氨基酸代谢病

氨基酸代谢病（aminoacidopathy）是遗传性氨基酸代谢缺陷疾病的总称，是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。可在任何年龄发病，急性发病常见于新生儿期、婴儿期和青春期，早期诊断可防止临床症状的发生，降低机体的损伤。

基于突变基因的不同进行分类：

1、高苯丙氨酸血症

又分为苯丙氨酸羟化酶缺乏症（又称苯丙酮尿症）、四氢生物蝶呤缺乏症。

2、枫糖尿病

控制支链酮酸脱氢酶复合物复合体的基因突变，导致酮酸衍生物在体内蓄积而致病。

3、酪氨酸血症

控制酪氨酸分解途径中酶的基因突变导致。

4、同型半胱氨酸血症

控制含硫氨基酸代谢过程中酶的基因突变导致。

5、高甲硫氨酸血症

原发性由控制体内甲硫氨酸降解的基因突变引发，继发性可由其他非遗传病及非本基因突变的遗传病引发。

6、非酮性高甘氨酸血症

控制甘氨酸裂解酶系统的基因突变所致。根据发病时间不同，可分为新生儿型和迟发型。

7、高组氨酸血症

由于组氨酸酶缺陷导致。

8、高脯胺酸血症

由于脯氨酸降解过程中酶活性障碍导致的疾病，由血清脯氨酸浓度不同可分为1型和2型。

9、羟脯氨酸血症

体内的羟基-L-脯氨酸氧化酶缺陷导致。

10、尿黑酸尿症

因尿黑酸1，2-双加氧酶基因突变所导致的疾病。

11、白化病

控制黑色素合成的基因突变导致的黑色素合成减少或缺乏的疾病。

本病无传染性。

1、苯丙酮尿症为临床罕见病，在我国的发病率约为1/10000～1/11000。

2、枫糖尿病发病率为1/13.9万，2008年中国大陆首次报道发现一例患者。

3、酪氨酸血症的全球发病率为1/100000～1/120000，中国病例报道较少，具体发病率无确切数据。

4、同型半胱氨酸血症新生儿筛查发生率为1/200000～1/350000，近亲婚配地区发病率较高。

5、白化病为临床罕见病，致病基因携带者频率为1/100，故应尽量避免近亲结婚。

6、其他类型的氨基酸代谢病发病率极低，目前无详细数据。

以上各型均好发于有相关疾病病史、携带致病基因、近亲结婚夫妇所生育的子女。

四氢生物蝶呤缺乏症在我国南方地区的发病率高于北方。

氨基酸代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上的改变，导致机体的生化反应和代谢出现异常，有毒中间产物和代谢物在体内大量蓄积，从而引起一系列临床表现的终身性疾病的总称。基因突变为氨基酸代谢病的核心病因，致病基因携带者婚育及近亲结婚为疾病发生的危险因素，大量蛋白质的摄入、药物治疗、疾病和应激状态等可能诱发病情波动。

本病是由于基因发生突变，造成氨基酸代谢障碍或吸收障碍，从而引起有毒物质在体内蓄积，最终导致神经系统、血液系统等多个系统受损。

1、有家族遗传史。

2、未进行婚前基因检测。

3、近亲结婚。

氨基酸代谢病的分型较多，临床表现也有所不同。但大部分患者均可出现神经系统功能障碍的表现，如智能发育迟缓、肢体运动不协调、语言缺陷等。

1、苯丙酮尿症

主要表现为毛发由黑变黄、皮肤白皙、鼠臭味体味、智能发育落后明显、小头畸形、癫痫发作以及行为、性格、神经认知异常等（如忧郁、多动、自闭、孤僻、自卑等）。

2、枫糖尿病

常有认知和精神发育迟滞，语言和学习功能一般低于正常儿童。患者还可出现生长障碍、头颅生长停滞、贫血、脱发、厌食、昏睡、昏迷、角弓反张、中枢性呼吸衰竭、枫糖气味尿等表现。

3、酪氨酸血症

肝大、黄疸、贫血、出血倾向、厌食、呕吐及生长迟缓、尿量异常、泡沫尿、佝偻、易激惹、嗜睡、角弓反张伴激烈疼痛。

1、苯丙酮尿症

一些未治疗的苯丙酮尿症患儿会随着年龄增长，出现过度活跃并伴有自闭行为，包括无目的的手部运动、节奏性摇摆及手足徐动症。还可出现脂溢性或湿疹样的皮疹，这种皮疹通常比较轻，并随着年龄增长而逐渐消失。此外，未治疗的患儿通常还可出现小头畸形、上颌突出伴牙齿间隙增宽、牙釉质发育不良和生长发育停滞等表现。

2、枫糖尿病

经典型发病早，病情重，若不及时治疗，多数患儿在出生后数天死于严重代谢紊乱。轻型及间歇性患儿在应激情况下，易诱发严重代谢紊乱和脑损伤。

3、酪氨酸血症

部分患儿可由感染诱发急性周围神经病变，表现为剧烈疼痛、角弓反张、麻痹性肠梗阻等。伴发肾脏损害的患儿还可出现佝偻病。若不及时治疗，有发展为肝细胞癌的可能。

1、苯丙酮尿症

多动症、皮疹、骨骼发育不良等。

2、枫糖尿病

严重酸碱紊乱、脑损伤。

3、酪氨酸血症

急性周围神经病变、范可尼综合征。

出现昏睡、昏迷、角弓反张及中枢性呼吸衰竭等情况时，应立即前往急诊科就诊。

1、新生儿时期出现呕吐、易激惹等非特异性表现。

2、毛发颜色变浅、毛发细少、毛发易碎。

3、尿液及汗液为鼠尿臭味、焦糖味或烂白菜体味。

4、发现皮肤湿疹、糙皮样皮疹，或皮肤苍白、颧部红晕。

5、智能发育落后明显，或出现小头畸形、共济失调、肌张力低下、耳聋等。

6、患儿出现泡沫尿、佝偻。

7、视物不清、畏光。

8、体格发育缓慢，低于同龄人平均水平。

出现以上症状均须及时就医咨询。

1、 新生儿科

新生儿应就诊于新生儿科，进行遗传代谢病筛查。

2、 遗传代谢科、小儿科

本病为儿童多见的遗传代谢病，病情稳定时就诊于本科。

1、提前预约挂号，并携带出生证明、新生儿筛查结果、身份证、医保卡、就医卡、病历本等。

2、医生会对患者进行体格检查，建议着宽松易于暴露全身的衣物。

3、近期有服用药物者，可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、由于本病发病早，多数由家属陪同就诊，并记录最近饮食情况，准备好想要咨询的问题。

1、患儿都有哪些症状？什么时候开始的？持续多久了？

2、有没有做过新生儿遗传代谢病筛查？

3、母亲怀孕时是否孕检，有没有异常？

4、怀孕期间有接触过放射线、有毒物质吗？

5、家族中有人出现过相似的症状吗？

6、平时饮食习惯如何？

7、近期有没有做过什么检查或治疗？

8、最近有没有服用某些药物？

9、具体药名是什么？用法和用药剂量是什么？

1、现在有明确的诊断吗？是什么病呢？

2、这个病是遗传病吗？还有其他原因吗？

3、这个病有什么危害？会影响以后的生活吗？

4、如何治疗？需要住院吗？

5、需要吃哪些药？有没有什么副作用？

6、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

7、治疗费用大概是多少？医保可以报销吗？

8、需要做哪些检查？会有损伤吗？

9、平时应该注意什么？饮食上有特殊要求吗？

10、需要复查吗？多久一次？需要复查哪些项目？

医生询问完病史后，会对患者进行精神、智力、心理、生长发育等进行初步评估，然后进行体格检查，判断有无异常体征。之后可能建议患者选做血苯丙氨酸浓度测定、血酪氨酸浓度测定、血浆氨基酸检测、尿三氯化铁等检查以明确诊断。

医生会通过视诊、触诊、听诊等手段，对患者的皮肤、毛发、牙齿、四肢、腹部、体味、神经系统等进行较为全面的检查。

1、苯丙酮尿症

（1）皮肤：干燥、白皙、细腻、湿疹。

（2）毛发：色淡。

（3）体味：鼠尿臭味。

（4）神经系统：肌张力增高、步态异常、腱反射亢进。

（5）牙齿：上颌突出伴牙齿间隙增宽、牙釉质发育不良。

2、枫糖尿病

（1）皮肤：大量汗出、四肢皮炎、脱发。

（2）体味：枫糖味。

（3）腹部：腹肌紧张、肠鸣音减弱或消失、有胃肠型。

（4）四肢：四肢长骨畸形。

（5）神经系统：共济失调、肌张力增高、嗜睡或昏迷。

3、酪氨酸血症

（1）皮肤黏膜：黄疸、散在出血点。

（2）腹部：腹部紧张、肝大。

（3）四肢：四肢长骨畸形。

（4）神经系统：易激惹、肌张力增高、肌无力、嗜睡或昏迷。

1、血浆氨基酸检测

检测方法为抽血化验，枫糖尿病患儿血浆中亮氨酸浓度、缬氨酸、异亮氨酸水平升高；酪氨酸血症患儿血浆中酪氨酸、琥珀酰丙酮浓度明显升高。

2、尿有机酸分析

酪氨酸血症患儿琥珀酰丙酮排出明显增多，有一定的辅助诊断价值。

3、生化检测

检测方法为抽血、尿液化验，枫糖尿病患者可见尿酮体阳性、血氨升高等。

4、尿支链α-酮酸测定

检测方法为尿液化验，枫糖尿病患者支链α-酮酸排出增加。

5、血苯丙氨酸浓度测定、酪氨酸（Tyr）浓度测定

检查方法为抽血化验，此类检查有助于排除其他原因（如酪氨酸血症Ⅱ型、希特林蛋白缺乏症等）所致的继发性血苯丙氨酸增高。

6、新生儿疾病筛查

检查方法为针刺足跟采集外周血，滴于专用采血滤纸上，可筛查出未出现症状的新生患儿。

7、尿三氯化铁、2,4-二硝基苯肼试验

检查方法为尿液化验，可用于年长儿的筛查。

8、尿蝶呤图谱分析

检查方法为尿液化验，主要用于BH4缺乏症的鉴别诊断。

9、四氢生物蝶呤负荷试验

可用于四氢生物蝶呤缺乏症的辅助诊断。

10、二氢生物蝶呤还原酶活性测定

检查方法为抽血检验，主要用于二氢生物蝶呤还原酶缺乏症的诊断，此类患者该酶的活性明显降低。

基因及酶学分析：检测方法为血细胞涂片或细胞活检，具体方式为采集外周血细胞提取基因进行分析，或采集外周血白细胞、皮肤组织、肝组织、肾组织或羊水细胞等，进行酶活性测定，有助于明确诊断。

B超：酪氨酸血症患者B超显示肝大、脾大，肝内密度不均匀或局灶样损害，肾脏增大或回声增强。

1、头颅CT或MRI

头颅CT或MRI检查有助于排除其他病因所致的神经系统障碍，苯丙酮尿症、酪氨酸血症患者头颅MRI检查可见神经脱髓鞘病变。枫糖尿病患者头颅MRI可发现脱髓鞘病变和脑水肿。

2、腹部CT或MRI

有助于发现肝细胞早期癌变。

3、长骨X线摄片

酪氨酸血症患者，长骨X线摄片可出现典型的佝偻病样改变。

根据智力落后、嗜睡、特殊体味等典型的临床表现，再结合家族遗传史，酶学及基因分析、血浆氨基酸检测等辅助检查手段即可确诊。

1、苯丙酮尿症

（1）临床表现

如智力落后、头发由黑变黄、特殊体味等。

（2）辅助检查

①血苯丙氨酸＞1200μmol/L。

②酪氨酸正常。

③尿三氯化铁、2,4-二硝基苯肼试验阳性。

④辅酶四氢生物蝶呤正常。

（3）其他

不能耐受经口给予的苯丙氨酸。

2、枫糖尿病

（1）典型临床表现

如昏睡、呼吸暂停、角弓反张、枫糖体味等。患儿一般于出生2~3天出现喂养困难、酮尿，继之出现严重脑病和中枢性呼吸衰竭。患者一般生长、发育迟缓。

（2）辅助检查

①血亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸及氨酸浓度升高。

②尿支链氨基酸及其相应的酮酸增多。

3、酪氨酸血症

（1）典型症状

如肝大、黄疸、嗜睡或昏迷、易激惹等。

（2）辅助检查

血、尿琥珀酰丙酮检测是目前实验室诊断酪氨酸血症1型的“金标准”，结合酶学及基因分析可明确诊断。

1、暂时性高苯丙氨酸血症

见于早产儿或新生儿，血酪氨酸的增高比苯丙氨酸增高更为明显，生后数月苯丙氨酸可逐渐恢复正常。

2、酪氨酸血症Ⅱ型

Ⅱ型为酪氨酸氨基转移酶缺乏导致，较少见，临床表现为角膜病变、掌跖角化过度，可伴有智能落后及神经症状。此类患儿实验室检查可见人酪氨酸酶（Tyr）浓度增高，Phe/Tyr（苯丙氨酸/酪氨酸酶）降低或正常。

氨基酸代谢病患者一旦确诊，应立即治疗。通常开始治疗的年龄越小，预后越好。常用的治疗方法包括对症治疗、药物治疗、手术治疗等。

1、患儿若出现惊厥时，应予以解痉治疗。

2、枫糖尿病患儿若发生代谢危象时，可提供其他特殊氨基酸如异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺等。

3、若患者出现注意缺陷多动障碍、抑郁、焦虑等表现时，可给予精神兴奋药和抗抑郁药。

1、苯丙酮尿症

低苯丙氨酸特殊饮食是目前治疗苯丙酮尿症的主要方法。在正常蛋白质摄入下，血苯丙氨酸连续2次大于360μml/L者应立即进行治疗。

（1）新生儿及婴儿期

经新生儿筛查诊断的经典型苯丙酮尿症患儿，需暂停母乳或普通婴儿奶粉，给予无苯丙氨酸特殊奶粉。治疗3~7天后，待血苯丙氨酸浓度明显下降或正常后，逐步添加少量天然饮食，首选母乳喂养；轻度苯丙酮尿症患儿根据血苯丙氨酸浓度，按一定比例配制无苯丙氨酸特殊奶粉与普通奶粉。

（2）婴儿期后

为满足蛋白质摄入及血苯丙氨酸浓度控制，可在专业人员指导下选用蛋白含量较高的无苯丙氨酸的蛋白粉或奶粉，并添加含蛋白质或苯丙氨酸极低的大米、面粉、饼干等辅食。

2、枫糖尿病

目的是供给足够的热能和营养以满足其生长发育所需，可给予无支链氨基酸特殊奶粉喂养。

3、酪氨酸血症

低苯丙氨酸和低酪氨酸饮食可以降低血浆氨酸的水平，从而减少异常的中间代谢产物。此外，还应注意补充维生素和矿物质，并定期复查血浆酪氨酸水平，随时调整饮食结构。

1、沙丙蝶呤

沙丙蝶呤可降低血液中苯丙氨酸的浓度，可用于治疗苯丙酮尿症。但需注意，若用药后，血液苯丙氨酸浓度一直高于上限值，或患儿出现营养状况恶化（如肥胖或营养不良），则应考虑停药。

2、苯丁酸钠

研究表明，苯丁酸钠能够降低枫尿糖患者的支链氨基酸及其衍生酮酸水平，因而可治疗枫糖尿病。

3、尼替西农

尼替西农可用于治疗酪氨酸血症。对急性型患儿，其肝、肾及神经系统症状可在服药数天内得到明显改善，尿琥珀酰丙酮消失，血功能常在1周内恢复正常；对已经并发肝硬化的慢性或亚急性患儿，用药后肝功亦可趋于稳定。服药期间可能会出现皮疹、一过性粒细胞及血小板减少等并发症。

沙丙蝶呤、苯丁酸钠、尼替西农

主要是肝移植手术，一般出现以下情况时需考虑进行肝移植。

1、已经确诊患有肝细胞癌的患者。

2、暴发性肝功能衰竭者。

3、饮食控制及药物治疗无效时，患者可表现为血功能异常无法纠正、肾小管功能不能改善、甲胎蛋白持续增高、血或尿液检测到有毒代谢产物持续存在等。

氨基酸代谢病为终身性疾病，提倡终身治疗。具体的周期与患者的原发疾病、个体化治疗方案以及病情的轻重程度等有关。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

急性期的治疗目的是排除积存在组织及体液中的分支氨基酸及其代谢产物，改善代谢环境，并促进蛋白合成、抑制蛋白分解。其中，腹膜透析是急性期治疗的最佳方法。除此之外，急性期患者还可进行血液透析，并积极预防脑水肿，如抬高头部、监测体重或尿量、适时调整电解质和水的摄入等。

1、苯丙酮尿症

预后与疾病的轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血苯丙氨酸浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。早期积极治疗以及合理的个体化饮食是改善患儿远期预后的关键。但是，少数患者即使经过早期筛查诊断、早期治疗，智能发育仍落后于正常儿童，成年期还会存在认知、精神异常或社交能力落后等问题。

2、枫糖尿病

无论何型，一旦进入急性期，若不及时治疗，死亡风险较大。出生7天内早期治疗仅有1/3智力评估正常，出生14天后治疗者预后差，患者可在发病后数周内死于代谢紊乱和神经功能障碍，存活者存在智力低下、瘫痪等神经系统后遗症。

3、酪氨酸血症

一般在2～6月龄时出现症状，症状出现越早，预后越差，出生不到2月即发病患儿死亡率约为60%，而出生后6个月患儿死亡率可下降至4%，在出现肝脏危象和神经危象时，若不及时治疗，死亡率较高，可发展为肝细胞癌，预后较差。

1、本病有可能遗传给下一代。

2、均有智能发育及体格发育的落后，影响患儿的正常生活。

3、均为终身性疾病，需要终身饮食控制。若饮食控制不佳，易出现病情反复；若饮食控制过于严格，摄入必须氨基酸及热量过少，可造成生长发育迟缓。

一般不能自愈，需积极就医接受治疗。

为基因疾病，一般通过严格控制饮食并积极治疗，可达到临床治愈标准，但病情反复，无法完全治愈。

很难根治。

为终身性疾病，可由饮食、感染等应激因素诱发。

有毒产物对神经系统和生长发育的损伤是不可逆的，可导致智能、生长发育落后。

患者在日常生活中应积极配合治疗，严格控制饮食，饮食的具体补给量必须根据当前血浆氨基酸浓度、年龄、生长发育情况及蛋白质、能量需求等因素进行调整。定期监测血浆氨基酸浓度和生长、智能发育情况，以便在提供合适的氨基酸、蛋白质及生长所需的热量的同时，不会因治疗过度，而导致氨基酸缺乏，影响生长发育。一旦出现紧急情况应立即就医。

1、心理特点

（1）本病多为终身性疾病，需要长期治疗并控制饮食，患者常常会出现烦躁、悲观、绝望等消极情绪，不愿配合治疗。此外，部分患儿会伴智力问题，或因血浆氨基酸浓度控制不理想，出现精神异常等。

（2）本病为遗传性疾病，患者或家属会担忧未来的婚姻问题。

2、护理措施

（1）家属应给予患者心理支持，多理解、关怀、疏导患者，监督患者控制饮食，使其积极配合治疗。

（2）患者自身应正视疾病，保持心情舒畅，培养自身兴趣爱好。

1、保持室内安静、整洁及空气流通。

2、注意患者个人卫生，勤给患者换尿布，保持皮肤清洁、干燥。

3、注意气候变化，及时添减衣物，避免受寒引发感冒。

4、尽量少去公共场所，以避免感染。

5、注意休息，保证充足的睡眠，避免熬夜或情绪波动等。

1、血苯丙氨酸浓度监测

苯丙酮尿症患者应定期检测血苯丙氨酸浓度，一般1岁以下患儿，血苯丙氨酸浓度应控制在120~240μmol/L；1~12岁应控制在120~360μmol/L；12岁以上应控制在120~600μmol/L。

2、生长、智能发育

苯丙酮尿症患者在治疗后，应每3~6个月测身高、体重、营养评价等。1岁、2岁、3岁、6岁定期进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩进行评估。枫糖尿病患儿需定期检测发育商、智商等。

3、血亮氨酸浓度

枫糖尿病患儿还需定期检测血亮氨酸浓度，将其控制在100~300ml/L。

患者应定期复查血浆氨基酸浓度、体格及智能发育情况，并在医生指导下合理添加母乳或天然食物，具体的复查时间需遵医嘱。

氨基酸代谢病中，饮食调理往往为有效方式。各型疾病的饮食治疗原则不同，但总的原则是氨基酸的摄入量既能保证生长和代谢的最低需求，又要避免血浆浓度过高。故而饮食的摄入必须在专业医生的指导下，根据血浆氨基酸的浓度、年龄、生长发育情况及蛋白质、能量需求等因素制定个性化的方案，并需要定期复查，及时进行调整。

苯丙酮尿症患者以低苯丙氨酸饮食为主，同时应限制天然蛋白质的摄入。婴儿以特殊奶粉为主；年龄较大的患儿可给予马铃薯、白菜、西红柿、南瓜、香蕉、苹果等含苯丙氨酸较低的食物。

1、苯丙酮尿症患者应避免高蛋白食物，如肉、蛋、奶、海鲜、豆制品、扁豆、毛豆、菌菇等。

2、肉类、乳制品中的酪氨酸含量较高，高酪氨酸血症患者应尽量避免此类食物。

1、避免近亲结婚。

2、携带致病基因的人群，不建议进行婚配。

3、有家族史者，应行DNA分析或检测羊水进行产前诊断。

4、开展新生儿筛查以早期发现患儿，早期治疗，防止出现智力低下及其他不良后果。