觉运动神经病、慢性假性肠梗阻。

（2）非典型综合征：视神经炎、僵人综合征、远端对称性感觉运动神经病变、亚急性及慢性感觉运动神经病、多发性神经根神经病、多发性单神经病、臂丛神经炎、自主神经病、神经及肌肉血管炎、异常蛋白血症神经病。

3、神经-肌肉接头受累

（1）典型综合征：Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）。

（2）非典型综合征：重症肌无力、神经性肌强直。

4、肌肉受累

可见典型综合征皮肌炎。

5、视觉系统受累

可见非典型综合征肿瘤相关性视网膜病、黑色素瘤相关视网膜病。

无传染性。

本病临床少见，约1%的成年恶性肿瘤患者可并发。50%~80%的癌性神经肌病肿瘤患者症状出现在癌症确诊之前。有关不同部位神经症状发病率的报道不一致，感觉神经病（SN）最常见，确诊的癌症患者0.3%~0.7%出现SN。

本病无特发人群。

本病发病机制尚未完全阐明，目前认为可能与自身免疫或癌肿所引起的免疫反应有关。

1、体液免疫机制

肿瘤细胞会表达与正常神经组织相同或相似的抗原，这些抗原引发的自身免疫系统应答不仅会抑制肿瘤细胞的生长，也会产生损伤神经元的抗体，造成神经功能缺失。

2、细胞免疫机制

肿瘤细胞抗原所介导产生的抗体，可能会激活T淋巴细胞，被激活的T淋巴细胞协同CD8⁺和CD4⁺细胞，造成中枢神经系统神经元凋亡，神经功能缺失。

3、中毒学说

有学者认为是癌组织产生的毒素影响神经代谢，也有学者认为可能是有一种毒素同时引起肿瘤和癌性神经肌病。而另外一些学者则否定此观点，理由是此病发病率低，而且肿瘤大小与病程无关，很多病例症状出现在肿瘤未发现之前。

本病多数患者的症状出现于肿瘤之前，可累及脑、脊髓、周围神经、神经-肌肉接头和肌肉等不同部位，根据受损部位的不同，表现出多种多样的临床症状和体征。一般为亚急性起病（即发病时间比急性缓慢，比慢性迅速），症状逐渐加重，数日至数周发展至高峰。

1、末梢神经病变

（1）感觉型末梢神经病变：从四肢远端开始的麻木、疼痛或异样感觉，逐渐加重，并向近端发展，感觉障碍的区域呈手套或袜子式。

（2）感觉-运动型末梢神经病变：四肢远端对称性肌无力、肌萎缩、肌腱反射减弱，伴有较轻的四肢手套或袜子式感觉障碍。

2、肌肉病变

（1）癌性肌无力综合征（LEMS）：出现肢带肌无力，即患者四肢近端力量明显下降，出现上楼困难、抬手困难等表现；主动运动后肌力可有暂时性增加。

（2）重症肌无力：部分或全身骨骼肌易疲劳，肌无力症状活动后加重、休息后减轻，或者出现晨轻暮重。

（3）多发性肌炎与皮肌炎：根据受累肌肉部位不同，可以出现四肢无力、两臂上举困难、吞咽困难、抬头困难等，可伴随有皮肤红斑、水肿等皮炎表现，较单纯的多发性肌炎和皮肌炎发病缓慢。

3、脊髓病变

进行性脊髓性肌萎缩、肌萎缩侧索硬化（逐渐加重的全身肌肉萎缩和吞咽困难）、亚急性坏死性脊髓病变（早期痉挛性截瘫，晚期弛缓性截瘫）或横贯性脊髓炎（神经根痛、肢体麻木乏力）的症状，病情进展较快，重则可导致死亡。

4、脑部病变

（1）亚急性小脑皮质变性：小脑共济失调（动作笨拙、不协调、平衡障碍等），可伴有眼球震颤、精神异常。

（2）慢性器质性精神病：智力减退、记忆障碍、抑郁或欣快、近事遗忘、定向障碍（对周围环境和自身状况出现认知错误）、癫痫发作等。

5、视网膜病变

视力下降、伴或不伴夜盲症、视野缺损、全视野视网膜电图（ffERG）异常等。

本病由于肌无力、脑脊髓病变卧床，可能导致褥疮、泌尿系感染、坠积性肺炎等一系列并发症。

1、出现进行性加重的抬头困难、上楼困难、抬手困难等肌无力症状。

2、出现四肢麻木、疼痛、套式感觉异常。

3、出现全身乏力、肌肉萎缩、吞咽困难。

4、出现智力减退、记忆障碍、抑郁、近事遗忘、对周围环境和自身状况认知错误等精神异常。

5、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上情况均须及时就医咨询。

1、先出现神经肌肉相关症状的患者，可到神经内科就诊。

2、有肿瘤病史，或者神经内科检查后怀疑合并有肿瘤者，到肿瘤科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会进行体格检查，需要患者配合完成各种动作，尽量穿适合运动的衣服。

3、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

5、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

6、若需要做脑脊液检查，请提前遵医嘱做好准备。

1、您都有哪些症状？什么时候开始的？多久了？

2、您的症状什么情况会缓解？什么时候会加重？

3、您的家族中有人有过类似的症状吗？

4、您之前有做过检查和治疗吗？

5、您的症状有逐渐加重或缓解吗？

6、您自行吃过什么药吗？服药后有缓解吗？

1、现在有明确的诊断吗？

2、导致我得这个病的原因是癌症吗？

3、我的情况严重吗？我还能活多久？

4、我需要做手术吗？

5、我需要放化疗吗？有什么副作用？

6、可以治愈吗？以后还会复发吗？

7、我平时应该注意什么？需要长期卧床吗？可以运动吗？

8、我需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

患者出现四肢麻木疼痛、感觉异常、乏力、肌肉萎缩等情况应及时就医，医生询问病史后，可能会先对患者进行简单的体格检查，例如四肢肌力和肌张力、肌腱反射、指鼻试验和对指试验等共济运动检查，之后可能建议进行胸、腹和盆腔X线或CT扫描、超声检查、血清和脑脊液抗体检测等。

1、一般检查

医生对患者的一般情况（性别、年龄、发育情况）、生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压）等做一个整体了解。

2、意识状态检查

医生通过与患者的交流、互动、小测试，来检查患者的知觉、思维、情感等意识内容的状况，患者可能出现淡漠、恐惧、智力减退、记忆力减退、认知障碍等异常表现。

3、四肢检查

医生通过指导患者做各种动作，对患者四肢肌力、肌张力、感觉情况进行检查，并检查各生理反射是否正常。可能出现不同部位的肌力下降、肌肉萎缩、感觉异常、腱反射减弱。

4、神经专科检查

（1）病理反射检查：需要患者仰卧，医生在足、小腿部进行特殊体征的检查，观察是否出现阳性反应。

（2）共济运动检查：医生会指导患者做指鼻试验、对指试验、轮替动作、闭目站立等动作，观察动作是否能协调完成，是否出现阳性体征。

1、血清和脑脊液抗体检测

（1）肿瘤神经（onconeural）抗体的检测对诊断本病具有很高的特异性（>90%），主要包括抗Hu（ANNA-1）、抗Yo（PCA-1）、抗CV2/CRMP5、抗Ta/Ma2、抗Ri（ANNA-2）、抗amphiphysin、抗recoverin、抗SOX-1（AGNA）等，分别可提示不同部位的肿瘤。

（2）非特异性抗原的抗体具有部分肿瘤抗体的特征，对未知肿瘤的阳性预测率较高，包括抗Tr（PCA-Tr）、抗Zic4、PCA-2、ANNA-3。

2、脑脊液检查

腰椎穿刺之后进行脑脊液检查，可见到细胞数增多，蛋白总量以及IgG水平升高。

1、腰椎穿刺

脑脊液检查及脑脊液抗体检测，都需要进行腰椎穿刺取出脑脊液。

（1）检查过程：腰椎穿刺在下背部的腰椎进行。检查时，患者需要侧卧，双手抱膝使腰椎后凸，医生将穿刺针插入两块腰椎骨之间，取出脑脊液样本。检查后，穿刺部位用消毒纱布块固定，患者需要去枕平卧4~6小时。整个过程大约需要45分钟。

（2）检查风险：由于腰椎穿刺属于创伤性的操作，可能会出现头痛、背部不适、出血、脑干疝等情况。患者在接受操作前应与医生充分沟通，理解腰穿操作的必要性，不必过度畏惧。

（3）检查结果：脑脊液检查可见到细胞数增多，蛋白总量以及IgG水平升高。脑脊液抗体检测可见到阳性。

2、肌电图检查

（1）检查准备：检查前患者应穿宽松的衣服，提前洗澡以去除皮肤上的油脂，不要涂抹任何乳液或者护肤品。

（2）检查过程：医生会根据患者的症状，在皮肤的不同部位放置表面电极，或插入针电极。检查过程中医生会对患者发出休息和收缩肌肉的指示，或者指导患者改变姿势。

（3）检查风险：肌电图是一个低风险的检查，罕见并发症。表面电极会传输微小的电流，可能使患者感到痉挛；在针电极插入肌肉的地方，患者可能会有感到不适和疼痛，通常在针取出后不久结束。

（4）检查结果：Lambert-Eaton肌无力综合征患者，重复神经电刺激高频（20~50Hz）刺激试验可见复合肌肉动作电位（CMAP）波幅增加100%以上，而低频（3~5Hz）刺激试验CMAP波幅递减。

为了明确是否有肿瘤存在，与单纯的神经肌肉疾病相鉴别，医生可能建议进行多部位的B超、X线或CT检查。

癌性神经肌病的诊断主要依赖临床表现和必要的实验室检查，但是均无明显特异性，与其他神经肌肉系统的营养、代谢障碍及中毒损害相似，临床诊断重在鉴别。

1、诊断步骤

（1）排除其他病因所导致的神经损伤综合征，如血管病变、感染、结缔组织疾病、药物副作用、中毒和代谢性疾病等。

（2）寻找隐源的恶性肿瘤。

（3）结合临床特征、实验室结果和临床随访作出PNS诊断。

2、2004年Graus诊断标准

（1）具有典型综合征的体征，在其后5年内发生肿瘤，可确诊。

（2）具有非典型综合征的体征，对肿瘤进行非免疫治疗后明显改善，而不是自发缓解，可确诊。

（3）具有典型或非典型综合征的体征，特异性神经元抗体阳性，但未发现肿瘤，可确诊。

（4）具有非典型综合征的体征，非特异性神经元抗体阳性，在5年内发生肿瘤，可确诊。

1、末梢神经炎

癌性神经肌病变应与各种原因所致的末梢神经炎相鉴别，包括使用抗癌药物所致末梢神经病变。其他原因引起的末梢神经炎常伴有特殊病史，例如糖尿病、酗酒、中毒、感染等，针对其病因治疗，症状可得到缓解。抗癌药物引起的末梢神经病变，可在疗程间期得到好转，化疗后加重，而癌性神经肌病在化疗后，由于肿瘤得到控制而缓解。

2、重症肌无力

Lambert-Eaton肌无力综合征可见到主动运动后肌力暂时性增加，且一般先发于骨骼肌；重症肌无力的症状活动后加重，休息后缓解，且一般先见到眼睑下垂、吞咽困难，之后进展到骨骼肌。

3、多发性肌炎和皮肌炎

单纯多发性肌炎应用激素或免疫抑制剂治疗后症状缓解，预后较好。癌性多发性肌炎伴有恶性肿瘤病史，或在之后可发现恶性肿瘤，抗癌治疗后症状自然得到缓解。

治疗本病的重点在于治疗原发病灶，多数患者经治疗控制肿瘤后，症状逐步好转。然而当癌性神经肌病的症状和体征较明显，无法对原发肿瘤进行治疗，或危急生命时，或原发肿瘤已到晚期无有效治疗手段时，也需对该病作对症治疗。

1、免疫治疗

目前免疫抑制疗法是临床实践中较好的治疗方法，尤其是在尚未检测到肿瘤，或者当肿瘤治疗没有改善或稳定时，免疫抑制可以作为一种联合疗法。

（1）一线治疗：类固醇，血浆置换，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或免疫吸附治疗。

（2）二线治疗：主要为免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，环孢素A，他克莫司，霉酚酸酯、环磷酰胺、利妥昔单抗等。

2、对症治疗

（1）抗癫痫治疗：常用卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等。

（2）神经保护药物治疗：例如甲钴胺、谷维素、维生素B₁等。

类固醇、硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，环孢素A，他克莫司，霉酚酸酯、环磷酰胺、利妥昔单抗、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、甲钴胺、谷维素、维生素B₁

发现原发肿瘤病灶的患者，经过医生评估后可手术切除原发肿瘤。

1、放疗

（1）基本原理：放射疗法使用辐射性的高能量束，杀死癌细胞。

（2）场景：治疗过程类似做影像学检查。

（3）适应症：具体方案需根据肿瘤发病部位不同，经医生评估决定。

（4）不良反应：可能出现恶心、呕吐、白细胞和血小板的下降、局部皮炎等。

2、化疗

（1）基本原理：使用有细胞毒性的药物，杀死癌细胞。

（2）方式：口服、静脉注射、腔内注射等。

（3）适应症：具体方案需根据肿瘤发病部位不同，经医生评估决定。

（4）不良反应：恶心、呕吐、白细胞和血小板减少、脱发、肝肾功能损害等。

本病受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，存在明显个体差异。

本病治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病因病变部位的不同，对癌性神经肌病的预后有明显影响，但本病总体预后不良。

1、脑部病变者，可导致智力障碍。

2、四肢肌肉病变者，可导致肌肉萎缩、无力，甚至瘫痪。

3、脊髓病变者，病情进展较快，患者可在短时间内死亡。

本病一般不能自愈，需积极就医接受治疗。

多数患者经治疗控制原发肿瘤后，症状可明显缓解。

暂无大样本数据研究。

本病早期诊治可使部分患者的症状缓解，及早发现潜在的肿瘤并早期治疗，可以提高患者的生命质量和延长寿命。

肿瘤出现进展或转移时，本病症状也会随之加重复发。

癌性神经肌病患者应该保持良好的心态，积极治疗原发病，配合医生完成治疗方案，了解肿瘤疾病的日常护理知识，能够自我识别放化疗的不良反应，保持健康的生活习惯。

1、心理特点

患者经治疗后症状加重时会出现不同程度的焦虑、恐惧，表现为害怕与家人分别，时有哭泣、敏感多疑、做令人讨厌的事，希望引起别人注意。

2、护理措施

（1）患者应该保持积极的心态，树立战胜疾病的信心，多与家属、亲友或医务人员进行沟通，及时宣泄不良情绪。

（2）家属应该多关爱患者，了解更多日常护理的知识，建立积极面对疾病的勇气。

1、在进行化疗的患者，应该牢记化疗方案的给药时间、疗程等信息，确保遵医嘱按时服药。

2、能够自我识别药物的不良反应，例如化疗后出现恶心呕吐、腹泻、脱发、出血，服用免疫抑制剂后出现乏力、食欲减退等，遇到不能处理的情况及时通知医务人员。

1、适当运动，不断提高自我护理能力和自身体能，及时将自身信息反馈给医护人员。

2、保证充足的睡眠和休息，进行有氧锻炼，减轻疲乏。

3、预防跌倒及外伤。

4、出现呕吐时，将头偏向一侧或取坐位，呕吐后及时漱口、清洁。

5、出现腹泻时，观察腹泻次数、量及性质，注意清洁保护肛周皮肤，注意腹部保暖。

6、出现便秘时，注意便秘原因、持续时间，增加粗纤维食物摄入，适当增加饮水量，可环形按摩腹部，训练定时排便。

7、大小便失禁者，注意保持床单及皮肤清洁干燥，做好会阴部及肛周皮肤清洁，必要时涂皮肤保护剂。

8、长期卧床者，注意定时变换体位，或使用充气床垫。

1、定期复查血常规和肝肾功能，出现异常及时告知医护人员。

2、若通过治疗原发肿瘤得到控制，神经肌肉系统症状缓解后，再次出现四肢麻木、疼痛、四肢无力、疲劳等，提示可能存在肿瘤复发转移，及时复查。

对PNS诊断后，定期复查以查找肿瘤，需持续5年，Lambert-Eaton肌无力综合征需持续2年。

1、保持手术创面清洁，定期做清洁护理，可遵医嘱使用抗感染药物，发现创面出现红肿、脓性分泌物等，及时通知医务人员。

2、严密观察血压、脉搏、呼吸等生命体征，有异常及时告知医护人员处理。

3、长期卧床的患者，家属应注意定期帮助患者翻身，保持床单平整、干燥、清洁，防止压疮。

4、固定好输液管、氧气管、导尿管，防止患者在全麻苏醒过程中，因躁动导致管道脱出。

患者应进食高热量、高蛋白、高维生素饮食，有利于患者放化疗后尽快恢复。

1、患者饮食以高热量、高蛋白、高维生素为原则，例如甜点、牛奶、肉类、蔬菜和水果等。

2、出现腹泻时，饮食以流质或半流质（如稀饭、面汤、酸奶等）为宜。

3、出现便秘时，增加粗纤维食物摄入，例如芹菜、南瓜、麦片等，适当增加饮水量。

1、戒烟忌酒，忌服浓茶、浓咖啡等有刺激性的饮料。

2、生冷，寒凉，油腻食物应少食，健康饮食才有助于改善手术和放化疗后抵抗力低下。

3、避免辛辣刺激性食物，如生葱、大蒜、辣椒、芥末等。

该病目前无预防措施，应定期进行检查，早发现早治疗。