遗传性血管性水肿

遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）是一种罕见的遗传疾病，具有非常强的遗传倾向，主要表现为皮肤和黏膜水肿。该病主要是由于基因突变，导致了相应的蛋白质水平和（或）功能异常，最终导致水肿的发生。由于遗传性血管性水肿较为罕见，所以至今在医生和患者间认知度仍然很低，因此本病常被误诊、误治，可严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。

根据其致病机制不同，目前国际上将遗传性血管性水肿分为C1-INH缺乏型（HAE-C1-INH）和非C1-INH缺乏型（HAE-nC1-INH）。其中C1-INH缺乏型又可以分为1型和2型。1型HAE患者C1-INH浓度及功能均降低，约占85％；2型HAE患者C1-INH浓度正常或增高，但功能降低，约占15％。非C1-INH缺乏型患者的C1-INH浓度和功能均正常。

无传染性。

1、文献报道的发病率约为1/50000～1/10000，我国目前仍然缺乏流行病学数据。

2、北京协和医院研究结果表明，我国患者1型比例更高，占98.73％；2型仅占1.27％，目前尚未见HAE-nC1-INH型报道。

部分类型多发生于女性患者，如HAE-nC1-INH型。

遗传性血管性水肿是一种遗传病，其发病机制主要是由于C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG基因突变，导致相应的蛋白质水平和（或）功能异常，最终导致缓激肽水平增高，进而引起水肿。但是，目前部分患者的发病机制至仍不十分明确。

1、C1-INH缺乏型（HAE-C1-INH）

主要是由于C1-INH基因突变导致C1-INH蛋白浓度缺乏或者功能缺陷，因而导致水肿。

2、非C1-INH缺乏型（HAE-nC1-INH）

部分患者是由于F12基因突变（HAE-FXII）所致；最近又发现血管生成素-1基因（HAE-ANGPTI）突变和纤溶酶原基因（HAE-PLG）突变，也可导致本病。

遗传性血管性水肿的临床表现具有很大的特异性，甚至同一家系中的患者也有很大差异。通常在30岁前起病，青春期加重，水肿常呈急性发作。临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。

1、水肿的特点是发作性，自限性，一般约3～5天自然缓解，非对称性，非可凹性。

2、水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是呼吸道黏膜水肿，可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达11％～40％，是遗传性血管性水肿的主要死因之一。

3、消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，因此常被误诊为各种急腹症，导致不必要的腹部手术。发生于肢体等其他部位的皮肤水肿，则可能会导致相应部位的功能异常。

遗传性血管性水肿的患者可能出现系统性红斑狼疮、干燥综合症、皮肌炎等自身免疫性疾病，慢性肾小球炎，食物过敏等问题。

1、出现呼吸困难等严重症状；

2、出现其他危及生命的体征。

以上均须紧急处理，及时送往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、出现不明原因并反复发作的皮肤和粘膜水肿；

2、出现腹痛、恶心、呕吐等症状；

3、出现其他进展性症状或体征。

以上均需及时就医咨询。

1、对于出现呼吸困难的患者应及时去急诊科就诊。

2、对于症状稳定的患者可去皮肤科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

3、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

4、可安排家属陪同就医。

5、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您具体表现为哪里不舒服？随着时间的推移有加重吗？

2、您第一次出现皮肤和粘膜的水肿是什么时候？会反复发作吗？

3、您在出现水肿以前是否注意到一些变化？

4、您是否因为过敏接受过治疗？

5、您的家人中有和您症状相似的患者吗？或您有遗传性血管性水肿的家族史吗？

1、我为什么会出现遗传性血管性水肿？

2、这个病会遗传吗？

3、我现在病情严重吗？

4、这个病可以治愈吗？

5、我应该用什么方法治疗？有什么副作用吗？

6、我需要吃药吗？药物的用法用量是什么？

7、我怎样才能知道是什么诱发了我的症状发作？

8、日常生活中我需要注意什么？

患者首先需要进行体格检查以初步明确患者的病情及水肿的严重程度，随后患者需要进行血清学检查，血清学检查是诊断的关键。对于胃肠道症状明显的患者，可能还需要进行腹部超声。必要时患者也可能需要进行组织病理学检查。

医生常会对患者进行全面的体格检查，如查看水肿波及的范围，严重程度。

1、血清学检查

1型遗传性血管性水肿患者中，C4降低，且C1-INH浓度降低；2型遗传性血管性水肿患者中，C4降低，C1-INH浓度正常或升高，C1-INH功能下降；HAE-nC1-INH型患者的C4水平，C1-INH浓度和功能水平均正常（其中C4水平，C1-INH浓度及功能水平常低于正常成人水平的30％）。

2、基因检测

对于HAE-nC1-INH患者，需要进行相关基因（C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG）的检测，以明确诊断。对于1岁以下婴幼儿，C1-INH浓度及功能正常不能排除HAE的诊断，需在其满1岁后重复检查。

组织病理学检查：检查时医生会取患者水肿部位的一小块组织，加工处理后放到显微镜下检查，一般镜下可见真皮深部及皮下组织、黏膜下层血管扩张，间质水肿，无炎性细胞浸润或伴少量炎性细胞浸润。

腹部超声：适用于伴有胃肠道症状的患者，若腹部超声显示患者在水肿期间有一过性水肿，有助于医生的诊断。

医生在诊断时为了明确诊断常会详细询问患者的病史，如该病常在30岁之前起病，且症状可反复发作；另外家族史对于本病的诊断也很重要，多数患者都有遗传性血管性水肿的家族史。而后根据患者的典型症状，并结合相关的实验室检查如血清学检查，一般可以做出初步的诊断。医生在诊断的同时需要排除一些和本病相似的疾病，如获得性血管水肿。

1、家族史

由于HAE是常染色体显性遗传，因此家族史对HAE的诊断非常重要，但是有近25％的患者是自发突变所致，因此这部分患者没有家族史。

2、典型的临床表现

典型的临床表现是反复发作性的皮肤和黏膜水肿，且抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。

3、血清学检查

对于1型患者，补体C4、C1-INH浓度和功能均低下；2型患者中，补体C4和C1-INH功能低下，但C1-INH浓度正常或稍增高。以上补体检查均需重复1次。

1、C1-INH低下的获得性血管水肿（AAE-C1-INH）

本病临床表现和遗传性血管性水肿的1型和2型相似，但没有家族史，并且常发生于40岁后，主要见于淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病。实验室检查C1-INH的抗原水平和功能均低于正常，但多数情况下C1q水平低于正常。如果检测到肿瘤或者C1-INH自身抗体，则强烈支持获得性血管水肿的诊断。

2、C1-INH正常的获得性血管水肿

（1）血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管水肿（angiotensin converting enzyme inhibitor-induced angioedema，ACEI-AE）：此类水肿多发生在面部、口唇和舌部，较少累及胃肠道和四肢。这类患者有明确的ACEIs用药史。实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常。

（2）过敏原因所致水肿：多伴有风团疹，且有明确过敏史，实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常，而且抗组胺药和糖皮质激素有效。

（3）特发性血管水肿：是基于已知原因除外的血管水肿。

虽然本病发病率较低，但是由于约半数患者可出现上呼吸道黏膜水肿而引发窒息危及生命，因此遗传性血管性水肿的预防和治疗尤为重要，通常急性发作期的患者除了对因治疗以外还需对症治疗。

1、急性发作期

（1）对因治疗

随着对遗传性血管性水肿发病机制研究的不断深入，用于治疗HAE急性发作的药物也应运而生。它们直接作用于遗传性血管性水肿病理生理机制中的某一介质，起效快，疗效好。急性期治疗的适应证为上呼吸道黏膜水肿及胃肠道水肿发作，目的在于缓解症状。

①国外常用C1抑制剂浓缩剂、重组C1抑制剂、爱替班特、艾卡拉肽等药物进行治疗，但目前我国均未上市。

②国内常用冻干的新鲜血浆来治疗遗传性血管性水肿急性发作，北京协和医院的研究显示，水肿急性发作后，给予2～3U，约30分钟到数小时后，水肿逐渐消退，不良反应主要为输血反应。

（2）对症治疗

①对于腹部绞痛严重的患者可以应用阿片类制剂进行止痛；

②对于恶心、呕吐严重的患者通常会给予止吐药；

③对于喉头水肿的患者可用肾上腺素、氢化可的松、氨茶碱、麻黄碱等药物；

④局部皮肤始终可外涂10%炉甘石洗剂或1%薄荷脑洗剂。

2、预防性治疗

由于目前国内治疗急性发作期水肿的药物缺乏，因此预防性治疗尤为重要。

（1）短期预防

即患者处于缓解期，针对某些可能诱发急性水肿的诱因所采取的措施。

①目前国内推荐的方法是在诱发因素发生前5天给予达那唑或者氨甲环酸，持续使用至诱发因素终止后2天；

②国外推荐术前1小时给予pd-CI-INH，起效快速且安全。

（2）长期预防

对于所有明确诊断的患者，均应进行长期预防性治疗，目的是减少遗传性血管性水肿对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。

①目前国内推荐用于长期预防的药物主要是弱雄性激素和抗纤溶制剂。其中弱雄性激素达那唑应用最为广泛，研究表明，达那唑可使水肿发作次数减少84％，近1/4的患者在使用达那唑预防时不出现遗传性血管性水肿的症状，但在使用时需要注意毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、影响生长发育、肝损害等不良反应。由于抗纤溶制剂的安全性高于达那唑，目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期治疗的一线用药，常见不良反应有肌痛、眩晕、直立性低血压、血栓栓塞。

②国外用于预防的药物包括C1酯酶抑制剂，已获得FDA批准用于青少年及成年遗传性血管性水肿患者的预防性治疗，常见不良反应有上呼吸道感染、皮疹、头痛、鼻窦炎。美国FDA也批准了血浆激肽释放酶全人源单克隆抗体Lanadelumab，用于12岁以上的患者长期预防，获得满意疗效，而且安全性好，为遗传性血管性水肿的长期预防提供了新选择。

C1抑制剂浓缩剂、重组C1抑制剂、爱替班特、艾卡拉肽、肾上腺素、氢化可的松、氨茶碱、麻黄碱、达那唑、氨甲环酸

遗传性血管性水肿在急性发作期出现气道阻塞的报警症状（如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停）时，需要密切观察，可尝试进行气管插管，必要时行气管切开。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

目前遗传性血管性水肿并没有治愈的方法，但目前的治疗方法可以帮助患者控制症状并提高生活质量。

遗传性血管性水肿患者可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息，如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达11％～40％，是HAE的主要死因之一。

一般在经过规范有效的治疗后可以控制症状。

患者一定要注意日常生活的护理，平时尽量保持愉快的心情，避免不良情绪的刺激，生活中最好避免外伤、流感、感冒等能够诱发本病发作的因素。若出现呼吸困难等上呼吸道黏膜水肿的表现，要及时前往医院就诊。

1、由于该病较为罕见，且可反复的出现皮肤和黏膜水肿，在出现喉水肿时有导致窒息死亡的风险，因此患者难免出现焦虑、担忧的心理，此时患者可以向身边的好友倾诉，或者也可以多认识几个患有遗传性血管性水肿的患者，然后多和他们交流，也能在一定程度上缓解患者内心的不良情绪。

2、患者可以通过多和医生沟通、上网查询文献等方法，学习疾病的相关知识，然后正确的认识疾病，从而树立战胜疾病的信心。

3、家属在患者患病期间一定要多关注患者的内心，尽量避免和患者发生争执，多鼓励、安慰患者，让患者感受到家庭的温暖。

1、患者一定要严格遵医嘱用药，不得自己随意加减用量，更不可擅自停药，以免影响疗效。

2、用药期间可能会出现药物的不良反应，如达那唑可能会出现毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等不良反应，因此建议服用达那唑的患者每一个月复查一次肝功能。

1、养成良好的生活习惯，避免熬夜，尽量早睡早起。

2、平时注意自身的安全，尽量碰撞、挤压等，以免导致外伤。

3、流感高发季节注意预防流感，必要时佩戴口罩。

4、平时尽量保持愉快的心情，避免压力、焦虑等不良情绪的刺激。

5、注意天气的变化，并随天气的冷暖加减衣物，预防感冒。

6、如果因为其他疾病需要手术，在手术前要注意告知医生自己患有遗传性血管性水肿，提前服用药物以防本病发作。

7、部分药物也有可能诱发本病发作，因此用药前应仔细咨询医生。

若患者突然出现呼吸困难等上呼吸道水肿症状，要及时去医院就诊。

严格遵医嘱复诊，复诊时要携带病历及相关资料。

本病对饮食并没有特殊的要求，但应注意避免食用一些能够损伤气管的食物。

饮食以清淡、富有营养为主，也可以适当的多吃一些富含维生素的食物，如新鲜的水果蔬菜。

1、饮食一定要细嚼慢咽，避免暴饮暴食，或吃饭过快，以免咬伤舌头。

2、尽量避免过于坚硬或能损伤食道的食物，如鱼类。

3、最好不要频繁食用辛辣、油腻等刺激性食物。

1、有遗传性血管性水肿的人群在有生育要求前，最好去进行相关的遗传咨询。

2、患有遗传性血管性水肿的患者生活中尽量避免一些能够诱发本病发作的因素，如外伤、感冒、流感等。