先天性红细胞生成异常性贫血

先天性红细胞生成异常性贫血（congenital dyserthropoietic anemia，CDA）是一种很少见的以红细胞系无效造血为特征的常染色体遗传性疾病，其临床特点为慢性、难治性、轻或重度贫血，伴持续或间断性黄疸。目前尚无特效疗法，一般预后较差。

基于特征性的幼红细胞形态学改变分型

1、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅰ型

骨髓幼红细胞形态学和Ham实验不符合Ⅱ、Ⅲ型者，如光学显微镜和（或）电镜超微结构检查骨髓有核红细胞具有巨幼样变、核染质疏松呈海绵样等改变。

2、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅱ型

又称遗传性酸化血清溶血实验阳性幼红细胞多核症（HEMPAS），满足先天性红细胞生成异常性贫血诊断标准且Ham实验阳性者。

3、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅲ型

4、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅳ型

骨髓幼红细胞形态学符合Ⅱ型而Ham实验阴性者，又称先天性红细胞生成异常性贫血Ⅱ型变异型。

本病无传染性。

本病为血液内科罕见病。

1、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅰ型常见于儿童与青少年期。

2、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅱ型可自婴儿至老年期起病。

先天性红细胞生成异常性贫血Ⅰ型主要见于欧洲国家和以色列的贝多因部落。

先天性红细胞生成异常性贫血是一种常染色体遗传性疾病。其中Ⅰ、Ⅱ型为常染色体隐性遗传性疾病，Ⅲ型多为常染色体显性遗传，少数散发病例为自然显性遗传或常染色体隐性遗传。

遗传因素导致细胞质膜、核膜、内质网及各种细胞器完整性损伤，导致红系无效性生成而发病。

1、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅰ型

致病基因定位于15号染色体长臂15.1～15.3，致病基因为CDAN1。

2、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅱ型

致病基因定位于20号染色体长臂11.2的5-cM区，致病基因为CDAN2和SEC23B。

3、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅲ型

致病基因定位于15号染色体长臂22的4.5-cM区，致病基因为CDAN3以及KIF23基因。

4、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅳ型

致病基因为19号染色体的KLF1基因。

近亲婚配史会使本病的发病风险升高。

先天性红细胞生成异常性贫血的主要症状为不同程度的贫血、持续性或间断性黄疸，部分Ⅱ型患者可发生再生障碍危象和纯红再生障碍危象。同时可伴先天性畸形、视觉障碍、淋巴增殖性疾病和中枢神经系统病变，随着疾病的进展，可出现如胆结石和继发性血色病这样的并发症。

1、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅰ型

多数患者出生后1月内即有贫血和黄疸，部分患者表现为肺动脉高压（活动后气促、乏力、头晕、儿童可出现发育明显异常）。

2、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅱ型

（1）主要表现为贫血和黄疸，贫血程度由轻至重度，部分患者无贫血。

（2）感染时，特别是微小病毒B19感染，可发生再生障碍危象或纯红再生障碍危象，表现为贫血突然加重。

3、先天性红细胞生成异常性贫血Ⅲ型

个别病例可见血红蛋白尿。

1、胆结石

随着疾病进展，患者可出现胆结石，表现为饱餐、进食油腻食物后或夜间平卧时出现胆绞痛。

2、继发性血色病

随病程进展，无论输血依赖与否，甚至从未输血者，均发生铁过载，并可发生继发性血色病，表现为肝硬化、皮肤色素沉着呈青铜色及内分泌腺功能减低（糖尿病、甲状腺功能减低、性腺功能减低）。

1、先天性畸形

（1）Ⅰ型患者中10%～66%可有先天性畸形，以骨骼畸形为主，指（趾）短缺、指（趾）甲缺如、多指（趾）或并指（趾），腰椎侧突，肋骨发育不良等，还有身材矮小、耳聋、眼睑下垂、多肾、室间隔缺损等。

（2）Ⅱ型患者先天性畸形较Ⅰ型患者少见，可有智力障碍、室间隔缺损、身体两侧发育不平衡、皮肤黑白斑等。

2、视觉障碍

（1）Ⅰ型患者可有先天性青光眼，表现为畏光、流泪、眼胀、眼痛、头痛等。

（2）Ⅲ型中部分患者可见由黄斑变性导致的视觉障碍，表现为视物模糊、视物扭曲、视力下降甚至失明。

3、淋巴增殖性疾病

Ⅲ型患者可伴发淋巴增殖性疾病，如意义不明的单克隆免疫球蛋白病（表现为疲乏无力、食欲减退、消瘦）、多发性骨髓瘤（表现为贫血、骨痛、发热）、淋巴瘤（表现为发热、消瘦、淋巴结肿大）等。

4、中枢神经系统病变

Ⅳ型患者可合并中枢神经系统病变，表现为头痛、呕吐、发热、意识障碍、昏迷等。

5、脊椎旁髓外造血组织瘤

Ⅱ、Ⅲ型可伴发脊椎旁髓外造血组织瘤，表现为腹部、躯干等多处皮肤隆起形成肿块。

1、情况危急、贫血症状严重者，请及时到急诊科就诊。

2、贫血、黄疸等症状平稳者，或需要复查者，可于血液内科就诊。

3、患者经检查发现脾脏肿大，需行脾脏切除治疗时，可于普通外科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生会进行体格检查，可穿着宽松衣物，方便检查。

3、可能需要进行血常规、肝功能等多种抽血检查。建议检查前一晚10点后禁食，次日清晨空腹抽血。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

6、建议安排家属陪同就诊。

7、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您有什么不舒服吗？

2、您为此吃过什么药？您做过什么治疗吗？

3、您有什么慢性疾病吗？

4、您身上哪里有色素斑吗？

5、您有受过重大外伤吗？您做过手术吗？

6、您输过血吗？您得过肝炎结核之类的传染病吗？

7、您有对什么药物、食物过敏的吗？

8、您平时喝酒、抽烟吗？饮食有什么偏好吗？

9、您的父母、兄弟姐妹有类似疾病吗？

1、现在有明确的诊断吗？我这是先天性红细胞生成异常性贫血吗？

2、我的情况严重吗？

3、我需要做什么检查确诊？

4、我需要住院吗？我需要吃哪些药？有没有什么副作用？

5、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

6、我平时应该注意什么？

7、我需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

8、您推荐什么治疗方案？

医生首先会询问病史，并对患者进行体格检查，判断有无异常体征，其次会建议患者做血常规、血涂片、骨髓穿刺、肝功能、铁代谢检查、结合珠蛋白测定、X线检查、B超检查、血清学检查、心电图，还会根据病情选择行病理学检查，以评估病情程度或排除其他疾病。

1、视诊

可见呼吸急促，全身皮肤黏膜苍白或黄染。

2、触诊

少数患者腹部触诊可触及肿大的肝脏、脾脏。

1、血常规

可提示贫血，表现为血红蛋白减少、网织红细胞正常或稍高。

2、血涂片

可见Ⅰ型多为大细胞性贫血，异形、点彩和卡波环均很明显；Ⅱ型为正细胞性贫血，Ⅲ型成熟红细胞明显大小不均，可见巨大红细胞。本检查可排除地中海贫血。

3、骨髓穿刺

提示造血细胞增生明显活跃或极度活跃，红系细胞比例增高，粒红比例倒置。其中，Ⅰ型特征性改变为核间桥，Ⅱ型可见双核幼红细胞明显增多，常超过10%，Ⅲ型突出形态改变为出现巨大多核幼红细胞。可辅助诊断。

4、肝功能

可提示黄疸的存在，常表现为间接胆红素、乳酸脱氢酶（LDH）升高。

5、铁代谢检查

血清铁蛋白、血清转铁蛋白受体升高。说明体内铁增多，可能会导致继发性血色病。

6、结合珠蛋白测定

结合珠蛋白（Hp）降低或缺乏，说明可能存在溶血性贫血。

电镜超微结构可辅助确定先天性红细胞生成异常性贫血的分型

1、Ⅰ型提示海绵状，或称瑞士奶酪样红细胞核染色质改变。

2、Ⅱ型可见幼红细胞呈典型的双层结构。

1、血清学试验

（1）Ham试验（酸化溶血试验）

Ⅱ型Ham实验提示阳性，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型均阴性，可辅助诊断后进一步的分型。

（2）血清聚集/溶血试验

Ⅰ型抗i血清正常、抗I血清正常或增强，Ⅱ型抗i和抗I血清均强阳性，Ⅲ型抗i血清正常或增强、抗I血清正常，可辅助分型。

2、心电图

可见充血性心力衰竭的表现（如心跳节律改变），可监测疾病是否进展。

1、B超检查

提示肝、脾肿大，可辅助诊断。

2、X线检查

提示骨骼发育异常，如Ⅲ型颅骨皮质X线呈垂直条纹状改变，可辅助诊断。

根据临床表现、实验室检查和病理学检查，可明确诊断，在诊断过程中，医生可根据血常规、血涂片、骨髓穿刺、肝功能、铁代谢检查、结合珠蛋白测定、X线检查、B超检查、血清学检查、心电图、病理学检查，明确疾病严重程度以及排除地中海贫血、不发作型阵发性睡眠型血红蛋白症（PNH）、巨幼细胞贫血、骨髓增生异常综合征等相关疾病。

1、先天性或遗传性贫血/黄疸证据。

2、骨髓无效红细胞生成。

3、骨髓幼红细胞典型形态改变。

除外已知的符合以上第1、2条件的其他先天性贫血，如地中海贫血综合征、某些血红蛋白病和遗传性铁粒幼细胞性贫血等。

1、地中海贫血

地中海贫血患者可有“地贫面容”（头大、双眼间距增宽、鼻梁坍陷、颧骨突出）、红细胞寿命明显缩短以及切脾效果佳等特点，基因检查有助于鉴别。

2、不发作型阵发性睡眠型血红蛋白症（PNH）

不发作型阵发性睡眠型血红蛋白症可有全血细胞减少和骨髓增生不良的表现，测定红细胞膜上的补体调节蛋白（CD55和CD59）有助于鉴别。

3、巨幼细胞贫血

巨幼细胞贫血可有牛肉样舌、全血细胞减少的表现，根据营养史和家族史、叶酸和（或）维生素B₁₂治疗有效有助于鉴别。

4、骨髓增生异常综合征（MDS）

骨髓增生异常综合征可有全血细胞减少、出血、贫血、感染的表现，染色体检查以及病理学检查有助于鉴别。

先天性红细胞生成异常性贫血以改善症状为目的，目前尚无特效疗法，贫血较轻时，无需特殊处理，贫血较重时，可采用输血、切脾、异基因骨髓移植等治疗方法。

1、注意休息，避免过度劳累。

2、保持良好的心态和充足的睡眠。

3、定期检测血清铁蛋白，当血清铁蛋白>1000µg/L时建议去铁治疗。

1、铁螯合剂

对于少数依赖输血而致铁过载的病人，如血清铁蛋白≥1000µg/L，可皮下注射去铁胺、去铁酮治疗。

2、α干扰素（IFN-α）

部分Ⅰ型患者可皮下注射α干扰素进行治疗。

3、维生素E

据报道可使红细胞寿命显著延长，可用于先天性红细胞生成异常性贫血Ⅱ型的治疗。

4、叶酸

红系增生易发生相对性叶酸缺乏，即使血清叶酸水平正常，也应补充叶酸。

去铁胺、去铁酮、α干扰素、维生素E、叶酸

1、切脾

重症患者可进行切脾治疗以减少输血次数，可行腹腔镜下脾切除术，是指在腹腔镜下行脾切除，具有微创、出血量少、愈合速度快等优点。

2、异基因骨髓移植

重度贫血患者可考虑异基因骨髓移植。

一般应尽量避免输血，以加重铁质沉积过多。若血红蛋白<80g/L，应考虑间歇输血，使血红蛋白浓度保持在80g/L以上。

先天性红细胞生成异常性贫血患者受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等相关。

先天性红细胞生成异常性贫血轻症患者可正常生存至50岁以上，甚至70岁以上。多数患者25～32岁以后即已发生胆结石、继发性血色病，并随年龄增加而逐渐加重，若不接受有效治疗，大多最终死于相关并发症。

1、本病患者可出现不同程度的贫血，严重者可危及生命。

2、本病同时可伴先天性畸形、视觉障碍、淋巴增殖性疾病和中枢神经系统病变。随着疾病的进展，还可出现如胆结石和继发性血色病这样的并发症。

3、可能会遗传给下一代。

本病一般不会自愈，需积极就医接受治疗。

本病目前尚无特效疗法，积极治疗可改善症状、控制病情，以延长患者的生存周期。

暂无大样本数据研究。

先天性红细胞生成异常性贫血患者在日常生活中应保持良好心态，积极配合治疗，并努力纠正不良生活习惯，注意休息，避免外界不良刺激，定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

（1）先天性红细胞生成异常性贫血病情严重，有发展为继发性血色病的风险，患者可能会过分忧虑、担心疾病进展，出现畏惧的心理。

（2）脾切除、异基因骨髓移植手术风险、花费较大，贫血、黄疸严重时，影响日常生活，可出现焦虑、烦躁等负性情绪。

（3）患者由于对专业疾病知识的缺乏，而产生恐惧感、紧张感。

2、护理措施

（1）患者家属应每天仔细观察患者的心理、情绪的变化，发现新的问题，如果患者出现焦虑、恐惧等消极情绪，应及时开导并鼓励患者，同时可借助播放音乐、播放视频、适当运动，来转移患者注意力。

（2）患者自身应正视疾病，保持心情舒畅，避免不良情绪的刺激。

1、依据恢复程度合理安排活动和休息，避免劳累和较重的体力活动。

2、注意自我保护，用软牙刷刷牙，避免牙龈出血，防外伤。

遵医嘱定期复诊，复查血清铁蛋白、血红蛋白监测治疗是否有效，复查血常规、肝功能监测贫血是否改善及肝功能是否减退，以判断疾病是否进展。

1、患者应保持创面干净、干燥，并观察创面有无渗血、渗液，出现上述情况时应及时通知医护人员处理。

2、术毕当日或手术后次日，可根据患者恢复情况，鼓励其下床适当活动，以预防深静脉血栓、肠粘连。

3、术后应仔细观察引流管引流液形态，若24小时内发现颜色鲜红的引流液，且引流量每小时超过150ml，患者有体温下降、血压降低、皮肤湿冷等问题，证明腹腔出血，应及时告知医师对此加以处理。

科学合理的饮食有利于控制病情，患者宜避免辛辣、刺激饮食，重视饮食的营养均衡，注意补充蛋白质、维生素等。

1、术后1～2天观察患者的肛门排气功能及胃肠功能恢复情况，可鼓励患者适当进食温度适中的食物，遵循从流质（如牛奶、米汤、蛋汤）到半流质（如肉末粥、面条、馄饨），到软食（如软饭、饺子、馒头），再到普通食物的过度原则。

2、补充高蛋白、高维生素食品以保证营养，如鱼肉、蛋类、蔬菜、水果等。

1、禁烟、酒，少喝咖啡、浓茶。

2、避免粗糙、干硬、过热、辛辣食物（如生姜、辣椒、大蒜），避免诱发出血。

3、术后肛门未排气之前禁食。

先天性红细胞生成异常性贫血可以通过遗传咨询、基因检测进行预防。通过避免近亲结婚、婚前体检、以及有家族史的人群做好孕前基因检测进行预防。