进行性家族性肝内胆汁淤积症

进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一种罕见的常染色体隐性遗传病。以肝内胆汁淤积为主要表现，随着病情的进展，最终可发展为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭。

根据致病基因不同将进行性家族性肝内胆汁淤积症分为PFIC-1型、PFIC-2型和PFIC-3型三种。

1、PFIC-1型

通常在1岁之前发病，平均发病年龄为3月龄，少数患儿在新生儿期起病，部分可到青春期才出现胆汁淤积。

2、PFIC-2型

通常在新生儿期起病，病情呈进行性进展，多在10岁前进展为肝硬化，发生肝功能衰遏。

3、PFIC-3型

发病早晚不一，从1个月~20.5岁不等，以婴幼儿发病多见，婴儿多以白陶土样便等为首发症状，且常在儿童期就进展为肝硬化，须接受肝移植；而年龄相对较大的儿童常以肝脾肿大、胃肠道出血等肝硬化及门静脉高压表现为首发症状，多经药物治后病情得到改善。

无传染性。

PFIC-1和PFIC-2型发病率1/100000~1/50000，发病与性别无关。文献报道10％~15％儿童胆汁淤积性疾病归因于PFIC，10％~15％儿童肝移植归因于PFIC。

好发于儿童。

进行性家族性肝内胆汁淤积症主要是因为各种基因突变而造成肝细胞和胆管上皮细胞上各功能蛋白的生成、修饰、调控缺陷导致肝细胞性胆汁淤积。

1、PFIC-1型

PFIC-1型由ATP8B1基因突变引起。ATP8B1基因编码的P型ATP酶-FIC1缺陷，可间接干扰胆管胆汁酸分泌。

2、PFIC-2型（Byler综合征）

PFIC-2型由ABCB11基因突变引起。ABCB11基因编码胆盐排泄泵蛋白（BSEP），该蛋白缺陷导致胆盐分泌减低，胆流减少，从而肝细胞内胆盐积聚，造成损伤。

3、PFIC-3型

PFIC-3型由ABCB4基因突变引起。ABCB4基因编码多药耐药糖蛋白（MDR3）。MDR3糖蛋白缺陷导致胆固醇结晶，胆汁结石形成增加，阻塞小胆道。

进行性家族性肝内胆汁淤积症引起的胆汁淤积呈进行性发展过程，但不同类型的进行性家族性肝内胆汁淤积症临床表现也不尽相同。

1、共同表现

（1）黄疸：多表现为持续性黄疸。

（2）瘙痒：瘙痒严重者可影响夜间睡眠，査体皮肤可见抓痕，最初出现于眼部和耳部，一般在四肢伸面和背部的侧面最严重。小于6月龄患儿因神经通路尚未发育完全，尚不能搔抓，瘙痒时表现为情绪烦躁。

（3）其他：多数进行性家族性肝内胆汁淤积症患儿身材矮小，未经移植而能够存活至青少年期的患者，青春期及性征发育延迟；PFIC-2型及PFIC-3型多见并发胆结石，其他类型少见，且PFIC-2型发生肝癌和胆管癌的风险较大；由于慢性胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积症患儿多有脂溶性维生素吸收障碍，可出现维生素K缺乏性出血、维生素E缺乏性神经肌肉功能异常等；患儿亦可以出现视觉及听力异常，出现嗜睡、注意力不集中等改变；晚期可出现门静脉高压症和肝脏肿瘤等。

2、各型特征

（1）PFIC-1：水样腹泻是PFIC-1型常见肝外表现，此外还可见复发性胰腺炎、感音神经性听力损害、慢性咳嗽或喘息、甲状腺功能低下等异常表现。

（2）PFIC-2型：初始表现更为严重，进展更快，无肝外症状。

（3）PFIC-3型：呈慢性和进行性，极少出现新生儿胆汁淤积。

随着病情进展，可发生肝癌、肝硬化等。

可伴发脂肪泻、肝脾肿大、杵状指等。

1、持续性黄疸、瘙痒明显；

2、水样腹泻；

3、身体矮小，发育延迟；

4、伴听力损害、出血、神经肌肉异常等症状；

5、有进行性家族性肝内胆汁淤积症家族史。

以上均须及时就医。

一般首诊科室是儿科或消化内科。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会对患者进行体格检查，着便于穿脱的衣服，方便检查。

3、可能进行血液检查，检查当天需空腹，以免影响检查结果的准确性。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、可以将目前所服用的药物进行整理，必要时可携带药盒。

6、提前准备想要咨询的问题清单。

1、您或您的孩子都有哪些症状呢？

2、症状是什么时候开始的？

3、从发病以来，症状有没有加重？什么情况会出现症状的加重呢？

4、家族中有没有类似症状或类似疾病的人呢？

5、是否进行过基因诊断？

6、您或您的孩子有没有接受过治疗？治疗效果怎么样呢？

1、我或我的孩子的症状严重吗？

2、是什么可能引起我或我的孩子的症状？

3、我或我的孩子需要做什么检查？

4、都有哪些治疗方法呢？您推荐哪种？

5、整个治疗过程，大概需要多少费用？医保能报销吗？

6、我或我的孩子需要终身服药吗？

7、会不会出现严重的并发症呢？

8、会不会遗传？

9、我或我的孩子现在开始应该注意什么？

医生在详细询问病史后，结合临床实际情况，可能会建议患者行血生化、MRCP、腹部超声、组织病理学检查、基因检测等检查，进一步明确诊断。

PFIC三型表现为血结合胆红素、碱性磷酸酶及胆酸等不同程度增高，血胆固醇多正常。

1、PFIC-1型、PFIC-2型

PFIC-1型和PFIC-2型实验室检查血清GGT（γ-谷氨酰转肽酶）活性和胆固醇值基本正常，胆汁酸明显升高；而PFIC-2患者可发生血转氨酶和血清中甲胎蛋白（AFP）比例高于PFIC-1。

2、PFIC-3型

PFIC-3型有血GGT增高，血胆固醇正常。PFIC-3型患者血GGT持续升高有助于鉴别PFIC-3与PFIC-1、PFIC-2。

1、PFIC-1型

肝组织特征性表现为电镜下促颗粒状胆汁，称为“Byler bile”。部分肝细胞可按管状模式排列，形成腺泡样假玫瑰花结。其他非特异性表现包括肝细胞空泡变形、轻微炎性细胞浸润、毛细胆管内胆汁淤积、汇管区轻微小管增生和纤维化等。肝巨细胞形成不明显。

2、PFIC-2型

肝组织特征性的表现为明显的肝巨细胞形成，电镜下胆汁呈细丝状、细颗粒状或无定形状，微绒毛缺失。BSEP免疫组化染色可显示该蛋白表达的缺乏或明显下降。

3、PFIC-3型

肝组织表现为胆管增生和纤维化。MDR3蛋白免疫组化染色可以显示该蛋白在肝脏组织的表达情况。

基因检测应用DNA测序检测ATP8B1、ABCB11、ABCB4基因外显子，采用RT-PCR和测序检测非编码序列和内含子的突变以及剪接错误，或者进行全基因测序。

MRCP（磁共振胰胆管成像）或腹部超声等可以观察肝内外胆管，一般显示胆管无扩张，肝胆系统无畸形。

PFIC的诊断依靠于临床表现、血生化、胆汁成分分析、肝组织病理学检查以及基因检测等的综合判断，在诊断过程中，医生会排除其他原因所致的胆汁淤积性肝病。

1、良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）

良性复发性肝内胆汁淤积与PFIC的病因都与ATP8B1和ABCB11基因突变有关，不同之处在于，良性复发性肝内胆汁淤积突变发生在相对非保守区段，仅可导致FIC1蛋白功能部分失活，故良性复发性肝内胆汁淤积多发生在成人期，临床表现为间断性胆汁淤积发作，预后良好。

2.妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）

妊娠肝内胆汁淤积症的病因与ATP8B1和ABCB11基因杂合子突变有关。发病年龄在妊娠后半期，分娩后可完全缓解，口服避孕药后可发生。

3.Alagille综合征

Alagille综合征的致病基因JAG1位于染色体20p12，而进行性家族性肝内胆汁淤积症的致病基因位于常染色体18q21-22或常染色体2q24。Alagille综合征的临床表现为黄疸、生长迟滞和心血管症状等。可出现面部畸形，包括宽鼻梁、三角形脸和眼深凹，眼部后胚胎环；慢性胆汁淤积可伴有血清胆红素、GGT和碱性磷酸酶升高。

PFIC的治疗措施包括对症治疗、药物治疗、外科手术治疗和肝移植。目的是缓解症状，改善营养状态，纠正维生素缺乏以及腹水、食管静脉曲张破裂出血等并发症。

1、膳食提供中链三酰甘油，改善患者营养状态。

2、适当补充脂溶性维生素A、D、E、K及中链脂肪酸，以维持患者生长发育所需。

3、保证充足的阳光照射和钙摄入。

1、熊去氧胆酸

熊去氧胆酸对三型PFIC都有效，是所有类型患者的初始治疗选择。可以竞争初级胆汁酸在小肠的重吸收，有效取代胆汁酸肠肝循环，促进胆汁酸排出，从而缓解胆汁淤积对肝细胞的损伤。

2、考来烯胺

考来烯胺可以缓解胆汁淤积性瘙痒。

3、4-苯基丁酸

4-苯基丁酸是一种分子伴侣，可稳定由错义突变导致的蛋白质异常折叠，促进某些错义突变在体外细胞蛋白表达。临床病例研究发现4-苯基丁酸可明显改善PFIC-1型患者的瘙痒症状，对于PFIC-2型患者，4-苯基丁酸可改善患者的肝功能指标及瘙痒症状，肝组织病理也有一定恢复。

熊去氧胆酸、考来烯胺、4-苯基丁酸

1、胆汁分流术

包括部分胆汁分流术和回肠旁路手术两大类，可改善肝功能，对部分PFIC-1和PFIC-2型患者有效。

2、肝移植

肝移植手术是三型PFIC患者最为有效、彻底，也是最后考虑的治疗方案。

本病的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

PFIC患者的预后主要取决于疾病类型及基因缺陷的严重程度，也与是否在早期得到适当的干预有关。所有类型的PFIC如果不经治疗，在儿童时期就将是致命的。

1、进行性家族性肝内胆汁淤积症可能产生剧烈瘙痒，患者易产生烦躁等心理。

2、进行性家族性肝内胆汁淤积症后期可能发生恶变，导致死亡。

不会自愈，确诊后应早期干预，积极治疗，避免疾病进展。

经过积极治疗，能够使症状得到缓解，从而改善预后。

本病的病因是基因突变，不能达到根治。

PFIC患者病程中伴瘙痒明显、营养不良，严重影响患者的生活质量。做好日常护理，包括保护患儿皮肤，及时采取皮肤保湿，注意监测患者病情变化等能够有效减轻患者的症状及避免疾病进展加重。

1、心理特点

（1）PFIC为常染色体隐性遗传疾病，家长存在自责心理。

（2）本病为慢性病，需长期服药，且特殊配方奶粉价格较贵，同时患者的生活、饮食需要更多的关注，家长感觉经济负担、照顾负担沉重。

2、护理要点

家长应向医生咨询，了解更多关于疾病的知识，明白患病不是人为造成的，多与朋友聊天，缓解内疚心理；同时也应该关注治愈病例，学习如何能够更好地做好日常护理，增加对患者能够战胜疾病的信心。

1、遵医嘱足量、足疗程用药，不可私自停药或更改计量，避免疾病进展。

2、服用维生素时，应该在饭后服用，促进吸收。

1、为患者剪平指甲，戴手套，以防抓破皮肤，造成皮肤感染。瘙痒明显时，可以轻轻拍打患者皮肤，缓解痒感。密切观察患者皮肤有无新出现的抓痕、破损渗血渗液，一旦发生应立即处理，避免感染。

2、选取宽松的棉质衣服，使用润肤剂如露、乳、霜剂。4~6小时涂抹1次，尤其是沐浴后及时使用。在治疗痒感时使用露，因为露本身具有清凉作用，有利于止痒。禁用含有樟脑和薄荷成分的止痒剂，以免引起溶血。

3、调节室温保持在24~26℃。冷感可直接作用于痒感感受器，上调其兴奋阈值，发挥止痒作用。

4、局部冷湿敷，为患儿提供冷毛巾湿敷，将毛巾浸入冷水中，拧至不滴水为宜，敷在前臂和手部，每3~5分钟更换1次，持续15~20min，每天3次，必要时睡前增加1次，促进患者安睡。湿敷过程中注意观察患儿有无哭闹明显等情况，必要时暂停。冷湿敷时不要全身大面积使用，不在心前区、腹部、足底等部位使用，以免引起心律失常、腹泻等不良反应；也不在破损皮肤处使用。

5、进行性家族性肝内胆汁淤积症患者膳食维生素D的肠道吸收存在严重障碍，阳光照射可将人体皮肤中的7-脱氢胆固醇转化成为内源性维生素D。因此应该保证每天户外活动30min，夏季天气炎热可选择早上、傍晚或阴涼处，以增加经皮肤途径合成的维生素D。

监测生长发育，至少每个月测量、记录1次患者身长、体重，并绘制生长曲线，出现体质量不增需及时就诊。每次测量体质量的时间最好在早晨空腹排空大小便之后，在调节合适室温的前提下脱去衣服或者每次穿相同的衣服测量，减少每次测量结果的异质性，保证可比性。

1、术后注意保持手术切口附近清洁干燥，遵医嘱按时服用抗感染药物以预防感染，如手术切口附近出现红、肿、热、痛、流脓等炎症反应，应及时就医。

2、术后去枕平卧6小时，12小时后可取半卧位，抬高床头30~45度，活动量由小到大，术后当天卧床可以左右平移身体，在床上翻身。

3、家属多协助病人翻身、拍背，预防肺部感染。

4、遵医嘱，可酌情术后第1日开始活动，适当增加锻炼。

进行性家族性肝内胆汁淤积症患者应注意饮食调理，不正确的饮食方式可能导致病情加重。

1、循序渐进引入强化中链脂肪酸特殊配方奶粉。

2、与医生共同制定辅食添加计划。辅食添加的原则为高碳水化合物、高蛋白、正常脂质，添加中链脂肪酸。添加辅食的量和种类由少到多，循序渐进，注意观察有无呕吐、腹泻、黄疸加重等不良反应。

（1）高碳水化合物饮食包括谷物、蔬菜、水果等；

（2）高蛋白质饮食包括动物蛋白，如奶、畜肉、禽肉、蛋类、鱼、虾；植物蛋白如豆类及其豆制品，干果类；

（3）中链脂肪酸可以通过选取椰子油、棕榈仁油等以烹任用油的形式补充，联合玉米油等其他植物油共同使用可以补充人体必需氨基酸。

不要喂食过多或过少。

进行性家族性肝内胆汁淤积症是可预防的遗传性疾病，其预防的措施主要包括避免近亲婚配、有家族史的人群备孕前应进行产前咨询和产前诊断、新生儿疾病筛查等。