克里格勒-纳贾尔综合征

克里格勒-纳贾尔综合征（Crigler-Najjar syndrome，CNS）又称为先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症、先天性非梗阻性非溶血性黄疸，是一种少见的、发生于新生儿和婴幼儿的遗传性高胆红素血症。目前认为该病是由于尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的基因突变，二磷酸葡萄糖醛酸转移酶活力减少甚至缺如，致使体内胆红素结合功能障碍或丧失，非结合胆红素升高而引起。患者常有黄疸、肌肉痉挛、惊厥等表现，随着病情进展，患者可出现智力异常、胆红素脑病等多种并发症，严重时可危及生命。

根据肝细胞内葡萄糖醛酸转移酶缺乏程度分类

1、Ⅰ型克里格勒-纳贾尔综合征

罕见，属常染色体隐性遗传。

2、Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征

较Ⅰ型多见，属常染色体显性遗传。

无传染性。

克里格勒-纳贾尔综合征是一种临床罕见的疾病，发病率约为每百万活产儿中0.6~1.0人。

常发生于新生儿及婴幼儿。

克里格勒-纳贾尔综合征是一种遗传性疾病，其病因为基因突变。由于尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的编码区域不同部位的基因突变，尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶活力减少甚至缺如，从而导致血中非结合胆红素升高。近亲婚配、家族遗传史、接触大量射线等因素，均会导致本病发生风险增加。

1、Ⅰ型克里格勒-纳贾尔综合征

多为近亲婚配所致，基因型是致克里格勒-纳贾尔型基因纯合子。肝内葡萄糖醛酸转移酶完全缺乏，不能将血中非结合胆红素形成结合胆红素，导致血中非结合胆红素明显升高，若其扩散入脑中，可引发胆红素脑病。

2、Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征

基因型是致克里格勒-纳贾尔型基因杂合子。肝细胞内葡萄糖醛酸转移酶部分缺乏，胆红素结合障碍，血中非结合胆红素升高程度较Ⅰ型轻，不易产生胆红素脑病。

1、近期婚配容易导致胎儿的尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的基因突变，发生克里格勒-纳贾尔综合征的风险增加。

2、克里格勒-纳贾尔综合征属于常染色体遗传病，亲属中有患该病的人，发生克里格勒-纳贾尔综合征的可能性更大。

3、接触大量射线容易导致尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的基因突变，发生克里格勒-纳贾尔综合征的风险增加。

克里格勒-纳贾尔综合征多在新生儿和婴幼儿起病，Ⅰ型和Ⅱ型的临床症状有所差异。Ⅰ型患者常先有黄疸、肌肉痉挛和强直、惊厥、角弓反张等表现；Ⅱ型患者的症状一般较轻。随着病情进展，常可引起智力异常、胆红素脑病等多种并发症。

1、Ⅰ型克里格勒-纳贾尔综合征

新生儿多在出生后1~4天即有显著黄疸，常表现为眼睛的结膜、颜面部及全身皮肤发黄。因非结合胆红素对脑组织有亲和力，出生2周内患儿常出现肌肉痉挛和强直、惊厥、角弓反张等表现。

2、Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征

患者出生后不久即可出现黄疸，也有幼年或成年期发病者。病情及黄疸程度均比Ⅰ型轻，多无神经系统症状，智力发育正常，胆红素脑病少见。仅有少数患者因血液中非结合胆红素较高而出现锥体外系损害，其他肝功能指标正常。

1、智力异常

患者可出现感知速度减慢、注意力严重分散、记忆力差、言语能力差、思维能力低、情绪不稳、意志薄弱等症状。应尽早到医院检查，以便及早诊断，作出相应的治疗。

2、胆红素脑病

是指由胆红素升高所导致的中枢神经系统临床表现，是新生儿时期高胆红素血症最严重的并发症。患者的临床表现与病变累及部位及脑成熟度有关，可有精神神志障碍、痉挛抽搐、智力低下等表现。

1、患儿出现显著黄疸；

2、伴颈背强直、腰背反折、身体后仰如弓（角弓反张）；

3、伴全身肌肉痉挛、惊厥或昏迷；

4、出现其他危及生命的病症。

以上需立即就医，必要时到急诊科处理或拨打急救电话。

1、患儿出现逐渐加重的黄疸；

2、偶有肌肉痉挛；

3、患儿生长发育迟滞，有的反应迟钝，疑似智力异常；

4、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。  

出现以上情况均需及时就医。

1、病情危急者，应及时到急诊科处理。

2、年龄较小的患者可到儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、就诊当天可穿宽松的衣服，方便进行体格检查。

3、可能需要进行血常规、肝功能等多种抽血检查。建议检查前一晚10点后禁食，次日清晨空腹抽血。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

6、建议家属陪同就医。

7、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、孩子什么时候出现眼睛结膜、颜面部及全身皮肤发黄的情况？

2、还有其他什么表现吗？比如肌肉痉挛、惊厥？

3、平时是否经常有反应迟钝的情况？

4、亲属中是否有人曾经存在类似的情况？

5、父母是否为近亲婚配？

6、平时生活的环境如何？是否长期接触大量射线？

1、现在能确诊得了什么病吗？

2、为什么会得克里格勒-纳贾尔综合征？还有其他可能的原因吗？

3、需要做哪些检查？检查前需要注意些什么？

4、目前情况严重吗？会不会影响孩子的生长发育？

5、建议尝试什么治疗？做这个治疗贵吗？一般需要多少个疗程？

6、治愈的概率大吗？

7、在日常生活中应该注意哪些问题？

8、需要复查吗？多久一次？

患者出现黄疸、肌肉痉挛、惊厥等症状，应及时就医。就医后，医生首先会对患者进行体格检查，了解有无异常体征。之后可能会建议患者行血生化、苯巴比妥治疗试验、基因检测、肝穿刺活检等，进一步明确诊断。

医生会通过观察患者的皮肤、巩膜有无黄染及黄染的程度，初步判断疾病。还会对患者进行详细的体格检查，了解患者的精神状态及有无神经系统异常等，以初步明确疾病进展情况。

1、血生化

可以检测血清胆红素水平及肝肾功能等。Ⅰ型克里格勒-纳贾尔综合征患者的血清胆红素浓度可高达289~816μmol/L，90%为非结合胆红素；Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征患者的血清胆红素浓度波动于85~374μmol/L。

2、苯巴比妥治疗试验

苯巴比妥是尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，苯巴比妥治疗试验可用来鉴别Ⅰ型和Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征患者。Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征患者经苯巴比妥治疗后血清胆红素浓度降低。

3、基因检测

克里格勒-纳贾尔综合征因基因突变而引起，外周血基因检测发现尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因突变，有助于确诊本病。

必要时可行肝穿刺活检明确肝脏的组织学改变，进一步明确诊断。通常肝活检光镜下正常，偶有胆栓存在，电镜下肝细胞结构大致正常。Ⅰ型可见肝细胞内质网较为突出，肝细胞内偶见不规则小泡，细胞质内有特殊颗粒存在；Ⅱ型可有肝细胞滑面内质网肥大和增生等改变。

Ⅰ型克里格勒-纳贾尔综合征的诊断主要依据于血清非结合胆红素水平明显升高，且无溶血证据，肝功能及肝穿刺活组织检查正常。苯巴比妥治疗后血清胆红素浓度降低者，即可诊断为Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征。在诊断过程中，医生需与新生儿ABO溶血病、Rh溶血病等疾病相鉴别。

1、新生儿ABO溶血病

是一种由母婴血型不合引起的疾病，是红细胞发生破裂，血红蛋白从细胞内逃逸到细胞外的溶血现象。仅见于胎儿期、新生儿期。患者主要表现为不同程度的贫血、皮肤黄、巩膜（白眼仁）发黄、肝脾肿大、酱油色尿甚至无尿等症状。抗人球蛋白试验阳性，可直接确诊本病。

2、Rh溶血病

是指在一名Rh阴性血型的母亲和一名Rh阳性的父亲的情况下，母亲在第一次怀孕的时候怀过Rh阳性的婴儿，当怀二胎时，胎儿血型仍然为Rh阳性，就可能因母婴血型不合，导致胎儿或新生儿出现溶血性疾病。患者常见新生儿水肿、黄疸、贫血等症状。医生在初步诊断后，可抽取患者及其父母的血液进行血型检查，进一步判断患者是否存在血型不符。

克里格勒-纳贾尔综合征的治疗目的在于降低血清非结合胆红素浓度，预防胆红素脑病。常用的治疗方法包括药物治疗、手术治疗、血浆置换、光照疗法等。积极、正规的治疗有助于缓解症状，改善预后。

1、锡原卟啉

为一种血红素加氧酶的抑制剂，使血红素转变为胆绿素的过程被抑制，减少胆红素的生成。常用于治疗Ⅰ型克里格勒-纳贾尔综合征，疗效较好。

2、苯巴比妥

为胆红素葡萄糖醛酸转移酶的诱导剂，长期持续给药，能够降低血清胆红素浓度，改善症状，延长患者生存期。常用于治疗Ⅱ型克里格勒-纳贾尔综合征。

锡原卟啉、苯巴比妥

患者可酌情选择肝脏移植术和肝细胞移植术，但疗效尚未得到肯定。

血浆置换在出生后1周内即可进行，能够降低血浆中非结合胆红素的浓度，防止脑组织损伤和胆红素脑病发生，暂时改善症状。适用于Ⅰ型克里格勒-纳贾尔综合征患者的治疗。

克里格勒-纳贾尔综合征的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

克里格勒-纳贾尔综合征的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

克里格勒-纳贾尔综合征患者的预后与其分型有关。Ⅰ型患儿多数在出生后18个月内死于胆红素脑病或其后遗症，少数患儿不出现胆红素脑病，黄疸持续终生；Ⅱ型预后比Ⅰ型好，轻型患者或可存活到成年。

Ⅰ型克里格勒-纳贾尔综合征患者可出现胆红素脑病等并发症，多数在出生后18个月内死亡，少数不出现胆红素脑病的患者，黄疸可持续终生。

本病经积极、正规治疗有助于缓解症状，改善预后，延长寿命。

家属应指导患儿积极配合治疗，遵医嘱用药。养成良好的生活习惯，注意个人卫生。做好病情监测，以利于控制病情，促进疾病快速恢复。

1、需严格遵医嘱用药，不可自己随意加减药物的用量。如大量应用苯巴比妥可能会抑制患者的呼吸，从而威胁生命。

2、注意观察药物的不良反应，如应用苯巴比妥时可能会出现情感变化、认知和记忆的缺损等，出现不良反应时需及时咨询医生。

1、注意休息，保证充足的睡眠。

2、可适当进行户外活动，增加日光照射。

3、注意保持清洁，家属在接触患儿前要洗手。

遵医嘱定期到医院复查血清胆红素、肝功能等指标。

本病对于饮食通常没有特殊要求，但日常合理膳食，养成良好的饮食习惯，对机体的恢复可起到一定的积极作用。

一般建议母乳喂养，及时给患儿补充足够的水分。

本病一般无特殊饮食禁忌。

本病为一种遗传性疾病，可通过以下措施来降低发病风险。

1、避免近亲婚配。

2、避免接触大量射线。

3、有家族史者在备孕前应到医院进行筛查和咨询。