阵发性睡眠性血红蛋白尿症

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种由于造血干细胞上磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因突变导致的溶血性疾病。临床表现以溶血性贫血为主，同时具有血栓形成倾向和骨髓衰竭表现。典型患者有特征性间歇发作的睡眠后血红蛋白尿（尿液呈酱油或浓茶色）。经积极、规范的治疗，可使病情控制、症状缓解。少数可转化为骨髓增生异常综合征或急性白血病，预后不良。

国际PNH工作组（I-PIG）将PNH患者分为如下几类：

1、经典型PNH

该类患者有典型的溶血和血栓形成。

2、合并其他骨髓衰竭性疾病

如再生障碍性贫血（AA）或骨髓增生异常综合征（MDS）。

3、亚临床型PNH

患者有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。

无传染性。

1、PNH发病率在西方国家为（1～2）/100万人口/年，标化人口为1.3/100万人口/年。

2、在我国牡丹江地区曾作长期调查，据1994年报道标化发病率为2.7/10万人口。

3、PNH的发病率至今没有非常精确的统计，总的发病率应与再生障碍性贫血（再障，AA）类似，在1/10万左右，较欧美常见。

1、发病年龄在各年龄组均有报道，从2岁至80岁以上，但无论国内外均以青壮年患者居多，20～40岁约占77％。男女均可发病。

2、北京协和医院报道，中国与其他亚洲国家患者女性比例相似，均显著低于欧美国家。综合国内14个不同地区报道的651例中男女之比2.4:1。

总的来说，北方比南方更为常见。

随着近年应用流式细胞技术诊断PNH方法的普及，有可能会使PNH发病率上升。

PNH的病因为造血干细胞上磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因发生体细胞突变，包括缺失插入、点突变及移码突变等多种类型，使血细胞膜表面糖化磷脂酰肌醇（GPI）锚合成障碍，造成血细胞表面GPI锚连蛋白缺失，导致细胞对补体攻击敏感而破坏溶解。

PNH患者一般发病隐匿，病程迁延，症状表现轻重不一。主要表现为血红蛋白尿、血栓形成倾向、骨髓造血功能衰竭。首发症状多为乏力、头晕、苍白、心悸等慢性溶血性贫血的表现。部分患者有黄疸、肝和（或）脾肿大，少数患者有不明原因持续腹痛。

1、骨髓造血功能衰竭

许多PNH患者可以出现全血细胞减少、中性粒细胞降低。临床上表现为乏力、反复感染和出血倾向。

2、血红蛋白尿

典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2～3天，不加处理自行消退，重者1～2周，甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作，也有相当多的患者在很长的病程或观察期内始终无明确血红蛋白尿发作。血红蛋白尿发作时可伴有发热、腰痛、腹痛等症状。还可能出现其他与平滑肌功能障碍相关的症状，如吞咽困难、胃胀、背痛、头痛、食管痉挛、勃起障碍等。少见的情况包括胆囊管运动障碍、急性胰腺炎、十二指肠或结肠的缺血和溃疡（可能与血栓相关）。

3、血栓形成

患者有血栓形成倾向，常发生于不寻常部位如肝静脉、脾静脉、肠系膜静脉、脑和皮下静脉，并引起相应的临床表现，而动脉血栓相对少见。门静脉血栓形成所致的Budd-Chiari综合征（布加综合征）较为常见，表现为腹痛、腹水等。

4、黄疸与肝脾肿大

不到一半PNH患者有轻度黄疸。多数患者没有肝脾肿大，约1/4 PNH患者只有轻度肝肿大，不到15％有轻度脾肿大。

1、患者可合并感染、贫血性心脏病、胆石症、肾功能不全甚至衰竭等，也有合并其他肿瘤的报道。

2、PNH患者约有30％与再生障碍性贫血（再障，AA）相互转化，个别PNH患者可转为骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞白血病（AML）。

1、突然出现大量出血，无法止住。

2、面色苍白、四肢湿冷甚至晕厥。

以上均须紧急处理，及时前往急诊科，必要时拨打急救电话。

1、尿液呈酱油或浓茶色；

2、反复感染、易出血；

3、明显乏力、头晕、皮肤或口唇苍白、心慌；

4、吞咽困难、腹痛、胃胀等。

出现以上情况时请以及就医。

1、情况危急、症状严重者，请及时到急诊科就诊。

2、病情平稳者须于血液内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行抽血检查，在早晨空腹进行就诊最好，以免影响检查结果。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您都有哪些不适？是何时出现的？有哪些诱因吗？

2、您的不适症状是否有加重的情况？有哪些时候可以缓解吗？

3、您原来有过类似的情况吗？什么原因引起的？有接受过治疗吗？

4、您的亲属是否存在相同的症状？

5、您以前有过什么疾病吗？

6、来本院之前，您去过其他医院就诊吗？进行过哪些治疗或处理吗？效果如何？

1、我这是一种什么样的疾病？现在有明确的诊断吗？

2、由什么原因引起？严重吗？还会引起其他疾病吗？

3、会传染吗？会遗传吗？

4、我需要做哪些检查？

5、我需要用什么治疗方法？治疗效果怎么样？

6、可以治愈吗？会复发吗？

7、我在生活中需要注意哪些事情？

8、我需要复查吗？大概多久一次？复查需要带哪些资料？

通常本病以实验室检查为主，医生常选择血常规、骨髓检查、尿液分析以及血液生化检查了解患者是否存在异常指标以及严重程度，还会通过诊断性试验为诊断做支撑，如酸化血清溶血试验、糖水溶血试验、蛇毒因子溶血试验、补体溶血敏感试验、流式细胞术检测CD55和CD59、荧光标记的变异体（FLAER）检测等。细胞遗传学检查有助于帮助诊断。

1、血常规

医生通过血常规检查可以了解患者是否存在贫血以及贫血的严重程度。多数PNH患者贫血严重（血红蛋白＜60g/L），常呈正常细胞性或大细胞性，但在频繁溶血发作铁丢失过多者，则可呈小细胞低色素性。

2、骨髓检查

医生通过骨髓穿刺或用活检针抽取患者骨髓进行检查。半数以上患者呈三系细胞增生活跃象，尤以红系造血旺盛。长期血管内溶血，尿丢失铁增加，造成机体缺铁，骨髓铁染色可见细胞内外铁减少。

3、尿液分析

血红蛋白尿发作时，尿隐血阳性。多数患者尿含铁血黄素试验呈持续阳性。溶血发作期间或前后可有轻度白蛋白尿。尿胆原轻度增加。

4、血液生化检查

溶血发作时有游离血红蛋白、非结合胆红素、乳酸脱氢酶升高，血清结合珠蛋白和铁蛋白降低，符合血管内溶血的表现。

5、诊断性试验

有多种方法，各有不同的特异性和敏感性。这些试验通常在实验室中进行，无需患者进行特殊的准备。其中流式细胞术检测CD55和CD59、FLAER检测具有快速、特异性和敏感性高的特点，已基本取代传统溶血检查试验。

（1）酸化血清溶血试验：又称Ham试验，曾是本病的确诊试验，但现已经被流式细胞检测所取代。本病患者中约79％本试验阳性。

（2）蔗糖溶血试验：又称糖水溶血试验，敏感性高，但特异性较差，可作为筛查试验。PNH患者约88％阳性。

（3）蛇毒因子溶血试验：方法简单可靠，比酸溶血试验敏感性高，较蔗糖溶血试验略差。PNH患者约81％阳性。

（4）补体溶血敏感试验：用于测定患者红细胞对补体的敏感程度，区分不同的PNH红细胞群体。

（5）流式细胞术检测CD55和CD59：应用流式细胞术检测PNH外周血红细胞和粒细胞膜表达的GPI锚连蛋白（如CD55、CD59）缺失细胞数量是目前大多数实验室用来作为诊断PNH的首选试验。是诊断PNH最敏感、最特异的指标，也是PNH诊断的“金标准”。

（6）荧光标记的变异体（FLAER）检测：嗜水气单胞菌产生的气溶血素前体可以特异性结合GPI锚连接蛋白，利用荧光标记的变异体（FLAER）通过流式细胞术检测可以区分GPI蛋白阴性和阳性群体，是PNH检测的新方法，更具有敏感性、特异性。

6、细胞遗传学检查

需进行常规核型分析，明确是否存在PIG-A基因突变，必要时进行荧光原位杂交（FISH），有助于帮助诊断。

医生首先会询问患者病情，了解相关症状以及症状出现的时间、发作频率、严重程度等，并根据血常规、骨髓检查、尿液分析、细胞遗传学检查、诊断性试验等来确诊。

我国制定的PNH诊断标准：

临床表现符合PNH，实验室检查具备以下1项或2项者均可诊断，1、2两项可以相互佐证。

1、酸化血清溶血试验（Ham试验）、蔗糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断。

（1）2项以上阳性。

（2）1项阳性，但须具备下列条件：①2次以上阳性，或1次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者。②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。③能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD）所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。

2、流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞＞10％（5％～10％为可疑）。

1、再生障碍性贫血

PNH容易与之混淆的原因是很多病例也有全血细胞减少。两者的主要鉴别点是再生障碍性贫血应该骨髓增生减低，而PNH是骨髓增生活跃（特别是红系）。若骨髓增生减低而又能查出类似PNH的异常红细胞，或是有PNH的临床及实验室所见但骨髓增生低下者，应怀疑是否有疾病的转化或是兼有两病（属再障-PNH综合征）。

2、缺铁性贫血

PNH因长期反复血红蛋白尿而失铁，可伴有缺铁现象，但与缺铁性贫血不同的是，补铁后不能使贫血得到彻底地纠正。

3、营养性巨幼细胞贫血

因溶血促使骨髓代偿性过度增生，叶酸相对不足，造成巨幼细胞贫血，但补充叶酸后并不能彻底纠正本病所致贫血，可以帮助鉴别。

4、骨髓增生异常综合征（MDS）

个别PNH患者骨髓象可看到病态造血现象，甚至原始粒细胞轻度增高或在外周血中看到少量原始粒细胞。但PNH的病态造血或原始细胞增多现象系一过性，可以消失。极个别患者可完全变为MDS。另一方面，一些MDS患者也可具有类似PNH的异常血细胞，但很少发生典型的血红蛋白尿或PNH的表现，MDS如出现PNH克隆可能提示预后良好。

PNH的治疗手段以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的，如无禁忌证，可应用糖皮质激素，有助于帮助稳定病情。对于糖皮质激素治疗无效或者难治的患者，医生可能给予新型药物、联合化疗治疗。若患者存在缺铁、合并骨髓衰竭、发生血栓，可分别给予铁剂、免疫抑制剂、抗凝药物。骨髓移植是治愈本病的方法，但应慎重选择。

1、糖皮质激素

对部分患者有效，可减少或减轻溶血发作。可选择泼尼松等药物。应严格遵医嘱使用。

2、碳酸氢钠

可口服或静脉滴注5%碳酸氢钠，以碱化血液、尿液。

3、抗氧化药物

对细胞膜有保护作用，如大剂量维生素E，但疗效不确定。

4、铁剂

如有缺铁证据，可补充铁剂。

5、免疫抑制剂

合并骨髓衰竭的患者可以选择环孢素，甚至联合抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）治疗。同时，也可尝试雄性激素如司坦唑醇、丙酸睾丸酮、丹那唑等促造血治疗。

6、抗凝药物

对于发生血栓者医生会给予抗凝药物，如肝素、香豆素等。

7、抗补体单克隆抗体

依库珠单抗（Eculizumab）是人原化抗补体C5的单克隆抗体，阻止膜攻击复合物的形成。适用于具有中度或重度PNH症状（如显著的血管内溶血和生活质量很差）、已经发生或正在发生PNH的合并症（如血栓或肾功能不全）患者。可通过静脉滴注，用药前应在医生的指导下接种脑膜炎奈瑟菌疫苗，该药虽然能控制溶血症状，但无法彻底治愈PNH，并且有发生突破性溶血的可能。

泼尼松、5%碳酸氢钠、维生素E、环孢素、司坦唑醇、丙酸睾丸酮、丹那唑、肝素、依库珠单抗、柔红霉素、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷

1、搭桥

若发生急性布加综合征，医生可能建议在血栓部位直接搭桥造管治疗。

2、骨髓移植

是可以治愈本病的方法，通过重建正常的造血组织功能，消除异常造血干/祖细胞。但因PNH非恶性血液病，部分患者可能出现不同程度的自行缓解，补体抑制对溶血发作疗效确切，且骨髓移植带有一定风险。故移植治疗选取时应与医生共同讨论，慎重的权衡利弊，再做决定。

对于激素耐药或激素依赖的溶血不易控制、反复发作的骨髓增生良好的PNH患者，为了有效地减少PNH异常克隆，最大限度地控制溶血，可采用化疗。可采用减低剂量的DA（柔红霉素+阿糖胞苷）或HA（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷）方案之后，加造血刺激因子（粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素），实践证明化疗能够有效地减少PNH克隆负荷，控制溶血，改善贫血，而且大大减少了激素的用量，是一种较有应用前景的治疗手段。

严重贫血可予输血。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

PNH病程多变，多数患者呈慢性病程，病情时轻时重。患者中位生存期（即半数生存期，表示有且只有50%的个体可以活过这个时间）10～15年，主要死因是血栓形成、出血和感染。少数患者可转化为急性白血病或骨髓增生异常综合征，预后不良。

患者会出现发热、易感染、乏力、吞咽困难等多种表现，影响正常的生活，生活质量下降。患者容易发生出血和血栓形成，严重出血和血栓栓塞性并发症可能导致死亡。

患者可能出现不同程度的自发缓解。

本病可以通过骨髓移植治愈。部分患者通过其他的方法积极治疗，可以使病情控制、症状缓解。

目前本病的治愈率尚无大样本数据统计结果。

本病病因与造血干细胞基因突变有关，通常较难根治。

PNH患者中位生存期（即半数生存期，表示有且只有50%的个体可以活过这个时间）10～15年。

患者应保持稳定的情绪，克服不良心理，以利疾病的康复。在生活中要注意安全，避免外伤造成出血。同时养成良好的生活作息以及饮食习惯。由于本病的病程较长，患者也要听从医生的建议及时复查。

1、心理特点

（1）本病临床上比较少见，难以根治，再加上对疾病认识不足，患者心理受到的打击比较大，早期住院常向家属和医务人员发脾气，不配合诊疗和护理，表现为愤怒的心理特征。

（2）随着病程延长，疾病迁延不愈，患者的工作、学习、生活受到影响，情绪低落，寡言懒语，心理反应很复杂，有焦虑、抑郁和悲观等心理。

（3）本病的病情容易反复，患者可能会对治疗丧失信心，出现烦躁、失望等不良情绪。

2、护理措施

（1）患者应正视自身所患疾病，可以多和医务人员交流，了解疾病的规律和预后特点，明确治疗的意义所在，积极配合治疗。可与同病患者进行沟通和交流，彼此鼓励，多参加有关PNH的知识讲座、健康咨询等活动，丰富自己的知识和经验。

（2）家属需积极学习疾病相关知识，认识患者情绪反应的原因，允许患者发脾气，不要斥责患者。同时多陪伴患者，进行针对性的安慰和疏导，让其在漫长的治疗过程中感受到家人的关怀，树立战胜疾病的信心。

1、遵医嘱按时、按量用药，避免擅自停药、减少或增加药物剂量。

2、接受糖皮质激素治疗的患者，可出现上腹不适、恶心、呕吐、关节疼痛等症状，若症状持续不缓解，需及时就诊和医生说明情况。

3、接受化疗药物治疗者可能出现贫血、出血和严重感染等情况，一旦出现应及时到医院进行相应的处理。

1、卧室定期通风，保持空气新鲜。

2、病情轻或缓解期适当休息，病情严重期间绝对卧床休息，保持床铺整洁、舒适。起床排便和活动应有人搀扶，避免因头晕导致跌伤。

3、规律作息，避免熬夜，保证充足的睡眠。平衡工作和休息的时间，避免过度劳累。

4、根据自身情况进行适当的运动，如散步、打太极拳等，增强体质，避免剧烈运动。

5、注意天气变化，避免受凉使抵抗力降低，增加感染的风险，加重病情。

6、生活中注意安全，避免外伤导致出血。

1、确诊为PNH的患者，应常规监测PNH克隆变化，若病情稳定，可每年监测1次；出现任何临床或血液学参数变化时应遵医嘱缩短监测间隔。

2、出现溶血和血栓，若可靠的实验室检查未证实PNH克隆存在，无需密切监测PNH克隆。

本病的病程较长，患者应听从医生的安排，定期复诊，以便及时了解疾病的变化，调整治疗方案。注意病情变化，如有复发应及时就医。

本病无需特殊的饮食护理，饮食中包含身体所需的各种营养即可。患者可因长期反复蛋白尿而失铁，可以适当多吃一些含铁丰富的食物。

1、进食高热量、高蛋白、高维生素易消化饮食，增强营养，提高机体抵抗力。

2、适当多吃含钙丰富的食物，比如蛋类、牛奶等，但食用的量要适度。

3、多吃新鲜蔬菜、水果等食物，有利于身体健康，还能补充维生素C，促进钙吸收。

4、摄入足够的蛋白质，可以选择鸡胸肉、三文鱼等脂肪含量低的食物。

1、少吃脂肪含量高、油炸的食物，但应摄入人体每日所需的脂肪，以免出现健康问题。

2、尽量不喝烈酒、抽烟，不要暴饮暴食。

3、不吃辛辣刺激、熏烤、腌制的食物。

本病因造血干细胞上PIG-A基因突变所致，目前没有有效的预防措施。日常应养成良好的生活习惯，保持身体健康。