瓜氨酸血症

瓜氨酸血症（citrullinemia）也称为瓜氨酸尿症，是由于基因突变导致的尿素循环障碍性疾病。本病为常染色体隐性遗传病，根据突变基因的不同，可分瓜氨酸血症Ⅰ型和瓜氨酸血症Ⅱ型。小儿患者可表现为喂养困难、生长发育迟缓，成人可表现为在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或感染后突然出现高氨血症所致的谵妄，意识混乱等精神异常。部分患者病情进展急剧，若得不到及时正确治疗可危及生命。

瓜氨酸血症按照突变基因的不同和表现不同分为瓜氨酸血症Ⅰ型（Cit-Ⅰ）和瓜氨酸血症Ⅱ型。Cit-Ⅰ又可分为经典型、迟发型、妊娠相关型和无症状型；瓜氨酸血症Ⅱ型又可分为成人发作的瓜氨酸血症Ⅱ型（CTLN2）和新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）。

无传染性。

CTLN2的发病率为1/230,000～1/100,000。

1、NICCD发病年龄多在2月龄内，很少晚于5月龄。

2、CTLN2大部分是在成人后发病。

1、瓜氨酸血症Ⅱ型在亚洲、北美和欧洲均有报道，而患者主要分布在东亚地区。

2、有报道估计在我国南方比北方的发病率高。

引起本病的主要病因为基因突变，可通过常染色体隐形遗传的方式遗传给下代。瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）基因突变所致，Ⅱ型是由于SLC25A13基因（定位在7q21.3）突变所致。

1、瓜氨酸血症Ⅰ型

瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）基因突变所致，ASS1基因（定位在9p34.11）突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积，出现高氨血症，瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积，引起一系列的毒性损害，造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征。

2、瓜氨酸血症Ⅱ型

瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码希特林蛋白（Citrin）的SLC25A13基因（定位在7q21.3）突变所致，引起尿素循环及NADH的转运障碍和相关代谢紊乱。

本病由于影响到尿素循环，常引起高氨血症，引起颅内压力增高和脑水肿，临床常表现为失眠、出汗、呕吐、腹泻、精神异常、意识障碍等症状，严重者可发生阵发性的昏迷。

1、Cit-Ⅰ发病典型症状

（1）经典型：患者出生时正常，但在生后1周内即可出现症状，表现为反应差喂养困难.呕吐等非特异表现，严重者病情进展迅速，表现为脑水肿、颅压增高表现，如角弓反张抽搐、昏迷、中枢性呼吸衰竭、瞳孔固定前囟隆起等，甚至死亡。

（2）迟发型：患者发病较晚，临床表现较新生儿起病轻，可为慢性高氨血症或急性高氨血症发作症状，周期性呕吐、嗜睡、惊厥。部分有肝大和肝酶升高，急性肝衰和肝纤维化。另外还可表现为智力运动发育落后，轻者可仅表现为偏头痛、口齿不清、共济失调、嗜睡等。

（3）妊娠相关型：部分女性患者在妊娠期或者产后可出现严重的高氨血症发作，甚至因严重高氨血症昏迷死亡。还可能与产后心理疾病的发生发展相关。

（4）无症状型：部分经基因分析确诊的瓜氨酸血症Ⅰ型患者，尽管存在血浆瓜氨酸增高等生化异常，但缺乏明显的临床症状体征。

2、NICCD典型症状

最常表现为出生后黄疸持续不退，肝脏轻度肿大或无明显肿、喂养困难、生长发育迟缓、腹泻、低血糖等。

3、CTLN2发病典型症状

患者多为消瘦体形，大部分患者有明显的饮食偏好，爱吃豆类、高蛋白、高脂食物，而厌食高糖类。通常在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或感染后可突然出现高氨血症所致的谵妄、意识混乱等精神异常表现。

一般没有并发症发生。

部分NICCD患儿可伴有大便颜色浅淡。

1、出现昏迷、意识障碍、惊厥、癫痫等；

2、出现呼吸困难、呼吸性窘迫，嘴唇发绀；

3、出现谵妄、意识混乱等精神异常。

出现以上情况需及时到急诊科就诊。

1、出现喂养困难、低体温、肌张力过低等；

2、伴有嗜睡、困倦、不适或睡眠障碍等；

3、伴有呕吐；

4、伴有呼吸急促、喘息等；

5、出现生长发育迟缓，伴有皮肤黏膜恍然、腹泻、低血糖等。

出现以上症状须及时到医院就诊。

病情危及患者生命时需到急诊科就诊；病情平稳的患者可到儿科、新生儿科、神经内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会多个部位的肌肉进行检查，着宽松衣物，便于检查。

3、还可能需血清学等检查，必要时注意检查前一晚10点后禁食，次日空腹抽血检查。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、近期若曾使用某些药物来缓解症状，可携带药盒。

6、若患者病情严重，可能会出现活动障碍，外出最好有亲友陪同，防止意外情况。

7、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您这些症状是何时出现的？都有哪些表现？

2、随时间推移，症状是否有加重？

3、您以前出现过类似症状吗？什么原因导致的？如何处理的？

4、有使用过药物进行治疗吗？什么药？效果如何？

5、近期有过发热、感染等吗？

6、您的亲属中有人也有这样的情况吗？

7、您近期是否有饮酒呢？是否服用过药物呢？服用了什么药呢？

8、你还有其他的疾病吗？如何治疗的呢？

患者可能为婴幼儿，以上问题需由家属来代替回答。

1、我为什么会出现这些症状呢？

2、症状严重么？能治好么？会对我以后造成影响吗？

3、需要如何治疗？需要住院么？多久能好？

4、如果吃药治疗，药物的用法用量、注意事项是什么？

5、需要做什么检查？

6、我还有其他疾病，这会影响治疗吗？

7、回家后我该怎么护理？有什么需要注意的吗？

8、我需要复查么？多久一次？

患者可能为婴幼儿，以上问题可由家属提出。

医生会先给患者做体格检查，而后会选择性的让患者做常规生化、血串联质谱分析、尿气相质谱分析、基因检测、肝组织中Citrin蛋白表达水平、病理检查等，以明确诊断。

医生会给患者做一般检查，可见患者皮肤黏膜发黄；在查体触诊时，可能触及到患者肝脏大于常人。

1、血生化

结果可见血清总胆红素和直接胆红素升高；转氨酶水平轻度升高，血清总胆汁酸显著升高；血清总蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平显著升高；低血糖、高脂血症、半乳糖血症、凝血功能轻度异常等。

2、血串联质谱分析

结果常可见瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高，部分患者仅有瓜氨酸增高，可伴有多种酰基肉碱增高。

3、尿气相质谱分析

可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸和4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸增高。

4、基因检测

检测到两个SLC25A13等位基因均有致病性变异即可确诊为瓜氨酸血症Ⅱ型；检查到ASS基因变异可确诊为瓜氨酸血症Ⅰ型。

5、肝组织中Citrin蛋白表达水平

患者的肝组织中Citrin蛋白表达水平降低，对诊断瓜氨酸血症Ⅱ型有一定帮助。

6、其他

皮肤成纤维细胞中ASS酶活性降低，有助于诊断瓜氨酸血症Ⅰ型。

肝脏活检可见组织显著改变为肝脂肪变性，可见弥散肝细胞微泡或大泡状脂肪变性，毛细胆管内有胆汁淤积甚至小胆栓形成，轻到中度纤维化，个别患者可见肝门处淋巴细胞浸润及肝巨细胞转化。

根据患者的病史、临床表现，结合相关实验室检查，一般不难诊断。医生在诊断过程中还需排除是否存某些有机酸血症、尿素循环其他酶缺乏、进行性家族性肝内胆汁淤积症等情况，避免误诊。

1、Cit-Ⅰ的诊断

依靠临床表现和实验室检查。根据不明原因头痛、呕吐、意识障碍、惊厥甚至昏迷、死亡等严重中枢神经系统表现，如果血氨显著增高（＞150umo/L），同时血瓜氨酸水平明显升高（通常＞1000umo/L）尿乳清酸及尿嘧啶升高可确诊为Cit-Ⅰ。对于临床表现不严重，或者生化异常在临界值的缓解期或发作间期的患者，可通过分析ASS基因突变来确定诊断。

2、NICCD的诊断

1岁以内起病，临床以黄疸为主要表现，血生化提示血清总胆红素和直接胆红素升高，血瓜氨酸等多种氨基酸升高的患者应考虑NICCD的可能，必要时可结合SLC25A13基因突变分析。

3、CTLN2的诊断

主要参考以下几点：

（1）喜食富含豆类、高蛋白质和高脂的食物，厌食富含糖类的食物；

（2）一般营养状况差，BMI明显偏低；

（3）临床表现为发作性神经精神系统症状；

（4）实验室检查显示高瓜氨酸血症和高氨血症；

（5）肝活组织检查常表现为脂肪肝；

（6）基因检测为SLC25A13位点突变。

1、需与瓜氨酸血症Ⅰ型鉴别的疾病

（1）某些有机酸血症：有机酸血症可抑制N-乙酰谷氨酸合成酶活性而导致继发性高氨血症，但尿液有机酸分析可发现相应有机酸血症的特征。

（2）尿素循环其他酶缺乏：如N-乙酰谷氨酸合成酶、氨甲酰基磷酸合成酶、鸟氨酸氨甲酰基转移酶、精氨酸代琥珀酸裂解酶、精氨酸酶或载体蛋白（如鸟氨酸移位酶）活性或功能不足导致的原发性高氨血症也可出现严重的脑病表现，但其血浆氨基酸分析均有不同的特征性改变，尿液乳清酸分析也有助于鉴别诊断。

2、需与瓜氨酸血症Ⅱ型进行鉴别的疾病

（1）进行性家族性肝内胆汁淤积症：临床表现相似，但该病一般不会有氨基酸异常、低血糖、血清蛋白降低。此外，该病Ⅰ型和Ⅱ型的谷氨酰转肽酶水平正常也是鉴别要点。还可进行基因分析鉴别。

（2）Alagille综合征：该病可表现为胆汁淤积，是累及多系统（肝、心脏、肾、椎骨、眼等）的常染色体显性遗传病。有特殊面容及其他多系统的特征性改变，肝脏穿刺（肝内胆管发育不良）及基因检测可确诊。

（3）先天性胆汁酸合成障碍：可表现为新生儿期即可出现的胆汁淤积，但该病不会有低血糖、甲胎蛋白显著升高、血清蛋白降低及氨基酸代谢异常等特点，血清胆汁酸水平正常或极低以及胆汁酸成分分析有助于鉴别。

本病的治疗原则是控制血氨水平，避免血氨持续过高而导致颅内高压和脑水肿，减少患者病死或病残的概率。主要的治疗措施为药物治疗。

1、精氨酸

能改善高氨血症和瓜氨酸血症，需终身服用，随着年龄增大调整用药剂量。

2、苯甲酸钠和苯乙酸钠

Cit-Ⅰ患者可静脉使用注射用苯甲酸钠/苯乙酸钠或者口服苯甲酸钠和苯丁酸钠，需终身服用，随着年龄增大调整用药剂量。

3、丙酮酸

CTLN2患者可使用丙酮酸钠减少高氨血症发作，还可用于急性脑病发作时的治疗。

4、左卡尼汀

本药物可预防降血氨药物治疗导致的继发性肉碱缺乏症。

5、其他

（1）治疗NICCD时可补充脂溶性维生素（包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K）。

（2）还可使用熊去氧胆酸用于利胆。

（3）左旋肉碱可预防降血氨药物治疗导致的继发性肉碱缺乏症。

精氨酸、苯丙酸钠、苯乙酸钠、丙酮酸、左卡尼汀、脂溶性维生素、熊去氧胆酸

肝移植是目前公认对本病最有效的治疗方法。可以预防高氨血症导致的相关脑病出现，纠正代谢紊乱，改善嗜好高蛋白的饮食习惯，但本方式目前存在肝脏来源及治疗费用等问题。

药物治疗不理想的高氨血症应考虑血液透析以尽快降低血氨。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响而有所不同，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

本病的预后与是否出现严重临床症状及干预是否及时等因素有关。若出现出现呕吐、嗜睡、惊厥和昏迷等临床症状常预后不良，若早期筛查、确诊并实施干预一般预后好。

1、可能会遗传给下一代。

2、本病病程较长，且须长期服药及控制饮食，可能使患者有自卑、抑郁的心理，从而影响患者日常与人交流。

3、可能会出现昏迷、惊厥等严重症状，可能危及患者生命。

一般不会自愈。

可通过药物治疗和饮食调节缓解症状及控制发病。

本病无法根治。

当出现严重神经症状时，如嗜睡、惊厥、昏迷等可能导致神经系统后遗症。

患者及其家属应充分的认识到良好的生活习惯及心理状态对治疗本病有很重要的作用，同时应严格遵医嘱用药并定期进行复查。

1、本病患者多为婴儿或儿童，因疾病不适常有哭闹、烦躁不安、恐惧等表现，此时患儿的亲属，应多陪伴患者，通过做游戏、聊天等方式，缓解患者不良情绪，使患儿积极配合医生进行治疗。

2、成人患者可能因某些诱因导致发病，常表现为精神异常的症状，因此患者可能会有忧虑、害怕等心理，此时患者应积极向医生了解本病的发病原因，树立治疗信心。

1、遵医嘱终身服药，不可中途停药换药，以免导致再次发病，观察有无药物不良反应，若有异常需及时就医。

2、避免服用某些可诱发CTLN2的药物，如对乙酰氨基酚、雷贝拉唑等。

1、注意个人卫生，及时清洁污染皮肤及呕吐物，呕吐后用温开水漱口，清洁口腔、洗脸更换被污染的衣物及被褥，以免导致感染。

2、注意天气变化，防寒保暖，避免感冒。

家属应多注意患者的表现、精神状态、体温、体重等变化，若有异常，需及时到医院就诊。

遵医嘱定期复查，及时了解病情变化；如有不适，随时就诊。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

1、适当降低糖类在总热量的占比、适当提高蛋白和脂类的占比。

2、如血氨明显升高者，则需要控制蛋白质的摄入量。

3、NICCD患儿需改用无乳糖配方奶和（或）强化中链三酰甘油（MCT）的治疗奶粉。

戒烟禁酒，尽量避免母乳喂养。

本病为遗传病，可通过一定的措施避免患儿的出生以及预防严重情况的出现。

1、避免近亲结婚。

2、对有阳性家族史的夫妇进行基因检测，在备孕前应进行必要的遗传咨询；若已经妊娠，应对其胎儿进行产前诊断。

3、女性患者在孕期和哺乳期需密切监测代谢状况、心功能及肝肾功能，保持营养均衡。

4、应进行新生儿筛查，有助于发病前发现瓜氨酸血症的患儿，尽早开始干预，避免出现严重临床表现。

6、已经确诊的患者，应避免摄入过量蛋白质，并注意避免感染性疾病诱发的严重高氨血症。

7、应注意避免大量饮酒、解热镇痛药对乙酰氨基酚和质子泵抑制剂雷贝拉唑，大量输注高浓度葡萄糖或甘油果糖等制剂治疗脑水肿，有可能均可诱发CTLN2。