脊髓性肌萎缩症

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由于运动神经元存活基因1（SMN1）突变导致SMN蛋白功能缺陷所致的遗传性神经肌肉病。SMA以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征，发病最常见的为儿童和婴儿。

根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度，可以将SMA分为SMAⅠ~SMAⅣ四中类型。

无传染性。

中国尚无SMA发病率的流行病学资料。

SMA为基因突变所致，其可通过常染色体隐性遗传的方式进行遗传。其致病基因SMN1位于5q13.2，其编码的蛋白异常，进而导致疾病的发生。

其致病基因SMN1位于5q13.2，编码运动神经元存活蛋白（SMN）。SMN是一个广泛表达的管家蛋白。SMN作为亚单位与Sm蛋白结合，以SMN复合体形式募集Sm核蛋白和小核核糖核酸（snRNAs）组装成核糖核蛋白复合物（snRNPs）。snRNPs的主要功能是参与pre-mRNA加工，调节mRNA的转运、代谢和翻译。SMN失功能仅仅特异性影响运动神经元的致病机制尚不清楚。

患儿临床表现差异性大，发病年龄可以从出生前（宫内发病）开始，表现为胎动减少，也可以在成年后，表现为四肢肌肉无力、萎缩等症状。

1、SMAⅠ型

（1）又称Werdnig-Hoffman病，1/3患者在宫内表现为胎动减少，出生时为松软儿。

（2）患者在出生后6个月内发病，平均发病年龄在生后1个月。

（3）表现为全身松软无力，严重肌张力低下。由于舌、面和咀嚼肌无力，大多数患儿出现吸吮和吞咽困难，可见舌肌萎缩和震颤。肋间肌受累可以出现呼吸困难，腹式呼吸。胸部呈钟型外观。下肢较上肢受累重，近端较远端严重。严重躯体中轴部位肌无力使患儿不能控制头部运动，不会抬头或翻身，没有独坐能力。卧位时，双下肢呈髋外展、膝屈曲的蛙腿体位。肌肉萎缩多不明显，部分患儿轻度关节畸形。患儿肌无力进行性加重，最终失去所有自主运动能力，鼻饲喂养，反复呼吸道感染而致呼吸衰竭。80％患儿1岁内死亡，很少活过2岁。

2、SMAⅡ型

（1）患儿生后6个月内发育正常，可以获得从卧位到独坐的能力。之后出现运动发育停滞，通常在生后18个月内出现症状，表现为缓慢加重和近端为主的全身性肌无力和肌张力低下，导致运动发育落后。

（2）查体可见四肢肌肉无力及舌肌萎缩和震颤，50％患者可见手部震颤。

（3）患儿可以独坐，但始终不能独立行走。

（4）随着时间推移，出现脊柱侧弯，可快速发展并严重影响呼吸功能。

（5）早期可以出现大关节挛缩。

（6）一般可存活至10～20岁。

（7）智力正常。

3、SMAⅢ型

又称Kugellberg-Welander病。生后1年内运动发育正常。从幼儿期至青少年期均可发病，可以获得独立行走的能力。根据发病年龄，该病又可以分为Ⅲa和Ⅲb两个亚型，Ⅲa型发病在3岁前，Ⅲb型发病在3岁后。50％Ⅲa型患儿在14岁左右失去独走的能力，伤残程度较Ⅲb型重。患儿肌无力呈缓慢加重，近端肢体为主，早期可以呈节段性分布。预后相对较好，患者可以行走多年，后期可能出现脊柱变形。可以存活至中年，智力正常。

4、SMAⅣ型

又称成人型SMA。多在30～60岁发病，表现出显著的四肢近端无力，尤其是肢带肌无力，病情进展缓慢，寿命不受影响。

无相关并发症状。

1、呼吸困难；

2、出现其它危急情况。

以上均须紧急处理，及时前往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、运动发育停滞，不能抬头、独坐与站立；

2、进食困难；

3、出现其它严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

如出现上述紧急情况，应及时到急诊科就诊；如症状较轻，则可前往儿科或神经内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

3、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

4、可安排家属陪同就医。

5、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、宝宝目前都有哪些不适？

2、宝宝可以自己独自保持坐姿或站立吗？

3、宝宝有没有出现呼吸困难的症状？

4、宝宝出现这种情况多久了？

5、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

6、以前有没有出现过类似的症状？

7、之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

8、家里有人有类似的情况吗？

1、这种情况严重吗？能治好吗？

2、为什么会出现这种情况？

3、需要如何治疗？需要住院吗？多久能好？

4、这些治疗方法有什么风险吗？

5、如果吃药治疗，药物的用法用量、注意事项是什么？

6、需要做什么检查？这些检查在医保报销范围内吗？会对孩子生长有什么影响吗？

7、回家后该怎么护理？

8、需要复查吗？多久一次？

医生首先会进行相关的体格检查，之后为明确诊断及了解病情还可能会要求进行血清肌酸激酶检测、CT、MRI、肌电图、基因检测等检查。

医生会检查患者的肌张力及肌力，检查患者的一些神经反射是否正常。缺陷基因携带者怀孕时，还可在孕期中进行预防性检测来判断胎儿是否会遗传本病。

1、血清肌酸激酶（CK）检测

SMAⅠ型大多正常，SMAⅡ型和SMAⅢ型患者可见2～4倍轻度增高，但一般不会超过正常值的10倍。

2、预防性检测

缺陷基因携带者怀孕时，可进行相关的检查来了解胎儿是否可能会遗传本病。

（1）在怀孕第11周至第14周时可进行绒毛膜采样（CVS）检查。

（2）在怀孕第15周至20周可行羊膜穿刺术对羊水进行检测。

上述两项检查有较小的可能会增加流产的几率。

肌肉活检：在SMAⅠ型患儿可见典型的肌肉病理改变。成束的发育不良肌纤维中存在成群的肥大肌纤维，SMAⅠ型与SMAⅡ型肌纤维呈棋盘格样分布。在SMAⅢ型患者，可见大片或整束的小角状萎缩肌纤维和两种类型的肌纤维肥大，有时可见肌纤维群组化现象和SMAⅡ型肌纤维占优势，可见个别肌纤维坏死、涡旋肌纤维和肌纤维核内移现象。

1、肌电图检查

针极肌电图在SMAⅡ/SMAⅢ型患者可见高波幅长时限的运动单位电位，提示存在神经源性受损。而Ⅰ型SMA患儿针极肌电图可见去神经支配的改变，部分患者缺乏神经再生的典型表现。

2、基因检测

SMA基因检测的金标准是通过多重连接探针扩增法（MLPA）、定量聚合酶链反应法（qPCR）或二代测序法（NGS）对SMN1和SMN2基因进行定量分析。SMN1纯合缺失也可通过聚合酶链反应（PCR）后结合限制性内切酶酶切消化的方法检测。这种方法的优势在于检测速度快、检测费用低，不过此法无法获得SMN1或SMN2拷贝数。而复合杂合缺失的检测和SMN1拷贝数有关，SMN2拷贝数则对患者预后评估与治疗方法的选择至关重要。

（1）SMN1两个拷贝的纯合缺失即可诊断SMA。

（2）如果发现患者只有1个SMN1拷贝，且临床表型与SMA相符，则需对剩余的SMN1基因进行测序，检测是否存在其他微小突变。

（3）如果发现两个完整SMN1拷贝，基本可以排除SMA的可能性，但如果患者临床表型非常典型或有家族史，则仍需对SMN1基因进行测序。

（4）如果测序结果未发现SMN1致病性变异，临床表现提示SMA，肌电图检测结果提示神经源性损害，则应考虑其他运动神经元疾病的可能性。

CT及MRI可了解患者内部脏器有无病变。

SMA通常通过临床表现的提示做出诊断。SMA婴儿会临床表现为肌张力低下，进行性、对称性的近端肌肉无力，常伴有球部肌无力。有时可伴有肋间肌无力，但膈肌运动相对正常，进而导致典型的“钟型”胸及矛盾呼吸。儿童期起病的患者情况类似，会有肌张力低及近端肌肉无力的表现，但球部、呼吸肌受累的情况较少见。

SMA的诊断以分子遗传学检测为基础。SMN基因座位于人体5号染色体的反向重复区域，其中包含一个同源基因SMN2。当患者因典型临床症状被怀疑为SMA时，应当首先考虑进行基因检测。基因检测结果明确的无须再进行肌活检。约96％的SMA患者由SMN1基因外显子7、8纯合缺失导致，或只存在外显子7纯合缺失。大多数患者的缺失遗传自父母，有2％的患者SMN1两个等位基因中的一个出现了新发缺失。有3％～4％的病例，SMN1一个等位基因缺失，而另一个则出现了其他类型的突变。目前未在SMA患者中发现SMN2的缺失，在一般人群中，每个5号染色体上SMN2的拷贝数从0到4个不等，SMA患者通常至少携带一个SMN2拷贝。

1、先天性甲状腺功能低下

本病可以导致新生儿期及婴儿期的运动发育落后，肌张力低下。特别是新生儿期的甲状腺功能低下症状和体征缺乏特异性，更应注意鉴别。在年龄小的松软儿SMN1基因检测阴性时，应进行甲状腺功能检查。甲状腺功能低下患儿除上述症状外，还可出现黄疸、水肿、纳呆、嗜睡等表现。幼儿和儿童时期呈现智力低下、听力减退、黏液性水肿，SMA患儿无这些表现。甲状腺功能检查可以确诊。

2、先天性肌病

是一组非进展或缓慢进展的遗传性肌病，发病在婴幼儿期或儿童期，为X连锁、常染色体显性或常染色体隐性遗传。这类疾病临床表现相似，主要依靠病理检查诊断。常见的有中央轴空病、杆状体肌病、中央核肌病等。共同的临床特点主要为运动发育迟缓，肌肉无力，肌张力减低，可以伴有眼肌、面肌无力，深反射常减弱或消失。长期肌无力可合并关节畸形或挛缩。血清CK在正常范围或轻度增高，肌电图检查常表现为正常或部分肌源性或部分神经源性损害。最重要的诊断方法是肌肉病理检查和基因检测。

3、线粒体病

本类疾病是由于遗传基因突变引起线粒体酶的功能缺陷导致ATP合成障碍而出现的一组多系统疾病。临床表现复杂多样，特点为多系统病变。可以出现①中枢神经系统表现，如认知障碍、共济失调、肌张力障碍。②肌肉病，如肌无力、骨骼肌溶解。③周围神经病，感觉神经病、交感神经病。④眼外肌麻痹或视力听力丧失。⑤系统性损害，身材矮小、糖尿病、心脏症状等。实验室检查可见乳酸酸中毒、肌电图可以出现肌源性或神经源性损害。头部影像学没有特异性，但对临床诊断具有重要辅助作用。基因检测很重要，线粒体DNA或核基因突变均可导致发病。当患儿出现肌无力、运动发育落后症状时，需要和SMA鉴别。

目前尚无特定的药物能够对SMA的病情进展产生影响。其治疗涉及到多个科室，目前建议由一位神经科或小儿神经科医生来协调安排，他们对疾病进程及潜在问题比较了解，便于对病情进展中的相关问题进行监控，提供前瞻性的管理。多学科干预包括神经肌肉及骨骼系统评估、康复、营养及胃肠道功能管理、肺部管理及急症处理。

1、对于存在呼吸困难的者，应采取适当措施来辅助呼吸。

2、对存在吞咽者，可通过鼻饲管来进行场内营养。

1、有一些研究显示沙丁胺醇有希望对SMA患者带来功能上的改善，在一些国家的临穿时间中经常用于能独坐和独走的SMA患者。

2、推荐服用抗生素，或促进骨骼健康的药物/补充剂，如维生素D、钙和双磷酸盐，或用于治疗胃食管反流的药物。

3、Nusinersen (spinraza^TM)鞘内注射可用于治疗各型SMA患者，于2016年获得美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的批准，并已在多个国家投放上市。

沙丁胺醇、维生素D、钙、双磷酸盐、Nusinersen

对存在脊柱侧弯者，可通过手术进行矫正。

1、使用病毒载体的SMN1基因替代疗法已经在进行临床试验，并取得了初步可喜的疗效。

2、日常锻炼及针对性的物理治疗可以帮助保护患者的关节及肌肉强度。

3、患者可使用拐杖、轮椅等辅助工具来帮助行走。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

不同类型的SMA预后有所不同。SMAⅠ型80％患儿1岁内死亡，很少活过2岁；SMAⅡ型一般可存活至10～20岁；SMAⅢ型可以存活至中年；SMAⅣ型病情进展缓慢，寿命不受影响。

可导致患者行走、运动困难，影响生活质量，严重者可发生死亡。

尚无有效的治疗手段。

日常保持室内良好的空气，注意保暖，防止上呼吸道感染的发生；遵医嘱进行适当体育活动。

1、防寒保暖，注意天气变化，根据天气变化增添衣物，预防感冒。

2、保持生活环境安静、整洁，经常通风换气。

3、遵医嘱进行体育锻炼，维持肌肉强度。

饮食对本病无特殊影响。

日常应注意饮食均衡，适当补充维生素，食用新鲜的瓜果蔬菜。

避免暴饮暴食，少吃辛辣、油腻、刺激性的食物。

主要的预防措施为进行孕前的遗传咨询，孕中的预防性检测，避免患儿的出生。