多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（muliple aeyl-CoA dehydrogenase deficieney，MADD）又被称为戊二酸血症Ⅱ型或戊二酸尿症Ⅱ型，是一种常见的脂肪酸氧化代谢紊乱，为常染色体隐性遗传病。患者常表现为低血糖、酸中毒、肌无力等。临床上常通过药物治疗和饮食治疗来缓解症状及控制病情进展。

根据临床特点可分为MADDⅠ型、MADDⅡ型和MADDⅢ型。

无传染性。

主要发生于小儿。

MADD在亚洲发病率较高。

本病的发生与ETFA基因、ETFB基因、ETFDH基因等的突变有关，任意一个基因缺陷都有可能导致本病。基因突变导致线粒体中电子传递黄素蛋白（ETF）或电子传递黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）功能障碍，进而引起脂肪酸氧化代谢紊乱。

1、基因突变与脂肪酸代谢

线粒体脂肪酸β氧化是机体重要的能量来源，ETF、ETFDH是线粒体产生能量的重要蛋白。编码ETFA、ETFB和ETFDH基因的突变阻碍了氧化磷酸化，导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B和能量代谢障碍，代谢产物沉积。

2、基因突变与相关症状

现有的研究认为，MADD的临床表现与基因突变类型、位置和环境因素有关。

（1）Ⅰ型多为两个无义的纯合突变或无义突变与严重影响mRNA转录的突变的杂合子，导致致死性结局和先天畸形。

（2）Ⅱ型多为影响重要功能的氨基酸或剪切位点的突变，即使很少量的ETF/ETFDH活性残余都足以阻止胚胎内的先天畸形的发育。

（3）Ⅲ型多为错义突变，突变位置多不在酶活性中心。

（4）在更轻症的MADD患者中，ETF/ETFDH基因型可能受环境因素（如细胞内温度）影响，使得剩余酶活性受到调控而升高。

本病根据其发病年龄及临床表现可分为MADDⅠ型、MADDⅡ型及MADDⅢ型。患者常表现为低血糖、酸中毒等症状。还可伴有多囊肾、尿道下裂等先天畸形。

1、MADDⅠ型和MADDⅡ型

（1）MADDⅠ型为新生儿起病，伴有先天畸形。MADDⅡ型为新生儿起病，不伴有先天畸形。

（2）新生儿期起病常致命，可表现为代谢危象，包括代谢性酸中毒、非酮症性低血糖、高氨血症，其他特征包括多系统受累（肌张力低下、心肌病、肝肿大），排泄大量脂肪酸和氨基酸衍生的代谢产物、“汗脚”味体臭、昏迷、新生儿期死亡。部分患者还可有快速进展的肥厚性心肌病，猝死概率大，也难以逆转。

（3）先天畸形包括增大的多囊肾、摇篮底足、下腹部肌肉缺失、尿道下裂和阴茎下弯，肌张力低下、脑皮质发育不良和胶质增生。其他畸形特征包括眼距过宽、耳畸形、巨颅、前囟过宽、高前额、鼻梁低平。

2、MADDⅢ型（晚发型）

（1）发病年龄和症状在不同病例中差异很大，主要表现为不伴有先天畸形，但可终身伴有急性间歇发作的呕吐、脱水、低酮性低血糖、酸中毒及意识障碍。

（2）年龄大者可有肝脏肿大或脂质沉积性肌病。

（3）大多数患者发展为慢性肌病症状，包括运动不耐受、肌痛、肌无力、肌肉萎缩。

（4）晚发型病人的有机酸尿症常为间歇性，仅在疾病期间和处于分解代谢压力下较为显著。

（5）部分伴有心脏增大、心肌病、肝大、肝损害和脂肪肝等器官损伤。

患儿可并发Reye样症状（主要临床表现为急性颅内压增高、肝功能异常）而导致死亡。

部分患者可伴有先天畸形，详见上诉典型症状。

1、出现昏迷、意识障碍、惊厥、癫痫等；

2、出现呼吸困难、呼吸性窘迫，嘴唇发绀；

3、出现谵妄、意识混乱等精神异常；

出现以上情况需及时到急诊科就诊。

1、出现低体温、肌张力过低等；

2、伴有嗜睡、困倦、不适或睡眠障碍等；

3、伴有呕吐；

4、伴有呼吸急促、喘息等；

5、出现生长发育迟缓，伴有皮肤黏膜恍然、腹泻、低血糖等。

出现以上症状须及时到医院就诊

病情危及患者生命时需到急诊科就诊；病情平稳的患者可到儿科或新生儿科或神经内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会多个部位的肌肉进行检查，着宽松衣物，便于检查。

3、还可能需血清学等检查，必要时注意检查前一晚10点后禁食，次日空腹抽血检查。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、近期若曾使用某些药物来缓解症状，可携带药盒。

6、若患者病情严重，可能会出现活动障碍，外出最好有亲友陪同，防止意外情况。

7、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您这些症状是何时出现的？都有哪些表现？

2、随时间推移，症状是否有加重？

3、您以前出现过类似症状吗？什么原因导致的？如何处理的？

4、有使用过药物进行治疗吗？什么药？效果如何？

5、近期有过发热、感染等吗？是否有过空腹等情况？

6、您的亲属中有人也有这样的情况吗？

7、您近期是否有饮酒呢？是否服用过药物呢？服用了什么药呢？

8、你还有其他的疾病吗？如何治疗的呢？

患者可能为婴幼儿，以上问题需由家属来代替回答。

1、我为什么会出现这些症状呢？

2、症状严重么？能治好么？会对我以后造成影响吗？

3、需要如何治疗？需要住院么？多久能好？

4、如果吃药治疗，药物的用法用量、注意事项是什么？

5、需要做什么检查？

6、我还有其他疾病，这会影响治疗吗？

7、回家后我该怎么护理？有什么需要注意的吗？

8、我需要复查么？多久一次？

患者可能为婴幼儿，以上问题需由家属来代替提出。

医生会先给患者做体格检查，初步了解患者一般情况后，会选择性的让患者做生化检测、血浆酰基肉碱检测、尿有机酸检测、基因检测、MRI、病理检查等，以明确诊断及判断病情进展。

患者面部可有明显的畸形，如前额凸出、鼻梁凹陷、鼻短等；也可能触及到患者肝大。

1、生化检测

急性发作期可有代谢性酸中毒、低酮症性低血糖、高氨血症；肌肉组织受累可见肌酸激酶升高；肝功能受损导致血浆转氨酶升高、凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（PTT）延长；肾脏小管损伤导致全氨基酸尿；有些ETFDH突变导致的轻微的、维生素B₂反应型表型，生化参数可正常。

2、血浆酰基肉碱检测

显示短、中和长链酰基肉碱升高。

3、尿有机酸检测

可有大量有机酸排出，主要是戊二酸和乳酸，但也发现大量的二羧酸和羟基酸，其中二羧酸尿是指乙基丙二酸、异戊酸及已二酸、辛二酸、癸二酸等。

4、酶学检测

可通过肝活检或成纤维细胞脂肪酸氧化探针分析进行酶学检测。显示相应酶活性降低，其他呼吸链酶活性及细胞内辅酶Q10水平降低或正常。

5、基因检测

可对致病基因（ETFA、ETFB和ETFDH）进行测序，检查是否有基因变异，可作为确诊手段。

肝活检显示脂肪变性，肌活检可见脂质沉积性肌病，心脏、肾脏小管上皮细胞等将脂肪酸作为基本能量来源的组织都可以出现脂质沉积。

1、MRI

头颅影像学检查头颅磁共振可表现为脑室旁白质脱髓鞘性白质脑病或者类似于多发性硬化症的白质病变以及脑积水等改变。

2、磁共振波谱分析（MRS）

可发现MADD患者发作期额叶胆碱/肌苷比值（Cho/Cr）高于正常对照，而N-乙酰天冬氨酸/肌苷比值（NAA/Cr）低于正常值。脑组织中Cho/Cr值与病变过程中神经脱髓鞘的活动性相关，因此MRS不仅可显示疾病所致的脑实质中的生化异常，还可判断治疗效果。

本病的诊断可根据患者的临床表现，结合血串联质谱检测和尿气相色谱分析等检查的结果，最终依靠基因检测，一般可以诊断。医生在诊断过程中需排除是否存在其他的有机酸尿症、尿素循环障碍、2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏等疾病。

1、其他的有机酸尿症和尿素循环障碍

也可表现为代谢危象者，需依靠血串联质谱检测、尿气相色谱等检查进行鉴别。

2、2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏

本病也可表现异戊酰辅酶A的中间代谢产物升高，可通过基因检测进行鉴别。

本病可通过药物治疗和饮食治疗缓解症状和控制病情发展。

1、左卡尼汀

本药物可促进有毒酸性代谢物的排出，尽快纠正代谢性酸中毒。

2、维生素B₂

可完全纠正核黄素反应性患者的临床症状及生化紊乱，早期治疗预后好，可明显改善患者生活和生存质量；晚发型肌肉受累的患者建议终身口服维生素B₂。

2、辅酶Q10

ETFDH突变、合并辅酶Q10缺乏的MADD患者补充辅酶Q10。

左卡尼汀、维生素B₂、辅酶Q10

本病一般不需要手术治疗。

在急性期应限制蛋白质和脂肪的摄入，给予高热量饮食或静脉输注葡萄糖。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响而有所不同，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

本病的预后与发病类型相关。新生儿期发病者的患者预后不良，维生素B₂有效型患者预后良好。

1、可能会遗传给下一代。

2、可出现代谢紊乱，严重时可危及患者生命。

可通过药物治疗和饮食治疗控制症状及病情发展。

患者及其家属应充分的认识到良好的生活习惯及心理状态对治疗本病有很重要的作用，同时，用药时应谨遵医嘱，治疗一段时间后应定期复查。

本病患者多为婴儿或儿童，因疾病不适常有哭闹、烦躁不安、恐惧等表现，此时患儿的亲属，应多陪伴患者，多轻抚患儿，让患儿感受到家人的温暖，逐渐平息内心的不良情绪，使患儿积极配合医生进行治疗。

遵医嘱终身服药，不可中途停药换药，以免导致再次发病，观察有无药物不良反应，若有异常需及时就医。

1、保持室内温度适宜和空气干净、流通；天气变化或寒冷时，注意保暖，避免感冒。

2、及时清洁污染皮肤及呕吐物，呕吐后用温开水漱口，清洁口腔、洗脸更换被污染的衣物及被褥，以免导致感染。

遵医嘱定期复查，及时了解病情变化；如有不适，随时就诊。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

1、患者急性发作期，限制脂肪和蛋白摄入，还应给予高热量饮食。

2、应进食低脂、低蛋白及高碳水化合物的饮食。

患者平时应避免空腹，禁止喝酒。

通过新生儿筛查可发现部分多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患儿，早期干预可减少死亡及残障。在先证者基因诊断明确的前提下，母亲再次妊娠时可以采取胎盘绒毛或羊水细胞，通过基因分析进行胎儿诊断。一些ETF-QO缺陷胎儿时期可检出增大的囊性肾。