丙酮酸激酶缺乏症

丙酮酸激酶缺乏症（pyruvate kinase deficiency）简称PK缺乏症，是无氧糖酵解通路中红细胞酶缺陷所致的最常见的溶血性贫血。其发生频率仅次于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷。丙酮酸激酶缺乏症是常染色体隐性遗传疾病。常见有慢性溶血性贫血、新生儿黄疸、胆石症等症状。

本病无传染性。

据国际血液学标准化委员会统计，总的PK缺乏症发病率在遗传性红细胞酶病中位居第二，但是在日本，PK缺乏症位居酶病第一位，多于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。上海长海医院报告356例确诊病因的遗传性溶血性贫血中，PK缺乏症29例，占红细胞酶病的44%。

多数病例可活到成年，仅少数死于严重贫血。

PK缺乏症在非洲裔人群中发病率较高。因为PK缺乏症为常染色体隐性遗传疾病，发病率与基因频率相关。北美、欧洲和亚洲部分地区的杂合等位基因频率在1%～3.6%，非洲裔的杂合等位基因为白种人的2.4倍。我国广东地区PK缺乏症基因频率为2.2%，香港地区＜0.1%。

丙酮酸激酶缺乏症是常染色体上的丙酮酸激酶基因缺陷，导致丙酮酸激酶不能正常合成，从而发生的溶血性贫血疾病。

常染色体上的丙酮酸激酶基因缺陷是引起丙酮酸激酶缺乏症的基本病因，磷酸烯醇式丙酮酸在丙酮酸激酶的作用下转换为丙酮酸，同时使ADP（腺苷二磷酸）转化为ATP（腺苷三磷酸）以供应能量。所以丙酮酸激酶缺乏可使ATP产生减少，使红细胞内能量缺失和脱水，发生溶血。

有丙酮酸激酶缺乏症家族史者，丙酮酸激酶缺乏症发生的风险增加。

丙酮酸激酶（PK）缺乏症是常染色体隐性遗传病，所以有临床表现的患者均为PK纯合子，或者是来自双亲不同PK缺陷变异型的双重杂合子，也可以是PK缺陷合并另一种红细胞遗传缺陷（红细胞膜病或血红蛋白病或其他红细胞酶缺陷疾病等）的复合型双重杂合子。患者双亲一般无临床症状，患者血缘同胞可有同类症状。常见有慢性溶血性贫血、新生儿黄疸、胆石症等症状。

1、慢性溶血性贫血

PK缺乏症主要临床表现为慢性溶血性贫血，溶血严重程度不等，可以轻至完全被代偿，也可以严重到需经常输血。PK缺乏症贫血的特点是脾肿大程度与贫血程度不一定平行，临床症状与血红蛋白水平不相平行。贫血程度在成年人相对恒定，但是感染、妊娠、服氧化性药物等应激状态可加重贫血，细小病毒等感染也可诱发再障危象。

2、新生儿黄疸

先证者多有新生儿黄疸病史，极度重者可出现子宫内贫血、胎儿水肿，或者出生后因重度高胆红素血症需换血治疗。

1、胆石症

是最常见并发症，10岁以后胆石症发病率很高。

2、再障危象

细胞病毒感染引起的再障危象是丙酮酸激酶缺乏症的少见并发症。

3、核黄疸

是丙酮酸激酶缺乏症的少见并发症。

4、腿部慢性溃疡

是丙酮酸激酶缺乏症的少见并发症。

5、急性胰腺炎

继发于胆道疾病的急性胰腺炎是丙酮酸激酶缺乏症的少见并发症。

6、脾脓肿

是丙酮酸激酶缺乏症的少见并发症。

7、脊髓压迫

髓外造血组织构成的脊髓压迫是丙酮酸激酶缺乏症的少见并发症。

8、血栓性疾病

是丙酮酸激酶缺乏症的少见并发症。

1、有丙酮酸激酶缺乏症家族史者。

2、体检发现血红蛋白下降，网织红细胞增多，血清间接胆红素增多。

3、出现慢性贫血。

4、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上均须及时就医咨询。

出现慢性贫血，体检发现血红蛋白下降、网织红细胞增多、血清间接胆红素增多，有丙酮酸激酶缺乏症家族史者须于血液内科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会对胸腹部进行体格检查，着宽松的衣物，方便检查。

3、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、可由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您都有哪些症状？什么时候开始的？多久了？

2、您的贫血症状有加重吗？在什么情况下加重？

3、您有新生儿黄疸病史吗？

4、您是否有胆石症？

5、您之前做过什么检查吗？结果如何？

6、您之前做过什么治疗吗？疗效治疗？

7、您有丙酮酸激酶缺乏症的家族史吗？

1、现在有明确的诊断吗？我这是丙酮酸激酶缺乏症吗？

2、导致我得这个病的原因是什么？

3、我的情况严重吗？我需要做哪些检查？

4、我需要做哪些治疗？有没有什么副作用？

5、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

6、我的病会遗传给下一代吗？

7、我平时应该注意什么？

8、我需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

患者出现溶血性贫血、新生儿黄疸等情况应及时就医。医生询问完病史后，首先会对患者进行体格检查，判断有无异常体征。之后可能建议做血常规、血涂片、血生化、骨髓涂片、红细胞渗透脆性试验、红细胞自体溶血试验、红细胞丙酮酸激酶活力测定、红细胞包涵体试验、骨髓切片组织病理等检查，以明确诊断及评估疾病的严重程度。

多数患者可触及肝脾肿大。

1、血常规

血红蛋白下降，在50g/L～115g/L；血细胞比容在15%～35%；网织红细胞增多；白细胞计数正常或稍增加。

2、血涂片

轻至中度大红细胞症，红细胞大小不均与异形。多染性红细胞、球形细胞、不规则固缩细胞、叶缘状细胞和幼红细胞等也常见。脾切除后，血片内靶形细胞、铁粒细胞和Howell-Jolly小体就更易发现。

3、骨髓涂片

髓象增生活跃或异常活跃，以红系细胞增生为主。粒/红细胞比例降低。涂片内中、晚幼红细胞增生尤为明显。粒系和巨核系细胞形态与比例一般无明显异常。涂片铁染色示细胞外铁和铁粒幼细胞正常或稍增多。

4、血生化

血清间接胆红素增多。

5、红细胞渗透脆性试验

75%的患者红细胞渗透脆性正常，但是有些重症患者可表现为红细胞渗透脆性增高。

6、红细胞自体溶血试验

红细胞自体溶血试验多数增强，加入葡萄糖后不纠正，但可被ATP所纠正。轻症病例红细胞自体溶血试验正常。

7、红细胞丙酮酸激酶活力测定

是本病的简单筛选试验。通常PK缺陷杂合子酶活力在正常值的50%～75%；纯合子酶活力下降幅度差别很大，中度、轻度贫血者残余酶活力多为30%～50%；重者酶活力小于30%甚至完全丧失。

8、红细胞包涵体试验

部分患者红细胞包涵体试验呈阳性，但Heinz小体生成试验阴性。

骨髓切片组织病理：切片示增生明显活跃，脂肪细胞常减少；主质内以不同发育阶段的红系细胞增生为主，中、晚幼红细胞集簇更加丰富；切片铁染色示储铁正常或稍增高；Gomori染色示网硬蛋白纤维阴性或阳性。

丙酮酸激酶（PK）活力测定是确诊的特异指标，临床对贫血症状的判别、家族史询问等可辅助诊断。在诊断过程中，医生需排除其他慢性先天性溶血性贫血、获得性溶血性贫血、“获得性”PK缺乏等疾病。

1、呈慢性非球形细胞性溶血性贫血。

2、红细胞渗透脆性正常。

3、自体溶血试验明显增强，加入葡萄糖后不被纠正，但可被ATP所纠正。

4、PK酶活性测定明显降低（在正常的0%～30%）。

5、红细胞寿命不定，可以正常、中度缩短或明显缩短。

1、其他慢性先天性溶血性贫血

如果血片内球形细胞不增多，渗透脆性试验正常，红细胞滚动试验阴性，以及自体溶血试验的增强在加入葡萄糖后不被纠正或纠正不全，就可与遗传性球形细胞增多症相鉴别。如果血片内无显著镰形与靶形细胞等形态改变，血红蛋白电泳分析无异常发现，可排除海洋性贫血或血红蛋白病的存在。此外，病史调查也很重要，因为PK缺乏属常染色体隐性遗传性疾患，患者的兄妹常可罹患，但双亲与子女可属正常表现型。

2、获得性溶血性贫血

某些PK缺乏患者的遗传性证据不明显，就需与获得性溶血相鉴别。如果抗人球蛋白试验阴性，可除外自身免疫性溶血性贫血；酸溶血试验和蔗糖溶血试验阴性，可与阵发性睡眠性血红蛋白尿相鉴别。

3、“获得性”PK缺乏

病因多变，既可于骨髓内出现数量不等的环形铁粒幼细胞，也可以“白血病前期综合征”或其他难治性贫血为主要表现。但在“获得性”PK缺乏时，骨髓增生活跃，以红系增生尤著，贫血重而网织红细胞数不成比例地降低，无效红细胞生成显著，粒系与巨核细胞系受累程度不一。在“获得性”PK缺乏时，红细胞内的PK活性也有不同程度的降低。

丙酮酸激酶（PK）缺乏症无有效对因治疗方法，以支持疗法对症处理为主。重症病例常需输血，输血依赖者可以脾切除，有一定疗效。

输血：由于PK缺陷患者2,3-二磷酸甘油酸蓄积，可有效增加血红蛋白释氧量，慢性贫血过程对贫血缺氧产生一定耐受和适应性，因此是否输血不能以血红蛋白水平做判断，而应根据患者对贫血耐受等临床表现做治疗选择。国外学者主张如果血红蛋白稳定在60g/L～80g/L，可以不输血。但是严重贫血特别是在1岁前需要输血治疗。在感染、妊娠等应激状态加重贫血时也需输血。PK缺乏症孕期一般可以耐受，贫血严重时需要在产前或产后输血。严重贫血孕妇可能出现胎儿发育滞缓，但是孕妇输血似乎不能减轻新生患儿贫血。反复输血可发生同种免疫性溶血、血源性病原菌感染和铁过载、加重病情，所以要掌握输血指征。

1、对慢性溶血合并溶血危象的患者，应绝对卧床休息，保持病房的安静和病床的舒适，做好生活护理。

2、对于慢性、中度贫血患者，应增加卧床休息时间，减少活动，根据患者的能力，逐步制定活动计划，使患者能够自理，提高生活质量。

1、ATP

丙酮酸激酶缺乏症病理机制为能量代谢障碍，选用ATP口服制剂，对部分患者改善病症有一定作用。

2、膜稳定剂

维生素E、阿魏酸钠等。PK缺乏症有2,3-二磷酸甘油酸蓄积，影响糖酵解和戊糖通路代谢，间接影响细胞还原状态、细胞内环境和细胞膜的稳定性，膜稳定剂有辅助治疗作用。

3、造血原料药物

叶酸、维生素B₁₂等。增加患者骨髓造红对溶血代偿能力，预防溶血危象。

4、铁螯合剂

去铁胺、去铁酮等。反复输血者应同时应用铁螯合剂，以避免继发铁过载。国外文献报告即使不输血的PK缺乏患者也会发生铁过载，也需要铁螯合剂治疗。

5、抗血栓药物

阿司匹林、双嘧达莫等。脾切除术后血小板明显升高，≥800×10⁹/L时应服用抗血栓药，防止血小板凝聚形成血栓。

ATP、维生素E、阿魏酸钠、叶酸、维生素B₁₂、去铁胺、去铁酮、阿司匹林、双嘧达莫

1、脾切除术

（1）疗效：脾切除手术对改善贫血的疗效报道不一，多数切脾者获得明显改善，重度溶血患者术后减少输血量或无需再输血。国外统计PK缺乏症切脾术后可以提高血红蛋白10g/L～30g/L。上海长海医院收治患者中切脾显效者血红蛋白最多可提高60g/L。部分脾栓塞最多将血红蛋白提高20g/L，不能明显改善溶血性贫血症状。

（2）适应证：是否选择切脾术，应视脾大程度、质感、贫血轻重、输血频率来确定。手术适应证主要为不能耐受贫血的患者包括被迫终止妊娠的孕妇、依赖输血的患者和需要做胆囊摘除术的患者（以减少患者分别做两次手术的痛苦和费用）。原则上3岁前不宜手术，除非是依赖输血的重度患儿。患者术前术后均应预防肺炎球菌、流感杆菌和脑膜炎双球菌等细菌性感染。有学者强调术后败血症比反复输血铁过载更危险。

（3）注意：据报道切脾术后仍有可能发生胆结石、再障危象、溶血危象，孕妇切脾后仍可出现先兆子痫、胎儿生长迟滞等。在PK缺乏症患者，切脾术后血小板明显增高持续的时间要长于红细胞膜病切脾术后。如果使用抗肿瘤抗代谢药物（羟基脲、苯丁酸氮芥等）抑制血小板生成，极易造成骨髓抑制，三系造血全面下降，即使停药，贫血恢复时间也很漫长。

2、造血干细胞移植

经济条件允许、治疗条件符合时可以考虑选择。

治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

丙酮酸激酶缺乏症的预后与病情轻重、治疗干预是否及时等多种因素有关。轻者预后良好，重者甚至可能因严重贫血死亡。

1、丙酮酸激酶缺乏症是常染色体遗传性疾病，可能会遗传给后代。

2、重度贫血者需输血、换血或脾切除才能维持生命。

3、少数患者可能因严重贫血死亡。

一般不能自愈，轻症者无需特殊治疗，重症患者需积极就医接受治疗。

丙酮酸激酶缺乏症是常染色体遗传性疾病，难以治愈。积极治疗可改善重症患者的生存质量。

丙酮酸激酶缺乏症是常染色体遗传性疾病，难以治愈。

丙酮酸激酶缺乏症是常染色体遗传性疾病，不可根治。

丙酮酸激酶缺乏症不可根治，经治疗改善症状后，感染、妊娠等应激状态可能加重贫血。

丙酮酸激酶缺乏症患者在日常生活中应保持良好心态，积极配合治疗，遵医嘱用药。日常生活中应注意休息，避免感染、过度疲劳等情况。

1、心理特点

（1）丙酮酸激酶缺乏症治疗时间长，重度贫血者需输血、换血或脾切除才能维持生命，患者可能产生恐惧和焦躁等不良情绪，丧失治疗信心。

（2）丙酮酸激酶缺乏症是遗传性疾病，患者可能会因此产生心理压力。

2、护理措施

（1）家属是从情绪上进行积极的安慰，稳定患者的情绪，有效减轻病情。

（2）患者自身应正视疾病，保持心情舒畅，避免不良情绪的刺激，必要时可向心理医师咨询。

1、丙酮酸激酶缺乏症患者，要严格遵医嘱用药，不能私自停药、换药。

2、ATP口服制剂不良反应有头痛、头昏、出冷汗、胸闷、低血压等，偶可见关节酸痛、荨麻疹等。

3、维生素E长期大量使用可引起视力模糊、乳腺肿大、腹泻、头晕、流感样症状、头痛、恶心及胃痉挛、乏力软弱等。个别患者有皲裂、唇炎、口角炎、胃肠功能紊乱、肌无力，停药后上述反应可逐渐消失。过敏者禁用。

4、阿魏酸钠不良反应偶有过敏性皮疹，停药后即消失。过敏者禁用。

5、叶酸不良反应较少，罕见过敏反应。长期用药可以出现畏食、恶心、腹胀等胃肠症状。大量服用叶酸时，可使尿液呈黄色。

6、维生素B₁₂肌注偶可引起皮疹、瘙痒、腹泻及过敏性哮喘，但发生率低，极个别有过敏性休克。口服有低血钾及高尿酸血症等不良反应报道。过敏者禁用。

7、去铁胺不良反应常见注射部位症状，常伴有关节痛、肌痛、头痛、荨麻疹和发热；发育迟缓不常见；少见视觉、听力障碍；罕见急性呼吸窘迫综合征；头晕、透析性脑病；周围性感觉、运动或混合型神经病变；肾功能损害；血象异常；广泛性皮疹、过敏性或过敏样反应，对耶尔森氏菌和毛霉菌病易感。对活性成分过敏者禁用。

8、去铁酮最常见的不良反应是淡红色或棕色尿，一般不良反应包括恶心，呕吐，腹痛和食欲增强。多在服用去铁酮治疗的早期出现，且大多数患者在继续治疗数日或数周后缓解。对活性成分过敏、有复发的嗜中性白细胞减少症史、有粒细胞缺乏症史、怀孕或哺乳期妇女禁用。

9、阿司匹林不良反应较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等胃肠道反应。过敏者；服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹者；有活动性消化道溃疡或出血、或者既往曾复发溃疡或出血的患者；重度心力衰竭患者；3个月以下婴儿禁用。

10、双嘧达莫常见的不良反应有头晕、头痛、呕吐、腹泻、脸红皮疹和瘙痒，罕见心绞痛、肝功能不全，反应持续或不能耐受者少见，停药后可消除。过敏者禁用。

1、对慢性溶血合并溶血危象的患者，应绝对卧床休息，保持病房的安静和病床的舒适，做好生活护理。

2、对于慢性、中度贫血患者，应增加卧床休息时间，减少活动，根据患者的能力，逐步制定活动计划，使患者能够自理，提高生活质量。

3、患者日常生活中应避免感染、过度疲劳等情况，以免引发或加重溶血症状。

1、一般护理

术后去枕，患者取平卧位，头偏向一侧，防止呕吐时误吸。若患者术后恶心明显或发生呕吐，可给予莫非氏管或肌内注射胃复安。患者全麻清醒后，若有呼吸困难，可取半卧位。待肠蠕动恢复、排气后逐渐给予流质、半流质饮食。

2、体征监测

严密监测患者的血压、脉搏和呼吸。采用心电监护仪监测患者血压、心率、呼吸、氧饱和度变化，注意患者的精神状态和面色，常规术后检验患者血红蛋白的变化。行脾切除术的患者肝功能可能异常，手术后肝功能可能进一步恶化，应及时采取相应的防治措施。注意患者肾功能和尿量的变化，警惕血容量不足、肝肾综合征的发生。注意观察患者的腹部体征，及时发现并告知医护人员处理腹痛、腹胀等情况。

3、腹部切口及引流管观察

术后应注意观察手术切口是否有渗血、渗液等情况，保持伤口干燥清洁，及时更换敷料。观察腹腔引流管是否通畅，手术后当天应准确记录引流液的性质和量，警惕腹腔内发生活动性出血。观察膈下脾窝引流管的情况，如有内出血倾向，应及时输血补液，如为持续性大出血，应考虑再次手术止血。待无血性引流液或每天引流液少至20ml则可考虑拔出腹腔引流管。

4、术后并发症的护理

（1）发热：脾切除术后发热，又称脾热，是脾切除术后的常见并发症，体温一般约为38℃～39℃，患者无全身中毒症状，多能自行恢复，无需处理。对于体温高于38.5℃患者，可予退热药物。但若患者持续高温，血中白细胞计数较高且波动较大，应仔细观察是否头痛流涕、是否咳嗽咳痰、引流液及尿液性质，需注意脾窝感染、脾静脉炎或切口感染、膈下感染、肺部感染等常见感染可能。及时查找原因，合理使用抗生素。

（2）出血和血栓：脾功能亢进和肝功能不佳的患者在脾切除术后常发生迟发性腹内出血，术中结扎不牢，特别是脾胃韧带的胃端血管，可能导致术后出血。护理人员应严密观察患者术后腹腔引流液情况，以便及时发现并处理出血等并发症。此外，术后应及时测定患者的血小板计数，并及时予抗凝药物，防止出现静脉血栓。患者出现明显腹痛和血便，须警惕肠系膜上静脉血栓，应及时使用抗凝药物进行抗栓治疗。

丙酮酸激酶缺乏症患者在积极配合药物对症治疗的同时，还要特别重视饮食护理，养成良好的饮食习惯，补充营养成分，增强机体抵抗力，有利于对病情的控制。

1、日常摄食应以清淡易消化，且富含营养的食物为主，如高热量、高蛋白、高维生素等食物。

2、食物要新鲜、易消化，色味俱佳以增加食欲。

3、进食方式要少量多餐，保证机体正常需要量。

1、患者应避免摄取刺激性食物。

2、避免暴饮暴食，过饱和过饥都不利于疾病的恢复。

丙酮酸激酶缺乏症是遗传性疾病，不可预防，但部分患者以往表现健康，应避免感染、过度疲劳等情况引发溶血症状。孕妇（尤其有家族史者）应按时产检，注重产前筛查，做到优生优育。