莱伦综合征

莱伦综合征（Laron syndrome）又称原发性生长激素不敏感综合征（GHIS），是一类罕见的以身材矮小、代谢异常等为临床表现的常染色体隐性遗传病，由生长激素受体（GHR）或受体后信号通路上相关基因突变所致。主要表现为身材矮小，经积极治疗后，一般预后较好。

无传染性。

莱伦综合征是一种非常罕见的遗传疾病，估计全球患者数量约300例。

好发于有家族史者。

好发于地中海、中东、中亚和南亚地区。

莱伦综合征是一种常染色体隐性遗传病，主要由于生长激素受体或受体后信号传导通路障碍引起胰岛素样生长因子（IGF-I）缺乏所致。

生长激素/胰岛素样生长因子（GH/IGF-1）轴在人类生长发育中发挥重要作用。垂体前叶的生长激素细胞合成和分泌GH，通过垂体门脉系统进入血液循环，作用于肝细胞表面的GHR。GH与GHR结合通过一系列反映促进IGF1/IGF2、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）和胰岛素样生长因子酸不稳定亚单位（ALS）发生基因转录。三者形成三聚体复合物，可以延缓IGF-1从血液中清除。IGF-1与软骨细胞表面胰岛素样生长因子受体结合，能够促进软骨细胞的增殖，促进身高生长。编码GH/IGF-1轴上任何因子的基因发生突变时，GH均无法发挥正常作用，并导致严重的生长障碍和代谢紊乱等临床表现。

莱伦综合征患者以生长落后、特殊面容为主要临床表现，生长速度慢，手、足、器官均较小。此外，还可见关节脱位、关节活动受限、低血糖等其他症状。

1、生长障碍及其他畸形

（1）莱伦综合征患者出生时体重大多在正常范围内（2500～4000g）。出生后身高的生长速度显著地减慢，未治疗的男性患者最终身高在116～142cm，女性患者最终身高在108～136cm。

（2）莱伦综合征患者的手、足和内脏器官均小。

（3）部分患者伴有其他的先天性畸形，如髋关节脱位、主动脉瓣狭窄、隐睾、先天性白内障等。

2、身体特点

（1）面容特点：莱伦综合征患者特征性的面容改变为前额突出、鞍鼻、小下颌，地中海地区和中东地区的患者可表现出蓝巩膜。

（2）身体比例：莱伦综合征患者头部与身体比例较正常儿童大，但头围仍小于同龄儿童。

（3）头发特点：莱伦综合征患者头发稀疏，部分患者可出现“落日征”。

（4）牙齿特点：莱伦综合征患者出牙延迟，乳牙脱落较晚并且多发龋齿，由于下颌骨较短小，可有牙列不齐。

3、骨骼肌肉系统

部分患者具有先天性髋关节脱位、股骨头缺血性坏死等表现。85％患者肘关节活动受限。中面部骨骼发育不良和咽部解剖结构异常导致患者说话音调高尖。

4、代谢紊乱

（1）新生儿期和婴儿期：常表现为低血糖。

（2）成年：可出现肥胖及高脂血症。

5、性发育落后

（1）生殖器较小：男性患者表现为小阴茎和小睾丸，女性患者超声检查发现卵巢体积较小。

（2）青春发育延迟：男性患者在13～16岁睾丸开始增大，16岁左右出现腋毛，17～21岁出现射精。女性患者青春发育较男性患者早，在13～15岁月经初潮。但是男性和女性患者的性功能最终可发育成熟，具有生育能力。

6、肿瘤发生率

莱伦综合征患者的肿瘤发生的风险较一般人群显著降低。

一般无特殊并发症。

通常无其他伴随症状。

1、生长发育落后或手、脚畸形；

2、前额突出、鞍鼻、小下颌等特殊面容；

3、伴低血糖；

4、有莱伦综合征的家族遗传史。

以上均需及时就医。

1、一般首诊科室是小儿科。

2、成年患者可去内分泌科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会对患者进行体格检查，着便于穿脱的衣服，方便检查。

3、可能进行血液检查，检查当天需空腹，以免影响检查结果的准确性。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、可以将目前所服用的药物进行整理，必要时可携带药盒。

6、提前准备想要咨询的问题清单。

1、什么时候发现您或您的孩子身材矮于同龄人的？

2、还有什么其他的症状吗？

3、有没有其他的疾病呢？

4、亲属里有相似症状或疾病的人吗？

5、有没有经过治疗呢？治疗效果怎么样呢？

1、这是一种什么病？严重吗？

2、需要做什么检查？

3、都有哪些治疗方法呢？您推荐哪种？

4、整个治疗过程，大概需要多少费用？医保能报销吗？

5、需要终身服药吗？

6、现在开始应该注意什么？

7、会影响孩子未来结婚生育吗？二胎也会出现同样的问题吗？

医生在详细询问病史后，结合临床实际情况，可能会建议患者行生长激素激发试验、GH/IGF-1轴功能评价、IGF-1生成试验、基因检测等检查，进一步明确诊断。

1、生长激素激发试验

生长激素激发试验主要是为了与生长激素缺乏症进行鉴别。如果患者的空腹生长激素水平超过10ng/ml，通常不应再进行生长激素激发试验。

2、GH/IGF-1轴功能评价

测定血清IGF-1和IGFBP-3水平。

3、IGF-1生成试验

IGF-1生成试验可以帮助评估患者对生长激素治疗的反应性。试验中应用rhGH皮下注射4～9天，患者血清IGF-1和IGFBP-3水平不会升高。

4、基因检测

有助于确诊莱伦综合征。

患者存在严重生长障碍，骨龄落后、循环中生长激素水平正常或升高，同时伴有IGF-1和IGFBP-3水平较低，则应怀疑存在Laron综合征，结合IGF-1生成试验的结果医生可以初步作出临床诊断。根据改良的Laron综合征评分系统，评分≥5分则支持Laron综合征的诊断，最终确诊需要进行候选基因测序。

1、体质性生长发育延迟

体质性生长发育延迟儿童生长速度与骨龄相匹配，与实际年龄相比骨龄延迟。其身高在预测范围内，通常在人群的正常范围内，通常具有生长或青春期延迟的家族史。而且此类患者通常不伴有Laron综合征特征性的临床表现。

2、全身其他系统性疾病导致的矮小症

多种全身性疾病与儿童身材矮小相关，如克罗恩病或幼年特发性关节炎等炎症性疾病，导致吸收障碍或营养不良的疾病以及心脏病、免疫缺陷等增加能量需求的疾病。通过详细的病史采集和体格检查可以发现全身性疾病的线索。如克罗恩病患者可表现为腹痛、腹泻、直肠出血等胃肠道症状，体格检查可以发现口腔溃疡、结节性红斑、肛周瘘管等。幼年特发性关节炎患者可有发热、皮疹、关节肿痛、淋巴结及肝脾肿大，体格检查可以发现皮疹和关节畸形。免疫缺陷患者可表现为反复的感染，淋巴细胞亚群的异常。

3、内分泌代谢疾病

（1）生长激素缺乏症（GHD）：GHD可以分为原发性和继发性GHD，原发性GHD包括垂体发育相关的基因突变或者垂体发育异常、空蝶鞍、视中隔发育异常等，继发性GHD包括下丘脑、垂体肿瘤，如颅咽管瘤、生殖细胞瘤、错构瘤等造成GH分泌缺乏，或者放性治疗导致的垂体前叶功能减退以及头颅外伤等原因使GH分泌减少。患者通常表现为出生后生长障碍、骨龄延迟以及血清中GH、IGF-1和IGFBP-3浓度降低，行GH激发试验后GH峰值通常低于10ng/ml。

（2）甲状腺功能减退症：甲状腺功能减退患者可表现为倦怠、嗜睡、怕冷、便秘、皮肤干燥、面部水肿等。此外，通常表现为身高生长速度下降和青春发育延迟。测定甲状腺功能通常可以明确诊断。

（3）库欣综合征：各种原因导致的高皮质醇血症的患儿均可表现为体重增加伴有生长迟缓，体格检查可以发现具有特征性的库欣综合征体貌，如向心性肥胖、锁骨上脂肪垫、腹部紫纹、毳毛增多、痤疮等，同时血皮质醇昼夜节律消失，进行地塞米松抑制试验通常可明确库欣综合征的诊断。

重组人胰岛素生长因子-1（rhIGF-1）是治疗莱伦综合征唯一有效的药物。IGF-1可以增强GH的直接促进生长作用，维持IGFBP和ALS的正常水平，同时，GH的抗胰岛素作用可以被IGF-1的胰岛素样作用调节，改善胰岛素抵抗状态，单用rhIGF-1可能会对垂体生成的GH产生负反馈作用。因而联合应用rhGH和rhIGF-1可以有效提高治疗反应。但是这种联合治疗方案目前尚不成熟，安全性和有效性尚需进一步评估。

主要采用激素替代治疗，重组人胰岛素生长因子-1是唯一有效的治疗药物。

重组人胰岛素生长因子-1

一般无需手术治疗。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

莱伦综合征的主要临床特点为生长发育障碍，经积极治疗，预后良好。

1、莱伦综合征患者可能出现身材矮小、畸形等症状，患者的可能因此产生自卑等心理，严重影响生存质量。

2、莱伦综合征是一种遗传性疾病，可能遗传给下一代。

不会自愈，应积极治疗，避免疾病进展。

经积极治疗可使症状得到缓解，获得良好预后。

本病病因为基因突变，不能达到根治。

莱伦综合征常表现为身材矮小、特殊面容、性发育迟缓等症状，可能会使患者产生自卑、沮丧等心理，日常生活中要重视心理护理，及时进行疏导。

1、心理特点

莱伦综合征的患者可出现身材矮小、前额突出、鞍鼻、生殖器较小等症状，患者可能因此产生自卑心理。

2、护理要点

（1）家属应该关心、安慰患者，勤与患者沟通，了解患者的心理变化，及时疏导患者，以免患者陷入心理误区；家属在日常生活中，应该多多鼓励患者，帮助患者建立自信心。

（2）患者应该保持良好的心态，不应该因为身体原因就觉得自己比别人差，自信开朗的面对生活；可以不断地通过学习，增加自己的知识和其他技能，多将注意力放在积极的地方。

1、遵医嘱足量、足疗程用药，不可私自停药或更改药量。

2、服用rhIGF-1的患者可能出现低血糖、注射部位脂肪增生、扁桃体/腺样体肥大等不良反应，应注意监测，必要时及时就医。

1、患者易发生骨折、低血糖等，家中物品应包上棉布，防止锐器刺伤患者。

2、避免剧烈运动，防止加重关节损害。

莱伦综合征患者的饮食没有特殊之处，只要遵从一般饮食建议即可。

规律用餐，提倡少食多餐，注意营养均衡，保证充足营养物质的摄入。

不要暴饮暴食，少吃辛辣刺激性、腌制食物。

莱伦综合征是一种可以预防的疾病，预防主要包括禁止近亲婚配及开展产前诊断和新生儿疾病筛查等措施。