四氢生物蝶呤缺乏症

四氢生物蝶呤缺乏症（tetrahydrobiopterin deficiency，BH₄D）属于常染色体隐形遗传病，是由于四氢生物蝶呤的合成或代谢途径中某种酶的先天性缺陷，影响芳香族氨基酸代谢，导致脑内神经递质合成障碍和神经系统损害的疾病。常见的临床表现为智力发育落后、肌张力改变、皮肤白皙、尿液和汗液有鼠尿臭味。诊断主要依赖于尿蝶呤谱分析、四氢生物蝶呤负荷试验、酶活性测定和基因分析。治疗包括采用低或无苯丙氨酸特殊奶粉或蛋白粉等饮食，服用四氢生物蝶呤、左旋多巴、5-羟色氨酸等。最早治疗的年龄越小，预后越好。

基于四氢生物蝶呤的合成或代谢途径中缺陷的酶分类：

1、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症

6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症是四氢生物蝶呤缺乏症中最常见的一种类型，国际统计占56%，中国占96%。

2、二氢喋呤还原酶缺乏症

二氢喋呤还原酶缺乏症是四氢生物蝶呤缺乏症中第二常见的类型，全世界统计约占32%，我国二氢喋呤还原酶缺乏症少见，至今发现8例。

3、三磷酸鸟苷环水解酶缺乏症

三磷酸鸟苷环水解酶缺乏症是一种较少见的四氢生物蝶呤缺乏症，全世界报道占4.6%。

本病无传染性。

国内四氢生物蝶呤缺乏症在高苯丙氨酸血症中占1%～5%，发病率南方高于北方，北方约占6%～7%，中部占14%，南方占29%。

常见于白人和美国土人。

国内常见于南方。

四氢生物蝶呤缺乏症是由于四氢生物蝶呤的合成或代谢途径中某种酶的先天性缺陷，影响芳香族氨基酸代谢，导致脑内神经递质合成障碍和神经系统损害的疾病。

1、四氢生物蝶呤合成缺陷

（1）三磷酸鸟苷环水解酶缺乏，导致三磷酸二氢新蝶呤无法生成。

（2）6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏，导致6-丙酮酰四氢蝶呤无法生成。

（3）墨蝶呤还原酶缺乏，导致氧-2-羟基四氢生物蝶呤、7,8-二氢生物蝶呤无法生成。

2、四氢生物蝶呤再生缺陷

（1）蝶呤-4-α甲醇氨脱水酶缺乏，导致醌式二氢生物蝶呤无法生成。

（2）二氢蝶呤还原酶缺乏，导致四氢生物蝶呤无法生成。

四氢生物蝶呤缺乏症的临床表现与经典型苯丙酮尿症类似，可表现为智力发育落后、肌张力改变、皮肤白皙、尿液和汗液有鼠尿臭味，还可表现为眼睑下垂、面无表情、反应迟钝、运动障碍、嗜睡、顽固性抽搐等。

患儿出生时正常，通常在3～6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。

1、神经系统

智力发育落后最为突出，智商常低于正常。有行为异常，如兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等。可有癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。还可表现为眼睑下垂、面无表情、反应迟钝、运动障碍、嗜睡、顽固性抽搐等。

2、皮肤

患儿在出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮肤白皙。皮肤湿疹较常见。

3、体味

由于尿液和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿臭味。

高催乳素血症：四氢生物蝶呤缺乏症患儿可伴有高催乳素血症，因为这类患儿下丘脑多巴胺合成缺乏，而多巴胺是体内主要的催乳素抑制因子。

1、出现智力发育落后，眼睑下垂、面无表情、反应迟钝、运动障碍、嗜睡、顽固性抽搐。

2、伴有行为异常，如兴奋不安、忧郁、多动、孤僻。

3、在出生数月后出现头发由黑变黄，皮肤白皙，皮肤湿疹，虹膜色泽变浅。

4、出现尿液和汗液有鼠尿臭味。

5、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

通常情况下，患儿可于儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您的孩子都有哪些症状？症状的特点及诱因？症状出现的时间？

2、您的孩子以前出现过类似的症状吗？是否进行过诊断和治疗？

3、父母双方、患儿兄弟姐妹及家族中有类似症状的患者吗？有进行过诊断吗？

4、您的孩子自发病以来吃过什么药吗？服药后有缓解吗？

1、现在有明确的诊断吗？我孩子这是四氢生物蝶呤缺乏症吗？

2、导致我孩子得这个病的原因有哪些？

3、我孩子的情况严重吗？会影响智力发育吗？

4、我孩子需要做哪些实验检查？会有损伤吗？

5、我孩子需要吃哪些药？有没有什么副作用？

6、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

7、平时应该注意什么？

8、需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

患儿出现智力落后、头发由黑变黄、特殊体味时，应及时就医。就医时，医生会询问病史并对患儿进行体格检查，判断有无异常体征。之后可能建议做血苯丙氨酸和酪氨酸测定、尿蝶呤谱分析、四氢生物蝶呤负荷试验、酶活性测定和基因分析。

查体时可能发现患儿皮肤、毛发、虹膜色泽较浅，身上有鼠尿臭味。

1、血苯丙氨酸和酪氨酸测定

血苯丙氨酸多呈轻、中度增高，酪氨酸正常或降低，苯丙氨酸/酪氨酸增高。

2、尿蝶呤谱分析

（1）6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏患儿尿新蝶呤明显增高，生物蝶呤降低，新蝶呤/生物蝶呤增高。

（2）二氢蝶呤还原酶缺乏的患儿，新蝶呤和生物蝶呤都升高，新蝶呤/生物蝶呤正常。

（3）三磷酸鸟苷环水解酶缺乏的患儿，新蝶呤与生物蝶呤都降低，新蝶呤/生物蝶呤正常。

3、四氢生物蝶呤负荷试验

（1）检查方法：方法是口服四氢生物蝶呤20mg/kg，负荷前及负荷后4和8小时取血测苯丙氨酸浓度，负荷前、后4～8小时留尿进行尿蝶呤谱分析。

（2）检查结果：经典型苯丙酮尿症患儿血苯丙氨酸浓度在服用四氢生物蝶呤后无改变。四氢生物蝶呤缺乏症患儿血苯丙氨酸浓度常于负荷后4～8小时降至正常，说明缺乏四氢生物蝶呤，以此试验对两型进行鉴别。

4、酶活性测定

二氢生物蝶呤还原酶可在肝、红细胞、白细胞及成纤维细胞内测定。合成酶可在肝、肾及红细胞内测出。

基因分析：丙酰四氢蝶呤合成酶基因检测适用于对6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺陷所致的四氢生物蝶呤缺乏症进行诊断及产前诊断。

四氢生物蝶呤缺乏症早期无特异临床表现，可通过尿蝶呤谱分析、四氢生物蝶呤负荷试验、酶活性测定和基因分析明确诊断。诊断时，医生会与经典型苯丙酮尿症、轻型高苯丙氨酸血症、暂时性高苯丙氨酸血症、苯丙氨酸转氨酶缺陷症和二氢生物蝶呤合成酶缺陷症进行鉴别。

四氢生物蝶呤缺乏症的诊断依靠临床表现和血苯丙氨酸和酪氨酸测定、尿蝶呤谱分析、四氢生物蝶呤负荷试验、酶活性测定、基因分析等辅助检查。

1、经典型苯丙酮尿症

是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，血苯丙氨酸>1200μmol/L。通过四氢生物蝶呤负荷试验、酶活性测定等实验检查可鉴别。

2、轻型高苯丙氨酸血症

由于部分缺乏苯丙氨酸羟化酶造成，血苯丙氨酸浓度轻度升高（600～1200μmol/L），无苯丙酮酸尿。症状较轻，多数患儿无明显智力低下。通过尿蝶呤谱分析、酶活性测定等实验检查可鉴别。

3、暂时性高苯丙氨酸血症

见于新生儿或早产儿，血酪氨酸的增高比苯丙氨酸增高更为明显，可能为苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。出生后数月苯丙氨酸可逐渐恢复正常。通过尿蝶呤谱分析、酶活性测定等实验检查可鉴别。

4、苯丙氨酸转氨酶缺陷症

苯丙氨酸负荷试验，血苯丙氨酸增高，尿中苯丙酮酸只有轻度增高。通过尿蝶呤谱分析、酶活性测定等实验检查可鉴别。

5、二氢生物蝶呤合成酶缺陷症

临床表现为严重脑功能障碍。CT和MRI可见进行性脑萎缩。尿中新蝶呤增高，生物蝶呤减少。通过尿蝶呤谱分析、酶活性测定等实验检查可鉴别。

四氢生物蝶呤缺乏症治疗目的在于纠正苯丙氨酸血症和中枢神经系统神经递质缺乏，通常采用饮食和药物治疗，需要终身接受治疗，一般无需手术。

1、蝶呤-4-α甲醇氨脱水酶或二氢蝶呤还原酶缺乏患儿应用低苯丙氨酸饮食，婴儿给予低苯丙氨酸奶粉，推荐母乳喂养，因为母乳中苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3。

2、幼儿以淀粉类、蔬菜水果等低蛋白饮食为主。每日苯丙氨酸按30～50mg/kg供给，维持血苯丙氨酸浓度在2～10mg/dL为宜。

1、三磷酸鸟苷环水解酶缺乏或6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏患儿

（1）四氢生物蝶呤，口服，根据血苯丙氨酸浓度调节剂量，使血苯丙氨酸浓度维持正常水平。

（2）神经递质前质，左旋多巴和5-羟色氨酸联合治疗。

2、蝶呤-4-α甲醇氨脱水酶缺乏或二氢蝶呤还原酶缺乏患儿

（1）神经递质前质，左旋多巴和5-羟色氨酸联合治疗。

（2）补充四氢叶酸（亚叶酸钙）。

四氢生物蝶呤、左旋多巴、5-羟色氨酸、四氢叶酸（亚叶酸钙）

本病一般无需手术治疗。

四氢生物蝶呤缺乏症需要终身治疗。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

四氢生物蝶呤缺乏症是一种常染色体隐形遗传病，若没有及时诊断和治疗，会造成不可逆的神经系统损害。本病无法治愈，但经饮食和药物治疗一般能达到病情缓解，使病情不再进展。开始治疗的年龄越小，预后越好。

四氢生物蝶呤缺乏症若没有及时诊断和治疗，会造成不可逆的神经系统损害。

本病无法自愈，需要早发现早治疗。

本病无法治愈，但经饮食和药物治疗一般能达到病情缓解，使病情不再进展。

暂缺乏临床大样本研究数据。

四氢生物蝶呤缺乏症患儿在日常生活中应保持良好心态，积极配合治疗，遵医嘱用药。定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、患者心理特点

患儿会出现智力发育落后、肌张力改变等症状，家属及患儿较易产生悲观和恐惧心理，对自身康复失去信心，具有自卑自弃心理倾向，导致心情烦躁、厌食、失眠等病态情绪。

2、护理措施

家属应给予患儿心理支持，多理解、关怀疏导患儿，使其积极配合治疗。

1、四氢生物蝶呤缺乏症患儿需要采用低苯丙氨酸饮食。

2、成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血苯丙氨酸应控制在120～360umol/L，直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿。

四氢生物蝶呤缺乏症患儿要定期监测血苯丙氨酸浓度，有利于医生调整治疗方案，使血苯丙氨酸控制在正常水平。

患儿在积极配合药物治疗的同时，还要特别重视饮食护理，养成良好的饮食习惯，有利于缓解病情，使病情不再进展。

1、采用低苯丙氨酸饮食，饮食治疗的原则是使苯丙氨酸的摄入量既能保证生长和代谢的最低需求，又要避免血中含量过高。

2、婴儿给予低苯丙氨酸奶粉，推荐母乳喂养，因为母乳中苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3。

3、幼儿以淀粉类、蔬菜水果等低蛋白饮食为主。每日苯丙氨酸按30～50mg/kg供给，维持血苯丙氨酸浓度在2～10mg/dl为宜。

4、饮食控制需持续到青春期以后。

忌食含高苯丙氨酸的食物，如豆类及其制品、奶酪、牛肉干、鱼肉干等。

四氢生物蝶呤缺乏症可通过以下措施预防：

1、避免近亲结婚。

2、杂合子之间不应婚配（杂合子是指同源染色体同一位点上的两个等位基因不相同的基因型个体）。

3、有家族史者，应行DNA分析或检测羊水中蝶呤进行产前诊断。

4、开展新生儿筛查以早期发现四氢生物蝶呤缺乏症患儿，早期治疗，防止发生智力低下。