克兰费尔特综合征

克兰费尔特综合征（Klinefelter syndrome，KS），又称为克莱恩费尔特综合征、先天性曲细精管发育不全、XXY综合征等，简称为克氏综合征，为男性最常见的性染色体异常疾病，也是导致男性原发性性腺功能减退症的最常见病因。本病是由于遗传自父方或(和)母方的一条或多条额外X染色体所致，以睾丸曲细精管进行性玻璃样变为主要特征的高促性腺激素性性腺功能减退症，包括睾丸硬小、类无睾症身材、男性乳腺发育、性功能障碍、不育，以及糖脂代谢紊乱、肥胖、骨质疏松、肌力下降、认知受损和精神心理问题等多种临床表现。

克兰费尔特综合征根据患者染色体核型分为47，XXY（标准核型）；46，XY/47，XXY（嵌合型）、48，XXYY、48，XXXY；47，X，i(Xq)，Y（结构异常的X染色体型）5种类型，其中以标准核型最为常见，约占本病的80%~90%。

无传染性。

总体人群中的患病率为0.1%～0.2%，在男性新生儿的患病率为1/660～1/600。在男性不育患者中患病率约为3.1%，在严重少精症患者中患病率约为5%，在无精症患者中患病率则高达10%～15%。

好发于父母高龄生育及存在家族史的男性新生儿。

克兰费尔特综合征是由于遗传自父方或(和)母方的一条或多条额外X染色体所致，具体发病机制尚未明确。例如，父系来源的47，XXY标准核型，多数是由于在精子和卵子形成配子时发生错误，导致X和Y染色体不分离所致，通常发生在减数分裂Ⅰ期。46，XY/47，XXY嵌合型，可能是由于46，XY的受精卵在有丝分裂早期未发生分离，或47，XXY的受精卵后期丢失了1条X染色体所致。

目前认为，父母生育时高龄、存在克兰费尔特综合征家族史，可能会增加性染色体不分离的发生风险。

患者在新生儿期至儿童期，症状多与染色体异常相关，青春期至成人期，症状多与雄激素缺乏相关。但是，不同患者在不同时期的症状表现差异较大，相当一部分患者的症状轻微，部分患者症状不典型，极大的增加了本病的漏诊及误诊率。

1、新生儿和婴儿期症状

多数无明显异常，导致在青春期前很少确诊。少数可出现小阴茎，某些患儿容易伴有先天性畸形，比如隐睾、腭裂、尿道下裂、腹股沟疝等。

2、儿童期症状

儿童期主要表现为学习认知功能障碍，但认知异常并非智力水平整体下降所致，而是特殊领域存在缺陷，尤其是语言和执行能力，包括概念形成、阅读拼写、解决问题、任务切换和反应速度等能力的落后。此外，患儿由于认知异常，可造成社交障碍，以及焦虑、抑郁等心理情绪异常。在生殖器的发育上，往往症状轻微，比如睾丸略小、阴茎稍短小、下肢过长，不具有特异性。

3、青春期症状

多数患者在青春期以后，症状才会逐渐明显。最基本的症状为小睾丸，即睾丸体积小于4ml（正常的睾丸至少15ml），并且质地较硬。部分患者可出现身材较高(比正常人高约2.5 cm)、下肢细长、皮肤细嫩、声音较细、体毛和胡须稀疏、肌肉比例减少、双侧乳腺发育等。患者在此时期，可发生大量生殖细胞变性丢失，容易形成少精症或无精症。

4、成人期症状

成人期患者雄激素缺乏症状逐渐加重，典型患者会在25岁左右出现性欲降低、勃起功能障碍、性高潮频率降低、早泄和射精延迟等性功能障碍，伴有胡须阴毛稀少、严重少精或无精、肌肉减少、肥胖等。

5、其他

少数有3个以上X染色体的患者，临床症状较重，除上述症状表现之外，还可出现严重的智力障碍以及短颈、小头、尺桡关节变形、脊柱弯曲等躯体畸形。

1、容易并发肥胖、糖尿病、骨质疏松、肌少症、代谢综合征等代谢异常。

2、患者并发慢性呼吸系统疾病（如哮喘、肺气肿、慢性支气管炎）、下肢静脉病变（如下肢静脉曲张）、恶性肿瘤（如男性乳腺癌、纵膈生殖细胞瘤、肺癌、非霍奇金淋巴瘤等）等风险增高。

1、儿童期出现小睾丸、小阴茎、生长发育迟缓。

2、语言、学习或阅读障碍。

3、出现四肢比例失调，长臂、长腿。

4、少精、无精或不育。

5、中年起病伴有高促性腺激素性性腺功能减退症的糖尿病或骨质疏松。

6、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

若出现上述情况，应及时到院就诊。

1、内分泌科

本病属于内分泌科诊疗范围，患者可前往内分泌科就诊。

2、男科

成人不育者，可前往男科进行诊治。

3、小儿科

儿童患者可前往小儿科诊治。

4、其他

部分患者还需根据情况，前往精神心理科、泌尿外科、整形外科等科室进行治疗。

1、就诊时可提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、家长可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您或您孩子目前都有哪些不适？

2、您孩子现在多大了？

3、您或您孩子出现这种情况多久了？

4、您或您孩子的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

5、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

6、您或您孩子以前有没有出现过类似的症状？

7、都做过什么检查？检查结果如何？

8、您或您孩子之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

9、家里有人有类似的情况吗？

1、我或我孩子的病是什么原因导致的？

2、我或我孩子的病情会如何发展？

3、接下来需要做哪些检查？

4、需要如何治疗？

5、治疗效果如何？能否治愈？

6、是否可以获得生育机会？

7、长期服用睾酮的副作用有哪些？

8、日常需要注意哪些事项？

9、多久需要复查一次？

当患者出现睾丸小而硬、乳房女性化、阴毛稀疏、不育、性功能障碍等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及血生化、性激素测定、染色体核型分析、精液常规、骨密度及骨转换标志物检测、超声等检查。

包括测量身高、上下部量、指间距、体重，计算体重指数，评定阴毛、外生殖器Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积，观察双侧乳腺发育情况等。其中睾丸的质地及大小是诊断本病较为敏感的指标，通常会进行睾丸的体格检查。

1、血生化

包括肝肾功能、血糖、血脂等，可用于评估患者的代谢水平。

2、性激素测定

包括血浆睾酮、雌二醇、促性腺激素、促黄体生成素、雌二醇/睾酮比值等，患者在青春期后，出现促性腺激素、促黄体生成素逐渐升高，血浆睾酮逐渐下降，为我国基层医院诊断本病的重要手段。

3、染色体核型分析

对于怀疑本病的患者，可抽取其血液，将血液内的白细胞分离出来，观察白细胞内的染色体数目并加以排列，可以明确患者的染色体核型是否属于本病核型分类，常用于本病的确诊。当患者外周血染色体核型分析正常，但无法排除本病时，可进一步行皮肤成纤维细胞或睾丸活检组织的染色体核型分析，以明确诊断。

4、精液常规

青春期中后期及成人期患者，推荐常规进行精液检查，绝大多数患者为无精症、严重少精症，有助于诊断。同时，少数患者在检查时发现精子，如果有条件可进行精子冷冻处理。

5、骨密度及骨转换标志物检测

患者随着雄激素缺乏加重，可并发骨质疏松症，故应定期进行骨密度及骨转换标志物检测，协助诊治。

睾丸活检：通过睾丸活检，可行睾丸组织染色体核型分析，明确诊断。同时可寻找睾丸组织中残余的精子生成区，行睾丸精子抽提术，为患者增加生育可能。但睾丸活检因属于有创性操作，故目前不作为常规诊断手段。

超声检查：

1、睾丸超声：较体格检查更为准确，对于11~15岁儿童，如果发现睾丸直径＜2cm，可进一步行染色体核型分析。

2、乳腺超声：可以判断患者是否存在男性乳腺发育，并评估乳腺发育者有无乳腺肿块或恶变。

3、心脏超声：判断患者有无二尖瓣脱垂等心脏畸形。

4、深静脉彩超：用于评估患者有无并发深静脉血栓等。

典型病例根据患者睾丸小而硬、乳房女性化、阴毛稀疏、不育、性功能障碍等临床表现，以及性激素测定、染色体核型分析等检查，即可对本病作出诊断。此外，在诊断过程中，应注意除外垂体性性腺发育不良、Kallmann氏综合征、XX男性综合征等疾病。

1、垂体性性腺发育不良

垂体性性腺发育不良患者促性腺激素水平降低，无身材较高，常伴有其他内分泌系统疾病，核型分析可资鉴别。

2、Kallmann氏综合征

亦可表现性成熟障碍、智力迟钝、小睾丸、小阴茎、不育。身高大于同龄组。血清睾酮水平低。但血清FSH和LH均下降。多有家族史，伴嗅觉障碍、神经性耳聋、色盲等。遗传方式是常染色体隐性遗传。使用外源性促性腺激素释放激素可使FSH和LH上升。属于功能性促性腺功能减退型性腺机能低下症。

3、XX男性综合征

XX男性综合征较为少见，患者症状基本与克兰费尔特综合征相同，但智商相对较高，无类无睾体型，核型分析可完全加以鉴别。

目前，本病尚无法根治。但随着研究的深入，采取多学科诊疗模式，早期积极治疗，可以很大程度上改善患者的生活质量，预防雄激素缺乏所造成的不良后果。

1、睾酮替代治疗

对于青春期及成人期患者，在解决生育问题后，均可开始进行长期的睾酮替代治疗，通过外源性补充睾酮，可使患者血清睾酮恢复至正常水平，可以促进并维持患者第二性征发育，改善性功能、增加肌肉力量，提高骨密度，并可改善患者心境及注意力，提高自我尊重及自我认可，进而减少及避免心理社会问题。因此，睾酮替代治疗是本病治疗的基石。目前，国内常用的睾酮制剂有十一酸睾酮胶丸、十一酸睾酮注射液、庚酸睾酮。

2、雌激素受体拮抗剂

对于男性乳腺发育者，由于睾酮替代治疗无法使已发育的乳腺消退，故需给予雌激素受体拮抗剂治疗，可使乳腺明显缩小。常用的药物有他莫昔芬、氯米芬。

3、芳香化酶抑制剂

对于有保留生育能力的青少年患者，可在睾酮替代的同时，联合芳香化酶抑制剂治疗，可以增加取精手术的成功率。常用的药物为来曲唑、阿那曲唑。

十一酸睾酮胶丸、十一酸睾酮注射液、庚酸睾酮、他莫昔芬、氯米芬、来曲唑、阿那曲唑

1、睾丸精子抽提术

对于精液中未发现精子的患者，可进行睾丸精子抽提术，目前采取显微外科技术，可使70%患者获得高质量的精子，达到生育或保留生育能力的目的。之后，通过卵胞浆内单精子注射（ICSI）技术，可使患者获得与正常人一致的生育结局。目前推荐最佳的手术年龄为16~35岁。

2、精子冷冻技术

对于尚无生育需求，但在精液中可测得精子者，如果条件允许，可以进行精子冷冻，保留生育能力，并且冷冻技术不会降低生育和精子植入的成功率。

3、乳房整形手术

对于乳房过度发育者，可考虑进行脂肪抽吸术、乳房成形术等整形手术。

克兰费尔特综合征一般需要进行长期的睾酮替代治疗，但具体受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

本病虽无法彻底治愈，但早期的对症治疗，可有效改善症状，长期睾酮替代治疗，可促进第二性征发育，维持正常性功能。患者一般无自然生育能力，但随着精子冷冻、睾丸取精术等辅助生殖技术的发展，已使部分患者重新获得生育机会。

1、几乎所有患者出现无精症、严重少精子症，如不进行治疗，一般无自然生育能力，对生育造成严重影响。

2、患者如果不进行治疗，可出现逐渐加重的雄激素缺乏症状，严重影响日常生活质量。

3、由于本病的疾病特点，患者在确诊后，容易出现焦虑、抑郁、偏执、社交障碍等心理异常。

4、本病容易并发糖尿病、骨质疏松、代谢综合征、下肢静脉曲张甚至恶性肿瘤等，威胁患者的生命健康。

本病无法自愈，需积极治疗。

尚无法彻底治愈，早期发现，通过积极有效的治疗，可改善症状，提高生活质量，获得生育机会。

日常生活中家属注意患者的心理情况，使其保持积极乐观的心态，遵医嘱用药，改善症状。

患者常因青春期的异常表现导致自卑、抑郁等情绪，且此类患者心理障碍的发生率较高，家属要多关注患者，及时给予关心和安慰，帮助患者保持良好心态。必要时可寻求心理医生等专业认识的帮助，使患者积极面对生活，配合医生进行治疗。

严格遵循医嘱，正确用药，不擅自调整药物用量或停药，不乱用药，注意药物的不良反应，一旦发生药物副作用，要及时就医进行治疗。

1、良好、舒适、安静环境，保持室内合适的温湿度，有利于患者放松、休息。

2、注意个人卫生，及时添减衣物，避免受寒感冒；规律作息，劳逸结合，保证充足睡眠，养成良好生活习惯。

3、适当增加体育锻炼，有助于增强体质，提高机体抵抗力。

1、患者在接受睾酮替代治疗后，如果临床症状改善且无明显不良反应，则应在治疗起始后3和6～12个月进行随访。随访内容应包括：身高、体重、第二性征、睾丸体积、血清LH、FSH、T、E₂水平变化、睾丸超声。

2、治疗前后3个月建议监测前列腺超声及前列腺特异性抗原(PSA)以排查前列腺病变，后续每年行1次相关检查。

3、如同时患有骨质疏松，建议在治疗起始1～2年后行骨密度监测。

4、应监测血常规确保血红蛋白及血细胞比容保持在正常范围内。

遵循医嘱，定期进行复查，若有不适，及时就医诊治。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

合理膳食，给予高热量、高蛋白质、高维生素饮食，保证营养物质的摄入。

避免油腻、辛辣等刺激性食物，禁烟酒。

本病为染色体异常疾病，尚无法有效预防。对于高危产妇，经羊水穿刺确诊后，应充分与医生沟通，决定是否终止妊娠，以减少患病儿的出生率。