赖氨酸尿蛋白不耐受症

赖氨酸尿蛋白不耐受症（lysinuric protein intolerance，LPI）是一种常染色体隐性遗传病，是由SLC7A7基因突变导致多脏器受累的疾病。临床表现为厌食、呕吐、腹泻、生长迟缓、骨质疏松和精神神经症状等症状。本病可导致多器官功能受累，影响患者的生长发育，严重时可危及患者生命。

无传染性。

目前已经报道的LPI患者超过200名，约1/3来自芬兰。芬兰的LPI发病率为1/60000活产新生儿，日本为1/57000活产新生儿，法国为1.7/100 000活产新生儿。中国LPI发病率未见报道。

主要发生于新生儿。

LPI由位于14号染色体的SLC7A7基因突变引起，突变方式多种多样，主要为错义突变或小片段的缺失。其遗传方式为常染色体隐性遗传，基因型与临床表型无固定关系。

SLC7A7基因编码Ｌ氨基酸转运蛋白1（y+LAT-1），主要在小肠黏膜、肾小管和肝脏等表达突。变后产生的有缺陷的二碱基氨基酸转运体，不能将肠道的赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸转运至血液，导致相关氨基酸的血浓度低于正常；肾小管重吸收赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸障碍，导致相关氨基酸自尿中排出增多。机体不能正常转运和重吸收上述氨基酸，导致尿素循环的底物缺乏，进而引起高氨血症。本基因也在肺、脾以及循环的单核细胞和巨噬细胞中表达，可导致患者肝脾肿大，肺部受累及噬血细胞综合征等免疫性疾病。

LPI患者可表现为断奶后出现反复呕吐和腹泻，排斥富含蛋白质的食物。随着病情的发展，或者还可出现肺部、肾脏、胰腺等部位的病变。

1、断奶后出现反复呕吐和腹泻，拒食富含蛋白质的食物是LPI婴儿的典型症状。

2、患者可出现皮肤苍白、肌张力减低、肝脾大、头发稀疏、骨质疏松。

3、在进食富含蛋白质的膳食后，患者可出现嗜睡、共济失调（肢体运动的协调动作失灵、不平稳与不协调）、癫痫发作和昏迷等。癫痫多发生于成年患者，可能与反复发生高氨血症导致大脑皮质受损有关。

4、如肺部受累可表现为进行性肺间质病变，肺泡蛋白沉积症。

5、肾脏受累最常见的特征性改变是近端肾小管功能障碍和肾钙质沉积，也可出现肾小球病变，肾脏淀粉样变，甚至出现肾功能衰竭。

6、血液系统受累表现为正色素或低色素性贫血，白细胞减少，血小板减少等。

7、消化系统受累的表现为高胆固醇血症，高甘油三酯血症，反复发作的胰腺炎，甚至肝脏淀粉样变。

本病可能引起噬血细胞综合征、骨密度减低、肺炎等并发症。

有骨质疏松者可伴有病理性骨折发生。

出现昏迷时，应拨打120或到急诊科就诊。

1、出现断奶后出现反复呕吐和腹泻；

2、伴有肌肉松软、嗜睡、共济失调等；

3、伴有骨质疏松等。

出现以上症状需到医院就诊。

病情平稳的患者可到新生儿科、儿科、内分泌科就诊；病情危急的患者可到急诊科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会检查患者的肌肉，需穿宽松的衣服。

3、可能需血清学等检查，必要时注意检查前一晚10点后禁食，次日空腹抽血检查。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、近期若曾使用某些药物来缓解症状，可携带药盒。

6、若患者病情严重，可能会出现活动障碍，外出最好有亲友陪同，防止意外情况。

7、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您反复呕吐和腹泻使何时出现的？每次持续多久呢？发生了多少次呢？

2、您以前出现过类似症状吗？什么原因导致的？如何处理的？

3、有骨质疏松吗？

4、还有其他异常的症状吗？具体是什么样表现或者感觉呢？

5、有使用过药物进行治疗吗？什么药？效果如何？

6、您的亲属中有人也有这样的情况吗？

7、你还有其他的疾病吗？如何治疗的呢？

患者可能为婴幼儿，以上问题需由家属来代替回答。

1、我为什么会出现这些症状呢？

2、症状严重么？能治好么？会对我以后造成影响吗？

3、需要如何治疗？需要住院么？多久能好？

4、如果吃药治疗，药物的用法用量、注意事项是什么？

5、需要做什么检查？

6、我还有其他疾病，这会影响治疗吗？

7、回家后我该怎么护理？有什么需要注意的吗？

8、我需要复查么？多久一次？

患者可能为婴幼儿，以上问题需由家属来代替提出。

医生会先给患者做体格检查，初步了解患者一般情况，而后会选择性的让患者做血氨基酸分析、免疫学检查、肾组织学检查、超声检查、X线检查、肺部高分辨率CT检查、基因监测等，以明确诊断及了解病情进展。

医生通过触诊可触及患者肝脾肿大，神经专科检查可见患者肌张力减弱。

1、血氨基酸分析

（1）血浆中阳离子氨基酸（赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸）浓度大多低于正常年龄对应的范围。血丝氨酸、甘氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺浓度也可增加。

（2）病情相对稳定时检测结果可不明显。此时，正常摄入包括L-瓜氨酸在内的蛋白质1天可有效检出血尿氨基酸的变化以协助诊断，对患儿也是安全的。

2、血氨检测

多增高，尤其餐后明显，但也可能正常。高氨血症时，血赖氨酸往往反而增高。病情相对稳定期可监测每餐前及餐后1小时血氨，尤其是晚餐后1小时的血氨，往往可发现血氨增高。

3、尿氨基酸检测

尿中阳离子氨基酸（赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸）的排泄增多，尤其是赖氨酸。尿乳清酸多增加，也可能正常。

4、免疫学检查

（1）若考虑巨噬细胞综合征时，可有正细胞正色素性贫血，血小板减少，转氨酶可轻度增高，乳酸脱氢酶、铁蛋白和甘油三酯可明显增高，纤维蛋白原减低；骨髓涂片可以发现特异性吞噬红细胞现象。

（2）伴发系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病可出现ANA、dsDNA阳性等。

4、肾脏检查

（1）尿常规及沉渣检查可发现蛋白尿、血尿。

（2）尿β2微球蛋白可作为LPI肾脏受累的早期标志物，可有肾小管酸中毒、磷酸尿等，甚至出现范科尼综合征（常表现为多尿、多饮、烦渴、脱水、肌无力、软瘫、呕吐、消瘦、发育障碍等）。可出现轻到中度的肾功能不全。

5、基因检测

可通过Sanger测序、肾脏疾病基因二代测序和全外显子分析等检测方法检测SLC7A7基因是否存在基因突变。

肾脏组织学检查可表现为免疫介导的肾小球肾炎，或慢性肾小管间质损害合并肾小球硬化。

1、超声检查

腹部超声可发现是否有肝脾肿大；肾脏超声检查可发现肾钙质沉着症。

2、X线检查

长骨X线片可提示骨质疏松，甚至病理性骨折；骨龄延迟。儿童肺泡蛋白沉积症时胸片常显示毛玻璃密度影和肺间质纹理增加。

3、肺部高分辨CT检查

可用于评估是否存在肺间质改变或肺泡蛋白沉积症。

由于此病临床表现不具有特征性，在诊断时，任何患者有厌食、呕吐、腹泻、肝脾肿大、生长迟缓、蛋白尿或肾功能不全等表现时，均需考虑赖氨酸尿蛋白不耐受症的可能性。在相关检查的帮助下，如血和尿氨基酸分析、血氨测定等，并结合基因检测结果，一般可以确诊。

LPI的鉴别诊断主要与其他可引起高氨血症的疾病相鉴别。可导致高氨血症的主要遗传病包括以下几种：

1、尿素循环障碍性疾病

参与尿素循环的6种酶依次为N-乙酰谷氨酸合成酶（NAG）、氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（CPS-Ⅰ）、鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）、精氨酸代琥珀酸合成酶（AS）、精氨基琥珀酸裂解酶（AL）、精氨酸酶（A）。任何一种酶完全性缺乏或部分缺陷，均可造成尿素循环障碍，导致血氨增高。其中以鸟氨酸氨基甲酰转移酶与氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ的缺乏最常见，临床症状也最重。与赖氨酸尿蛋白不耐受症不同之处主要是尿素循环障碍性疾病患者没有肝脾肿大，蛋白尿和肾功能不全的表现和实验室检查，基因分析可以鉴别。

2、有机酸血症

有机酸血症是一组以尿液中有机酸排泄增加为特征的疾病。患者通常存在阴离子间隙增加的代谢性酸中毒和（或）酮症性低血糖。甲基丙二酸血症（MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）或其辅酶钴胺素（维生素B₁₂）代谢缺陷所致，其中MCM编码基因为MUT。诊断依靠串联质谱检测血中的酰基肉碱和气相色谱-质谱检测尿甲基丙二酸，基因突变分析是MMA分型最可靠的依据。

3、脂肪氧化缺陷

也可引起高氨血症。但受累儿童通常存在非酮症性低血糖，通常在婴儿期后期发病。如长链三羟酰基辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺乏症患儿常在出生后数天或几个月表现为急性代谢危象，存在低酮性低血糖、肝功能衰竭、显著的雷诺病等，MTPα亚单位LCHAD基因G1528C突变被认为是其最常见的致病性基因突变。可通过基因检测鉴别。

4、丙酮酸代谢障碍

表现为乳酸血症，通常伴有氨浓度升高。如E3BP蛋白缺陷多有父母近亲婚配史。可伴小头畸形、严重的视觉异常。神经影像学显示起病早期可有室周白质软化灶，在急性失代偿后可出现基底神经节坏死，继发严重皮质下和皮质区域缺血损伤。该病由PDHX基因突变导致，故可通过基因检测鉴别。

5、高鸟氨酸血症、高氨血症、高瓜氨酸血症（HHH综合征）

为鸟氨酸转运受损导致尿素循环功能障碍，血浆鸟氨酸、氨和瓜氨酸浓度升高。是由于线粒体膜上鸟氨酸转运体SLC25A15基因突变导致，可通过基因检测鉴别。

6、维生素P缺乏或Ⅱ型瓜氨酸血症

是由线粒体与细胞溶质间的天冬氨酸缺陷性转运引起，SLC25A13基因突变导致。限制糖类的高蛋白饮食对患者有益。血清瓜氨酸水平可能轻度升高，苏氨酸水平的升高与丝氨酸的变化不成比例。本病可通过基因检测鉴别。

7、高胰岛素血症-高氨血症

可表现为持续性高氨血症和阵发性低血糖。谷氨酸脱氢酶显性突变（GLUD1）会导致GTP对该酶的变构抑制减弱。这会导致亮氨酸对GLUD1的变构激活不平衡，随后增加胰岛素分泌。本病可通过基因检测进行鉴别。

LPI患者的治疗目标是减少高氨血症所致风险，提供相对足够蛋白和必需氨基酸维持自然生长，并且控制、治疗相关并发症。

1、瓜氨酸替代治疗

口服补充L-瓜氨酸补充尿素循环中间体可预防餐后高氨血症，并增加蛋白耐受。但大量的瓜氨酸可增加精氨酸的细胞内合成，并且可以进一步刺激肾脏、肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞中的免疫级联反应。

2、糖皮质激素

LPI并发间质性肺炎、噬血细胞综合征和SLE时需要糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。

3、活性维生素D、补钙

LPI患者一般都有骨密度减低，进一步可发展为骨质疏松，甚至多发骨折，因此应早期应用活性维生素D和补钙，必要时可口服阿仑磷酸盐。

L-瓜氨酸、糖皮质激素、活性维生素D

本病一般不需手术治疗。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

本病的预后与治疗是否及时有关。若患者反复发病，可能导致患者发育延迟；若出现多种合并症，可危及患者生命。

本病可引起噬血细胞综合征、骨密度减低、肺炎等，最终可能危及患者生命。

可通过药物治疗和饮食治疗控制发病。

患者及其家属应充分的认识到良好的生活习惯及心理状态对治疗本病有很重要的作用，同时应注意药物的不良反应，出现呕吐后应及时进行清理。

本病患者多为婴儿或儿童，因疾病不适常有哭闹、烦躁不安、恐惧等表现，此时患儿的亲属，应多陪伴患者，多轻抚患儿，让患儿感受到家人的温暖，逐渐平息内心的不良情绪，使患儿积极配合医生进行治疗。

口服补充L-瓜氨酸应定期监测血氨和谷氨酰胺水平以及尿乳清酸等。

1、保持室内温度适宜和空气干净、流通；天气变化或寒冷时，注意保暖，避免感冒。

2、及时清洁呕吐物，呕吐后用温开水漱口，清洁口腔、洗脸更换被污染的衣物及被褥，以免导致感染。

密切监测患者的饮食情况，观察患者是否有嗜睡、皮肤黏膜苍白等异常表现，若有异常需及时到医院就诊。

科学合理的饮食可保证机体功能的正常运转，起到辅助控制病情，维持治疗效果，促进疾病康复的作用。

宜吃低蛋白质饮食，同时需保证维生素等其他营养物质的足量摄入，可适当增加淀粉和脂肪类食物的摄入。血氨浓度控制在正常范围内后可适当增加蛋白摄入，促进生长。

戒烟禁酒，同时需限制天然蛋白质的摄入。

本病为遗传病，可通过一定的预防措施来预防患儿的出生。

1、避免近亲结婚。

2、患者父母再次生育再发风险为25％。所有患者及其家庭成员应进行遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。