先天性高胰岛素性低血糖血症

先天性高胰岛素性低血糖血症（congenital hyperinsulinemic hypoglycemia，CHI）是一种罕见的遗传性内分泌疾病。其特征是胰岛素分泌过量或不受血糖调控及反复发作的严重低血糖，是新生儿期和婴儿早期严重和持续性低血糖的最常见原因，需迅速积极治疗，以避免神经系统后遗症。

CHI从组织病理学上可分为弥漫型和局灶型。在外科手术前鉴别弥漫型和局灶型具有重要意义。

1、弥漫型

占CHI患者的40％～50％，可见于12种基因的纯合突变或复合杂合突变。表现为胰腺弥漫分布的细胞核明显增大的β细胞。

2、局灶型

约占50％，表现为胰腺内局灶性的结节或腺瘤样增生肥大的β细胞。

无传染性。

CHI发生率为l/50000～1/30000。近亲婚配的群体中，发生率高达1/2500。

婴幼儿；有家族史或携带致病基因的人。

先天性高胰岛素性低血糖血症是一种遗传性疾病，呈常染色体显性或隐性遗传，但其病因及确切发病机制尚未完全明确。

目前共报道12种致病基因可引起CHI，其中编码胰腺β细胞中ATP敏感K通道（KATP）的基因ABCC8和KCNJ11突变是最常见病因，占所有病因的40％～45％。该两种基因失活突变，可导致胰岛素分泌失调。其他基因突变占CHI的5％～10％，其中谷氨酸脱氢酶（GLUD1）基因突变是最常见类型，该基因突变导致谷氨酸脱氢酶活性增强，从而使由谷氨酸生成的α酮戊二酸增多，ATP/ADP增高，胰岛素过度释放。其典型临床表现是进食蛋白质后诱发的餐后低血糖。生化特征为血氨浓度持续升高（可达正常值上限2～3倍），尿α-酮戊二酸水平升高，二氮嗪治疗有效，部分患者可通过限制蛋白摄入避免低血糖发生。其余50％致病原因仍不明确。

先天性高胰岛素性低血糖血症从出生至成年早期均可发病，其中新生儿起病最为常见。不同时期发病的症状也不完全相同。

常表现为巨大儿、摄食不良、不耐受饥饿和持续性低血糖等。低血糖症状包括喂养困难、嗜睡、易激惹、惊厥、肌张力低下等。患儿也可表现为神经系统后遗症甚至死亡，如呼吸暂停、癫痫发作和昏迷等。在迟发性CHI中，患者常表现为低血糖反应，包括面色苍白、出汗和心悸（心跳加快或心慌）等症状。

严重者可发生呼吸暂停、癫痫发作、昏迷甚至死亡等。

新生儿期先天性高胰岛素性低血糖血症可伴随食欲减退、容易饥饿等症状。

患者出现呼吸暂停、癫痫发作和昏迷等症状时，必须立即到急诊就诊或拨打120急救电话。

1、出生时新生儿体重大于等于4千克；

2、孩子容易饥饿、喂养困难、嗜睡、肌张力下降、易怒；

3、面色苍白、出汗；

4、体检发现低血糖。

以上症状均须及时到医院就诊。

1、出现紧急症状时须到急诊科就诊。

2、病情平稳的婴幼儿时可在新生儿科或小儿科就诊。

3、成年患者可至内分泌科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、带全喂养孩子的相关物品。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、安排家属陪同就医。

6、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、孩子出生体重多少？

2、孩子吃奶时是否出现呕吐、厌食或吞咽困难等问题？

3、孩子呼吸是否正常？

4、孩子是否出现过面色苍白或大汗淋漓？

5、孩子心跳是不是特别快？

6、父母有没有做过基因检测？

7、母亲怀孕时有糖尿病吗？

1、先天性高胰岛素性低血糖血症是什么病？为什么会得这种病？

2、孩子需要做什么检查吗？

3、您推荐哪种治疗方法？

4、如果这种治疗方式失败了，还有哪些治疗手段？

5、平时生活应该怎么护理？

6、这个病会遗传吗？

7、会影响孩子未来工作学习、结婚生育吗？

医生会详细询问患者的病史和家族史，并检查血生化、激素、基因分析等，必要时采用增强CT检查，帮助诊断并了解病情，确定下一步治疗计划。

1、遗传学检查

基因检测发现致病基因突变可明确诊断。

2、血液检查

当低血糖发作时，可检测到胰岛素及C肽水平，提示高胰岛素性低血糖症；血清脂肪酸和酮体水平下降提示该病；必要时可行1mg静脉胰高血糖素试验（1mg静脉输入胰高血糖素，血糖变化＞30mg/dl）、饥饿试验（可诱发低血糖）等鉴别。

外科手术前进行病理检查，对鉴别弥漫型和剧造型CHI有重要意义。目前认为其病因为遗传自父源性的ABCC8或KCNJ11基因突变、同时发生该区域的母源性等位基因丢失。

智力测定可以评估患儿智能发育程度。

胰腺增强CT，CHI无胰腺占位征象；18F-DOTA-PET/CT，用以鉴别局灶型和弥漫型CHI，为后续手术治疗提供参考。

医生通过患者病史、家族史和低血糖等典型症状可初步判断疾病，然后结合血糖、血清胰岛素、血浆游离脂肪酸等检查结果，综合基因分析、影像学检查等，排除其他疑似疾病，最终可明确诊断。

CHI是一种罕见的遗传性疾病，具有明显的异质性，目前尚无统一的诊断标准。常用的诊断标准为：

1、血糖＜3mmol/L；

2、可检测到血清胰岛素水平；

3、可监测到C肽水平可测（内源性高胰岛素血症性低血糖）；

4、低脂肪酸血症（血浆游离脂肪酸＜1.5mmol/L）；

5、低酮血症（血浆β-羟丁酸＜2mmol/L）。

1、短暂性高胰岛素血症

母亲是否存在妊娠期糖尿病，可与糖尿病母亲生产新生儿出现的短暂性高胰岛素血症进行鉴别；是否近亲婚配，近亲婚配人群中CHI出现概率明显增加。此外，起病年龄、临床表现、胰岛功能检查及基因检测对于病因的鉴别诊断具有重要意义。

2、胰岛素瘤

胰岛素瘤可使患者胰岛素增多，引起低血糖，可通过胰腺影像学检查，与胰岛素瘤所致低血糖症相鉴别。

3、糖原累积症

也可出现低血糖，但糖原累积症常表现为肝大，CHI无此表现。可通过肝肾功能、胰岛功能、血酮体、脂肪酸以及基因检测（包括CHI及糖原累积症相关基因）等进行鉴别。

包括药物治疗和外科手术治疗。治疗目标是将血糖维持在3.5mmol/L以上。对于餐后高胰岛素血症性低血糖，首先需调整饮食结构。

保证各类营养素均衡搭配，比例适当。谷氨酸脱氢酶突变致CHI患者可通过限制食物蛋白质的摄入（尤其是每餐亮氨酸含量＜200毫克）避免低血糖发生。

1、二氮嗪

为首选用药，组织胰岛素分泌，常与氢氯噻嗪配合使用。二氮嗪治疗的有效标准为正常饮食患者过夜后或停止静脉补液至少5天后，仍能维持空腹和餐后血糖＞3.0mmol/L。常见不良反应包括多毛、水钠潴留、食欲减退等；氢氯噻嗪则具有减少二氮嗪引起的水钠潴留作用。

2、生长抑素类似物

奥曲肽可与生长抑素受体结合，从而抑制胰腺内、外分泌功能，故可用于治疗CHI。但由于易快速耐药，长期应用受限制，多用于二氮嗪治疗无效的患者。有效标准与二氮嗪相同。严重不良反应包括肝炎、坏死性小肠结肠炎和长QT综合征；常见的不良反应包括呕吐、腹泻、胆石症等。此外，长效的生长抑素类似物如兰瑞肽等也已应用于CHI的治疗，并取得了一定效果。

3、胰高血糖素

胰高血糖素具有促进肝糖原分解作用，可有效拮抗胰岛素作用而升高血糖。但胰高血糖素作用时间短、需每日多次皮下注射，且药物极易形成结晶，存在皮肤坏死性红斑风险，无法长期应用；目前多用作低血糖时的短期用药。

4、K_ATP通道的低分子校正剂

磺脲类药物及卡马西平等可诱导KATP通道在β细胞膜上的表达，可用来治疗因ATP敏感K离子通道数量减少而引起的CHI。此外，GLP-1受体拮抗剂、mTOR拮抗剂等也被尝试应用于CHI的治疗。

二氮嗪、氢氯噻嗪、奥曲肽、兰瑞肽、胰高血糖素、卡马西平

手术易造成胰腺内、外分泌功能障碍，应严格掌握手术适应证，可用于药物治疗无效、药物治疗依从性差者。

1、对于大多数局灶型CHI患者，局部病灶切除可以实现病情缓解。

2、对于药物治疗无效的弥漫型CHI患者，需行胰腺次全（95％～98％）切除术。有研究报道，约50％患者在术后仍有低血糖事件，或出现术后糖尿病、胰腺外分泌功能障碍。

本病受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

低血糖的紧急处置如通过口服糖类无法纠正低血糖，可即刻给予葡萄糖静脉输注，将血糖维持在3.5mmol/L以上。肌内注射胰高糖素数分钟即可起效。

先天性高胰岛素性低血糖血症的预后与患者病情严重程度，治疗开始早晚有关，若及早进行诊断、及时治疗，预后较好；若病情严重，未及时治疗，预后则较差，约半数患者存在脑损伤。

1、患者可能会发生严重的低血糖脑病，影响智力。

2、部分患者可发展为糖尿病，对日常生活产生一定影响。

3、本病遗传下一代风险较大。

4、部分患未得到及时救治，有可能死亡。

通过积极治疗，多数患者可获得临床治愈，不影响日常生活。

患儿家长应充分认识低血糖的危害，了解如何判断低血糖的临床表现，如何正确使用血糖监测仪，并掌握低血糖急性发作的暂时处理，并及时带患儿就诊。

家属应安抚患儿，减少哭闹，减轻其恐惧、焦虑等情绪。

1、家长严格按照医嘱用药，定时定量服药，记录用药方法、剂量、种类等，用量过大会产生毒副作用，用量过少可影响疗效。

2、监测患儿用药后有无不良反应，若出现呕吐、腹泻等，应及时咨询医生。

1、家中应备有血糖仪，监测患儿血糖情况，并做好记录。

2、严密观察患儿面色、体温、呼吸等生命体征，警惕低血糖抽搐发生，发现疑似症状应立即找医护人员，妥善处理。

3、早期多次足量喂养患儿，可辅助低血糖的纠正。

患儿父母应注意科学喂养，合理膳食，防止低血糖的发生。

1、内科药物治疗无效的患儿，可通过增加喂养次数、两顿饭中间加餐或喂食糖水的方法。需要注意的是，长期喂食糖水容易导致患儿得肥胖病，最终也会降低患儿生活质量和寿命。

2、对于高胰岛素血症的患儿宜采取早开奶，早期多次足量喂养。

3、保持多种营养平衡，补充维生素。

1、少数ATP敏感性钾通道型和谷氨酸脱氢酶型高胰岛素血症患儿，其低血糖容易被蛋白饮食所诱发，所以最好适当限制蛋白的摄入量。

2、成年患者最后不要吸烟、饮酒。

1、有家族史或携带致病基因的人在生育前进行遗传咨询，以明确病因及评估家庭成员患病的风险。

2、避免近亲结婚。

3、早期、足量、多次喂养新生儿，早喂养可促进肠蠕动，加速胆汁分泌和肠粘膜生长，防止低血糖的发生。