难治性癫痫

难治性癫痫（intractable epilepsy）又称顽固型癫痫，是指频繁的癫痫发作，每月至少4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗，且药物的血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制发作且影响日常生活；无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变的疾病。目前病因尚不完全清楚，比较明确的是癫痫类型、脑部病理性损害、脑内存在多耐药基因等。可表现为一般癫痫的症状，如抽搐、口吐白沫、意识丧失、眼角上翻、大小便失禁等，此外难治性癫痫多伴精神、智力障碍。该病预后较差，但通过正确运用抗癫痫药物、生酮饮食、外科手术、迷走神经刺激等方法，可使一部分患者病情得到控制。

1、特殊类型的癫痫综合征

常见的有大田原综合征（早发性婴儿癫痫性脑病）、婴儿痉挛征、Lennox-Gastaut综合征、Rasmus-sen's综合征、持续性部分性癫痫、颞叶内侧癫痫等。

2、特殊病因引起的症状性癫痫

常见的有皮质发育不全性癫痫、慢性肿瘤性癫痫、糖尿病性癫痫、艾滋病性癫痫、重症颅脑外伤引起的头伤性癫痫等。

3、特发性或隐源性癫痫发展成为难治性癫痫

许多难治性癫痫是由症状性癫痫演变而成。

本病无传染性。

癫痫患者中有30%左右为难治性癫痫。

难治性癫痫的年龄分布有其特点，在幼年和中年以上发生率较高。

难治性癫痫的病因与发病机制尚未统一定论，目前国内认为脑部病理性损害、脑内存在多耐药基因、基因异常、免疫缺陷、医源性因素是其主要病因。

1、脑损伤性病理改变

在大部分难治性癫痫患者中发现了脑部病理性的损害，例如海马硬化、结节性硬化、脑部肿瘤、脑部外伤等。

2、脑内存在多耐药基因

国外有报道难治性癫痫患者脑部存在多药耐药基因（MDRI），其过度表达可能是难治性癫痫顽固性的本质。

3、基因异常

部分患者与染色体异常或基因异常有关，具有家族性。

4、免疫缺陷

在免疫缺陷的人群中，致癫痫的机会较多。如高热惊厥的儿童常有IgA缺乏症；原发性难治性癫痫的儿童，治疗前就有IgA缺陷。

5、医源性因素

在临床上对癫痫患者用药选择不恰当，发作类型判断失误，未选用一线药物；药物剂量或药物配伍使用不恰当；患者自觉病情好转而擅自停药，或存在不良生活方式和习惯等均可导致难治性癫痫的发生。

1、脑部存在某种器质性疾病，如围生期损害、先天性脑发育异常、神经遗传性疾病、颅内感染后脑病、颅脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾患、脑变性病、代谢中毒性脑病等。

2、头部CT、MRI、PET、SPECT等检查发现脑部异常病灶者。

3、曾有癫痫持续状态史者。

4、某些发作类型易发展为难治性癫痫，成人以颞叶癫痫多见，儿童以West综合征等多见。

5、有神经系统阳性体征者。

6、伴有精神运动发育迟滞或神经功能缺陷者等。

7、脑电图示脑电背景活动异常者。

难治性癫痫具有普通癫痫几乎全部的临床表现，治疗无效是其最重要的特征，与普通癫痫相比，难治性癫痫还具有一些特定的症状和体征，如伸性或屈性痉挛、面部血管瘤特征改变等，患者往往还伴有精神、智力和心理障碍等不同临床表现。

1、具有某些特殊症状和体征

由于难治性癫痫中相当一部分是癫痫综合征，癫痫综合征有自已独特的病因，特殊的发病机制，决定了它有不同的临床症状和体征。婴儿早期癫痫性脑病多发生于3个月，6个月以后少见，强直-阵挛性发作为主；婴儿痉挛症可出现伸性或屈性痉挛，精神、智力发育迟缓等；Sturgeweber综合征除了癫痫、智力减退外，还可出现面部血管瘤特征改变，如结节性硬化的面部皮脂腺瘤。

2、精神、智力障碍

在难治性癫痫患者后期，精神障碍是其突出的临床表现，这与癫病发作长时间得不到控制，中枢相关结构功能受损，以及长期服用抗癫痫药物有关，临床表现为谵妄、偏执、幻觉等。智力障碍在难治性癫痫患者中亦不少见，癫痫反复发作可导致智力水平下降。此外，相当一部分难治性癫痫患者本身就有脑部结构损伤，甚至发育不全，都会造成智力障碍。

因本病长期反复发作且治疗困难，患者容易发生跌倒造成外伤或出现抑郁、焦虑等心理问题，甚至还会发生猝死。

1、当有发作先兆或癫痫发作时，要扶病人平卧。若有牙关紧闭时，不要用暴力放置压舌板或其他代替物，除非有咬住舌头等紧急情况发生。

2、不要强行往病人嘴里喂药，防止窒息或吸入性肺炎。

3、发作时不要强压抽动的肢体，以防骨折。

4、发作时不要掐人中，因为癫痫发作是大脑神经异常放电引起的，掐人中会刺激神经放电，从而加重抽搐发作。

5、解开衣领，头偏向一侧，防止分泌物误吸引起窒息，一旦有窒息出现，要立即捏紧鼻孔，口对口吸出分泌物。

6、发作过后，家人要继续守在病人身边，直至其完全清醒，以防自动症等造成各种意外伤害。

7、家属还要仔细观察并记录发作全程，为医生诊断和治疗提供依据。

1、全身性强直阵挛的患者发作持续时间超过5分钟以上；

2、癫痫发作不能停止；

3、发作停止但人不能恢复意识；

4、癫痫发作过程中严重咬伤舌体、骨折、分泌物误吸出现呼吸困难；

5、癫痫发作合并高热、意识障碍。

若患者出现上述表现，应尽快去急诊科就诊或拔打120急救电话。

1、频繁癫痫发作，至少每个月4次以上，应用适当的抗癫痫药物正规治疗2年仍无法有效控制。

2、癫痫发作频率较前增加、发作时间较前延长。

3、癫痫发作类型出现变化，有新的发作表现。

4、服药期间皮肤、黏膜出现瘀斑、出血。

若患者出现上述表现，应及时就诊。

1、情况危急请及时到急诊科就诊。

2、病情平稳者，小儿可于神经内科或儿科就诊，成人须就诊于神经内科就诊。

1、患者最好由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

2、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

3、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

1、您都有什么症状？严重程度如何？

2、什么时候开始的？第一次发作时是什么时候？是否存在诱因？

3、您多久发作一次？每次发作是什么情况？持续多长时间？每次发作情况是否相似？

4、曾经在哪里就诊？曾做过哪些检查？医生是否给出诊断及治疗方案？

5、曾用过什么药物控制发作？

6、目前用什么药物控制？服用量及服用时间多久？服药是否规律？

7、患者母亲怀孕期间是否有异常？孕期使用过什么药吗？出生前后是否有异常情况？

8、您过去是否有重大疾病？是否有脑肿瘤、脑外伤、脑炎、脑膜炎、心脏或肝肾疾病史？

9、亲属有类似疾病吗？

10、从事何种职业？平时压力大吗？作息是否规律？抽烟喝酒吗？

1、我是怎么患上癫痫的？这个病能治好吗？

2、我需要做哪些检查？要吃哪些药？

3、医保能否报销？

4、目前都有哪些治疗方法？哪种方法最适合我的病情？

5、这个病会遗传吗？我能否正常结婚生子吗？我的家人是否需要筛查？

6、用药后什么时候可以减药？怎么减？什么时候可以停药？

7、我多久复查一次？

8、日常生活中我有哪些需要注意的？

医生会详细询问病史，首先会对患者进行体格检查，判断有无异常体征。之后可能建议患者做脑电图、MRI、CT等检查，以明确诊断和定位癫痫灶。

1、一般检查

医生对患者的一般情况（性别、年龄、发育、面容表情）、生命体征（体温、呼吸、脉搏、血压）、体位、姿态与步态、头面部、脊柱和四肢做一个概括性观察，初步了解全身的健康情况，同时通过简单的对话，评估患者的认知、语言功能水平。癫痫导致的发育滞后表现为发育与年龄不符、智能低下；癫痫损害大脑语言中枢可能会出现失语，具体表现为口语表达障碍、听理解障碍、复述不能和命名、阅读、书写障碍等；结节性硬化症所致癫痫，可表现为智力低下、皮肤色素脱失斑、面部血管纤维瘤等。Sturge-Weber综合征患者典型表现为面部葡萄色痣。

2、精神状态和高级皮质功能检查

医生会通过和患者的问答交流，判断患者是否存在认知障碍、失语、人格改变、情绪障碍等。通过给出3、4位随机数字串，1秒给出一个，让患者重复，检查患者的瞬时记忆。还会让患者记一些非常简单的事物，比如苹果、汽车、雨伞，5分钟后让患者重复，检查短时记忆。此外，还可嘱患者进行简单的数字计算，或让患者回答医院或家的位置，检查患者的计算力和定向力。难治性癫痫患者可能出现记忆力减退、失语、人格改变、抑郁等情况。

3、脑神经检查

医生通过检查患者眼睛、面部、听力、发声等情况，判断颅神经是否受损。婴儿痉挛症患者可能出现眼球震颤、失明、失聪；Sturge-Weber综合征可表现同相偏盲。

4、运动系统检查

主要检查患者全身肌肉，观察肌力、肌张力、共济运动、姿态步态等。婴儿痉挛症患者可能有偏瘫、双侧瘫、四肢瘫、共济失调、手足徐动的表现。

1、血液检查

包括血常规、血糖、电解质、肝肾功能、血气、丙酮酸、乳酸等检查，能够帮助医生明确病因。定期检查血常规和肝肾功能等指标还可辅助监测抗癫痫药物的不良反应。临床怀疑中毒所致癫痫时，应进行毒物筛查。已经服用抗癫痫药物者，可酌情进行药物浓度监测。

2、脑脊液检查

主要为排除颅内感染性疾病继发性癫痫，对某些遗传代谢病的诊断也有帮助。

1、神经电生理检查

脑电图（EEG）是难治性癫痫最有效的辅助检查工具，医生会结合多种刺激方法，如过度换气、闪光刺激、药物、睡眠等，诱发患者大脑异常放电，有助于明确诊断。近年来广泛应用的24小时长程脑电监测和视频脑电图（video-EEG）使发现痫样放电的可能性大为提高，后者可同步监测记录患者发作情况及相应的脑电图改变，可明确发作性症状及脑电图变化间的关系。

2、心电图

对于疑诊癫痫或新诊断的癫痫患者，医生多主张常规进行心电图检查。这有助于发现容易误诊为癫痫发作的某些心源性发作（如心律失常所致的晕厥发作），还能早期发现某些心律失常（如长QT综合征、Brugada综合征和传导阻滞等），从而避免因使用某些抗癫痫药物而可能导致的严重后果。

3、基因检测

是重要的辅助诊断手段之一。医生通过基于二代测序技术的疾病靶向序列测序技术（aCGH技术），能够一次性检测所有已知癫痫相关致病基因，是一种快速、高效、相对成本低廉的临床遗传学诊断技术，可以提供癫痫患者的基本遗传信息，并应用于癫痫性脑病的病因学诊断。

1、头颅MRI

MRI是一项无创性影像学诊断技术，能多方位、多层面显示人体解剖学结构，可帮助确定难治性癫痫病灶。

2、头颅磁共振波谱（MRS）

磁共振波谱（MRS）反应机体的代谢信息，主要用于大脑中致癫痫灶的检测，在颞叶内侧癫痫患者，MRS显示异常病灶的波谱比周围正常组织波谱更为明显，可弥补脑电图在病灶定位上的缺陷。

3、头颅CT

怀疑伴钙化的病变，如结节硬化的室管膜下结节和胚胎发育不良性神经上皮瘤常伴有钙化，可加用CT扫描。

4、正电子发射断层成像（PET）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）

PET、SPECT显像对癫痫病灶的定位诊断有较高价值。检查前，医生会通过静脉注入显像剂，脑血流丰富区域显示明显，根据癫痫病灶在发作期血流灌注增加，发作间期血流灌注减低的特点，可较为灵敏地反映癫痫灶局部血流变化，从而对癫痫灶进行定位诊断。在发作期SPECT脑显像对病灶诊断的检出率较高；而发作间期PET的准确率较高。

该病临床表现复杂，仅依靠临床表现常无法明确诊断，故详细询问病史及治疗情况是诊断难治性癫痫的关键。此外，脑电图、MRI、CT、PET等检查可明确痫灶，并有助于判断是否存在脑组织损失。

临床诊断、分型及选药正确，应用了2~3种一线抗癫痫药正规治疗2年以上，剂量合适，血药浓度在有效范围，无不可耐受的不良反应，仍有癫痫频繁发作达每月4次以上者。

由于难治性癫痫的成因复杂，尽可能减少病人的发作次数，改善病人的生活质量，使其基本能进行正常人的社会活动，是治疗的主要目标。目前常用于难治性癫痫的治疗措施包括药物治疗、饮食治疗、迷走神经刺激术、外科治疗等。

生酮饮食：适用于儿童各年龄段发作频繁的癫痫综合征，主要不良反应包括便秘、酮症酸中毒、高脂血症、肾结石等，需在医师和营养师共同指导下应用此疗法。

1、抗癫痫药物

（1）大剂量应用抗癫痫药物

研究表明难治性癫痫的形成可能与多药耐药基因有关，该基因可导致神经元对抗癫痫药物产生耐受性，脑内抗癫痫药物浓度相对下降。因此，适当加大抗癫痫药物的剂量，可以不同程度地提高脑组织内的药物浓度，从而达到控制癫痫发作的效果。常用药物如丙戊酸等。

（2）联合用药

在一线抗癫痫药物，如卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、巴比妥类、苯二氮䓬类及乙琥胺治疗无效时，临床上常采用多药联合治疗，尤其是对有多种发作类型的癫痫患者，联合用药有时可能取得较满意的疗效。常用的联合用药方案为：

①卡马西平（苯妥英钠）+丙戊酸钠。

②卡马西平（苯妥英钠、丙戊酸钠）+苯巴比妥。

③卡马西平（苯妥英钠、丙戊酸钠）+非氨脂（或加巴喷丁、拉莫三嗪、氨已烯酸和托吡酯）。

2、新型抗癫痫药物

新型抗癫痫药物主要有加巴喷丁、拉莫三嗪、氨己烯酸、奥卡西平、托吡酯等，常用于难治性癫痫的治疗。

丙戊酸、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、乙琥胺、苯巴比妥、非氨脂、加巴喷丁、拉莫三嗪、氨已烯酸、托吡酯、奥卡西平

1、切除性外科手术

对于有明确致痫灶，且致痫灶位于脑非重要功能区的手术风险较低的药物难治性癫痫患者，应尽早考虑切除性手术。包括海马前颞叶切除术、致痫灶切除、脑叶切除、多脑叶切除、大脑半球切除等。

2、姑息性外科手术

包括胼胝体切开、软膜下横切等手术，通过阻断癫痫样放电的传导，达到减少发作频率和减轻发作程度的目的。对于儿童的“跌倒发作”（包括强直、肌阵挛、失张力等发作形式）和严重影响患儿生长和智力发育的频繁的全面型发作，可应用全段胼胝体切开治疗，如果患儿存在非功能区的局灶性病变，应一并切除。软膜下横切主要用于致痫灶位于脑重要功能区而不适于切除性手术的患者。

神经调控：包括迷走神经电刺激（VNS）、脑深部电刺激（DBS）、脑皮质电刺激等。治疗时，医生将刺激仪的电极端缠绕在迷走神经上或植入颅内靶点（如丘脑前核、海马等），另一端脉冲发生器植入胸部皮下，通过持续的或反射性的微弱脉冲电刺激达到治疗癫痫的目的。这些手段的治疗目的为减少发作，改善生活质量，但价格昂贵。

难治性癫痫的治疗周期约3个月。具体的周期与患者的原发疾病、个体化治疗方案以及病情的轻重程度等有关。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

全身性强直阵挛的患者，若发作持续时间超过5分钟就该考虑癫痫持续状态，若不及时治疗可因高热、循环衰竭、电解质紊乱或神经元兴奋毒性损伤导致永久性脑损害，因而需要紧急处理。

1、对症处理

保持呼吸道通畅，吸氧，必要时做气管插管或切开。尽可能对患者进行心电、血压、呼吸、脑电的监测，定时进行血气分析，生化全项检查；查找诱发癫痫状态的原因并治疗；有牙关紧闭者应放置牙套。

2、建立静脉通道

静脉注射生理盐水维持，值得注意的是葡萄糖溶液能使某些抗癫痫药沉淀，尤其是苯妥英钠。

3、积极防治并发症

脑水肿可用甘露醇快速静滴；高热可给予物理降温；预防性应用抗生素，控制感染；纠正代谢紊乱如低血糖、低血钠、低血钙高渗状态及肝性脑病等，纠正酸中毒，并给予营养支持治疗。

1、辨证论治

（1）发作期

①阳痢

症状：突然昏仆，不省人事，牙关紧闭，面色由潮红、紫红转为青紫或苍白，口唇发绀，两目上视，四肢抽搐，口吐涎沫，或喉中痰鸣，或怪叫，移时苏醒如常人。舌质红，苔多白腻或苔黄腻，脉弦数或弦滑。

治法：急以开窍醒神，继以泻热涤痰息风。

方药：黄连解毒汤合定痛汤加减。

②阴痫

症状：发痫时面色晦暗萎黄，手足清冷，双眼半开半阖而神志昏愦，僵卧拘急，或颤动，抽搐时发，口吐涎沫，一般口不啼叫，或声音微小。舌质淡，苔白而厚腻，脉沉细或沉迟。

治法：温阳除痰，顺气定痛。

方药：五生饮合二陈汤加减。

（2）休止期

①脾虚痰盛

症状：平素倦息乏力，胸闷，眩晕，纳差，便溏。舌质淡，苔白腻，脉濡滑或弦细滑。

治法：健脾化痰，息风止痉。

方药：六君子汤加减。

②肝火痰热

症状：平日情绪急躁，心烦失眠，咯痰不爽，口苦口干，便秘尿黄。舌质红，苔黄或黄腻，脉弦滑数。

治法：清肝泻火、化痰宁心。

方药：龙胆泻肝汤合涤痰汤加减。

③肝肾阴虚

症状：痫病频发之后，神思恍惚，面色晦暗，头晕目眩。舌质红，苔薄白或薄黄少津，脉细数或弦数。

治法：滋养肝肾。

方药：大补元煎加减。

难治性癫痫患者，部分通过现有治疗手段可得到较好控制。因难治性癫痫病因复杂，病程缓慢，经过早期积极治疗，一般均可改善患者的生活质量，延长生存时间。

研究表明，未控制的癫痫患者不仅存在精神及社会性心理障碍，而且脑部神经元会不断受到损害。频繁活动的癫痫灶使邻近组织成为新的癫痫源，进一步加重神经损害。对于儿童难治性癫痫患者，如果痫性发作不能控制，将导致儿童智力低下。

一般无法自愈，应积极治疗，避免病情进一步发展。

难治性癫痫早期通过药物治疗、饮食治疗、迷走神经刺激术、外科治疗等手段，可以达到控制发展的目的。

术前能准确定位癫痫灶者，可通过手术切除去除病因，达到根治的目的。

一般控制良好者不会复发，在强烈诱因下，如精神、情绪刺激，可能再次发作本病。

该病后遗症主要是智力低下，幼儿发育迟缓、致残、精神心理障碍等。

难治性癫痫病程漫长，后期易出现心理障碍，在日常生活中，家属应理解、鼓励、关心患者。患者应保持良好的心态，积极配合治疗，遵医嘱服药。定期复查，以便医师及时调整用药方案。

1、心理特点

（1）难治性癫痫病人由于病情重，患者可能会对治疗丧失信心，出现抑郁、悲观的心理。

（2）由于长期服药，患者可出现头痛、嗜睡、胃肠道反应、共济失调等不良反应，因此每次服药都会强化患者的患病意识，加重其心理压力，容易造成紧张、恐惧、自卑心理，从而影响社会适应能力及交往技能。

（3）疾病的折磨、亲人的回避、社会的疏远，久而久之使患者养成了自私、自我、暴躁甚至悲观厌世等性格特点。

2、护理措施

（1）癫痫复发与精神刺激关系密切，患者自身应正视疾病，认识到保持心情舒畅、避免不良情绪刺激对疾病康复的积极意义，必要时可寻求专业心理医师的帮助。

（2）家属要理解、关爱、帮助病人，为他们创造一个和谐快乐的生存环境，引导病人树立战胜疾病的信心，早日融入社会大家庭中。

1、正确、规律用药

（1）目前大部分难治性癫痫患者靠服抗癫痫药物控制发作，频繁的癫痫发作，使大脑代谢显著加快，从而致使大脑能量耗竭、缺氧，引起脑组织损害，智力下降。癫痫病人一定要根据医嘱合理规律用药，切不可自行增减药量，更不可突然停药，避免病情加重，甚至引发癫痫持续状态。

（2）儿童可制成方格表，每服一次药在方格中打钩或涂掉一个方格，避免漏服。

2、关注药物毒副反应

（1）大多数抗癫痫药有一定的药物毒性，卡马西平在用药前几周易发生肝损害，长期应用可引起白细胞减少；丙戊酸钠可致白细胞、血小板减少，出凝血时间延长。因此，在服药期间要定期监测肝功能、血常规、血药浓度，密切关注患者的皮肤、黏膜有无瘀斑、出血。

（2）服用抗癫痫药物期间可出现眩晕、头痛、恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、便秘、皮肤损害（如湿疹、皮肌炎、剥脱性皮炎）等不良反应，患者应饭后服药，并加强口腔卫生。

1、避免癫痫发作的诱因

（1）癫痫病人应注意避免过度劳累，保证充足的睡眠，因为过劳和睡眠不足均可诱发或加重癫痫发作。

（2）癫痫病人最好少看或不看电视、电影，不玩电子游戏，不使用手机，因为这些声、光、电磁波刺激均可诱发癫痫发作，对于病情控制较好的病人每天看电视最好不要超过半小时。

（3）住在安静、舒适的环境，家属平时要养成说话轻声细语，持物轻拿轻放的习惯，避免对病人造成突然的惊吓。

2、防止意外发生

（1）癫痫病人尽量不要单独外出，必须独自外出时，要随身携带“癫痫救护卡”，上面写上病人的姓名、年龄、疾病、家庭住址、电话等。

（2）睡加床档的床或较矮的床，睡前取下义齿、眼镜等，床边不要放置电器、利器、暖水瓶等。

（3）不要参加激烈的竞技体育活动，不从事危险职业。

注意监测服药期间癫痫发作的频率，若频率增加或症状加重，应尽快就医，并详细告知医生近期用药情况及最近一次的发病情况，包括发作先兆、诱因、表现等，以便医生及时调整治疗方案。

服用抗癫痫药物者需定期复诊，做肝功能、血常规、脑电图等检查，以便医师及时掌握病情、调整用药方案，复诊时需携带病历本和既往检查资料。

癫痫病人饮食要适量、清淡、规律、营养均衡，避免食用刺激性食物及中枢兴奋性物质，同时控制盐量摄入。

应多吃蔬菜、水果、粗粮、鱼、虾、蛋、奶等，补充足够营养，不挑食，保证均衡的营养摄入。

1、避免过于饥饿、暴饮暴食，饮食不足或过量用药都可能诱发癫痫发作。

2、尽量避免饮用含有中枢兴奋性物质的饮料，如茶、咖啡、可乐等。

3、大量液体和盐分会加重间脑负担，诱发癫痫发作，因而应限制水和盐的摄入量，少吃果汁、可乐、西瓜、咸菜、咸鱼、咸肉等。

1、保持心情舒畅，避免精神紧张，避免参加刺激的竞技体育活动。

2、遵医嘱用药，避免自行换药、减量或停药。

3、饮食适宜，均衡营养，忌过饥、过饱，忌辛辣刺激或过咸的食物。此外，咖啡、可乐、浓茶等可以兴奋中枢的饮料也应避免。