幼年型粒-单核细胞白血病

幼年型粒-单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一种罕见的克隆性骨髓多潜能造血干细胞疾病，多发生于婴幼儿和儿童。主要病因为基因突变和染色体异常，其特征是粒系和单核系细胞异常增殖，并常伴有红系和巨核系细胞发育异常。临床主要表现为倦怠、发热、皮肤损害和肝脾肿大。尽管幼年型粒-单核细胞白血病极少转变为急性白血病，但若不治疗或予以有效治疗，多数儿童会因脏器衰竭而死亡，预后较差。

本病无传染性。

1、本病为血液内科罕见病。

2、在14岁以下的儿童中的年发病率约为1.3/10⁵。

1、幼年型粒-单核细胞白血病主要见于婴幼儿和儿童。

2、幼年型粒-单核细胞白血病多见于男性，男女之比约为2∶1。

3、患有Ⅰ型神经纤维瘤病（NF-1）的患儿发生幼年型粒-单核细胞白血病的风险会增高。

4、具有幼年型粒-单核细胞白血病家族史的人群患此病的风险增加。

幼年型粒-单核细胞白血病病因尚未明确，但基因突变及染色体异常与本病的发生有关。同时，物理、化学因素、某些药物、细菌性感染、黑人病毒性感染以及遗传易感性会增加本病的发病风险。

1、基因突变

90%的幼年型粒-单核细胞白血病患者中多存在PTPN11（酪氨酸蛋白磷酸酶非受体Ⅱ型）、CBL（CBL是一种原癌基因，其编码蛋白能够催化泛素分子从泛素结合酶向特定底物的转移）、NF1（与Ⅰ型神经纤维瘤病有关）、NRAS（参与细胞信号传导，进而调控细胞的生长、增殖及血管生成）、KRAS（该基因激活时，可导致细胞恶性生长，促进肿瘤的发生发展）基因突变。

2、染色体异常

染色体数量或结构异常，如7号染色体缺失、8号染色三体、复杂染色体核型异常。

1、物理和化学因素

电离辐射含苯和甲醛等物理和化学因素均可以导致基因突变使正常细胞产生恶性增殖。

2、药物

应用有可能导致细胞基因变异的药物。

3、细菌性感染和病毒性感染

孕妇在孕期避免细菌性感染和病毒性感染，以免造成胎儿基因突变。

4、遗传易感性

具有幼年型粒-单核细胞白血病家族史的人群患此病的风险增加。

幼年型粒-单核细胞白血病的典型症状包括全身症状、皮肤损害、肝、脾肿大，可伴有扁桃体肿大、淋巴结肿大以及支气管炎。随疾病进展，幼年型粒-单核细胞白血病可转变为急性白血病，也可引起肺炎等并发症。

1、全身症状

（1）患儿常有倦怠、发热等全身症状。

（2）血小板常减少，因而出血较常见。

（3）肺和肠道因白血病细胞浸润也可出现相应症状，如咳嗽、腹胀等。

2、皮肤损害

40%-50%的患儿有皮肤损害，表现为斑丘疹、黄色瘤，合并Ⅰ型神经纤维瘤病者还可有咖啡牛奶斑。

3、肝、脾肿大

几乎所有患儿都有肝、脾肿大。

随疾病进展，幼年型粒-单核细胞白血病可转变为急性白血病。

1、肺炎

部分存在肺部感染而导致肺炎，可表现为发热、全身酸痛、乏力、咳嗽、咳痰等症状。

2、脏器衰竭

在缺乏有效治疗或不治疗时，多数患者可出现脏器衰竭，如呼吸衰竭，可表现为呼吸困难、头晕，甚至昏迷。

1、扁桃体肿大

扁桃体因单核细胞浸润而肿大。

2、淋巴结肿大

近半数患者有淋巴结肿大。

3、支气管炎

约半数患儿有支气管炎。

1、出现呼吸困难、持续高热。

2、伴有头痛、昏迷、抽搐。

需急诊处理或拨打急救电话。

1、反复出现发热、乏力。

2、伴有扁桃体肿大、淋巴结肿大。

3、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上需尽早就医咨询。

1、情况危急、发热症状严重者，请及时到急诊科就诊。

2、病情平稳者或复查可于血液内科就诊。

3、18岁以下患者可到儿科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、医生可能会对腹部进行体格检查，建议着宽松的衣服，便于检查腹部。

5、可由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您有什么不舒服吗？您这个症状持续多久了？

2、您为此吃过什么药？您做过什么治疗吗？

3、您身上有皮肤丘疹吗？

4、您的职业是什么？

5、您有受过重大外伤吗？您做过手术吗？

6、您输过血吗？您得过肝炎结核之类的传染病吗？

7、您有对什么药物、食物过敏的吗？

8、您平时喝酒、抽烟吗？饮食有什么偏好吗？

9、您的父母、兄弟姐妹有类似疾病吗？

1、现在有明确的诊断吗？我这是幼年型粒-单核细胞白血病吗？

2、我的情况严重吗？

3、我需要做什么检查确诊？

4、我需要住院吗？我需要吃哪些药？有没有什么副作用？

5、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

6、我平时应该注意什么？

7、我需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

8、您推荐什么治疗方案？

患者出现倦怠、发热、皮肤损害、肝、脾肿大时，应及时就医。就医时，医生首先会询问病史，并对患者进行体格检查，判断有无异常体征。其次会建议患者做血常规、血涂片、骨髓穿刺、腹部B超检查、胸部X线检查、胸部CT检查、细胞遗传学检查，还会根据病情选择行骨髓活组织检查以评估病情程度并排除其他疾病。

1、视诊

（1）可见呼吸急促，皮肤皮疹。

（2）可见扁桃体肿大。

2、听诊

两肺底可闻及湿性啰音。

3、触诊

（1）多数患者腹部触诊可触及肿大的肝脏、脾脏。

（2）部分患者可触及全身浅表淋巴结肿大。

1、血常规

（1）提示血红蛋白和血小板减少，白细胞计数和胎儿血红蛋白增多。

（2）白细胞平均值在25×10⁹/L-30×10⁹/L，少数患者可>100×10⁹/L，主要为中性粒细胞和单核细胞增多。

（3）少数患者有嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多。

2、血涂片

提示原始细胞（包括原始单核细胞与幼稚单核细胞）<20%，常见有核红细胞。

3、骨髓穿刺

（1）提示骨髓增生极度活跃，主要以粒系细胞增生为主，但有的患者幼稚红细胞可高达50%左右。

（2）单核细胞一般为5%-10%，亦可>30%。

（3）原始细胞（包括原始单核细胞与幼稚单核细胞）<20%，无Auer小体（棒状小体，是指在细胞染色中白细胞浆中出现紫红色细杆状物质）。

骨髓切片组织：

1、骨髓切片提示增生活跃或增生异常活跃，切片内异常单核细胞弥散浸润，异常单核细胞占有核细胞的20%-40%。

2、红系细胞增生也很明显。

3、粒系前体细胞明显增多，Gomori染色（骨型碱性磷酸酶染色）提示网硬蛋白纤维轻度至中度增加。

细胞遗传学检查：提示25%的患者有7号染色体单体，其他染色体核型异常为10%，65%患者为正常核型。无PH染色体（是指22号染色体长臂与9号染色体发生易位而形成的新的染色体）或BCR-ABL1（是一种抗细胞凋亡的基因，可以使细胞过度增殖）融合基因。

1、B超

腹部B超提示肿大的肝脏、脾脏。

2、X线

胸片提示肺部炎症。

3、CT

胸部CT检查提示肺部炎症。

幼年型粒-单核细胞白血病可根据临床表现、实验室检查和细胞遗传学检查，可明确诊断。在诊断过程中，医生可根据血常规、血涂片、骨髓穿刺、腹部B超检查、胸部X线检查、胸部CT检查、骨髓活组织检查、细胞遗传学检查的结果，明确疾病严重程度以及排除成年型慢性粒细胞白血病、免疫缺陷与先天性病毒感染的联合、幼儿阶段类白血病反应、幼儿阶段巨细胞及EB病毒（人类疱疹病毒第四型）感染、幼儿阶段郎罕细胞增多症等相关疾病。

世界卫生组织（WHO）2008年提出的诊断标准。

1、外周血中单核细胞增多>1.0×10⁹/L。

2、外周血和骨髓中原始细胞（包括幼稚单核细胞）<20%。

3、无PH染色体或BCR-ABL1融合基因。

4、加下述2项或2项以上。

（1）HbF（胎儿血红蛋白）较同年龄正常人应增高。

（2）外周血中出现幼稚粒细胞。

（3）白细胞数>10×10⁹/L。

（4）克隆性染色体异常（如7号染色体单体）。

（5）体外髓系祖细胞对GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）敏感性增高。

1、成年型慢性粒细胞白血病

一般无皮疹、无单核细胞增多，罕见淋巴结肿大，起病时罕见血小板减少，胎儿血红蛋白正常，有PH染色体。染色体检查有助于鉴别。

2、免疫缺陷与先天性病毒感染的联合

幼年型粒-单核细胞白血病临床病理学特点与本病类似，但免疫缺陷与先天性病毒感染的联合胎儿血红蛋白浓度正常或仅轻度升高。测定胎儿血红蛋白有助于鉴别。

3、幼儿阶段类白血病反应

类白血病反应可见于肝、脾肿大，骨髓涂片中粒细胞有明显核左移，表现的是感染性骨髓象。血小板正常或减少，但是单核细胞及胎儿血红蛋白无明显增高。骨髓涂片及测定胎儿血红蛋白有助于鉴别。

4、幼儿阶段巨细胞及EB病毒感染

病毒感染在临床多数可见发烧，少数也可见肝、脾及淋巴结有肿大现象。白细胞可正常或增多，但也可见减少。血小板减少，骨髓增生少数减低，但是骨髓中巨核细胞计数正常。同样单核细胞及胎儿血红蛋白无明显增高，检测病毒结果均为阳性反应。骨髓涂片和病毒检测有助于鉴别。

5、幼儿阶段郎罕细胞增多症

郎罕细胞增多症血象检查白细胞、单核细胞增高。临床可见肝、脾肿大，表面皮肤可见浸润斑。皮肤穿刺压片、骨髓和脾脏穿刺中均可检测到郎罕氏细胞，X线片中患儿有骨骼浸润和破坏，皮肤、骨髓和脾脏穿刺有助于鉴别。

幼年型粒-单核细胞白血病以延长患儿生命为目的。目前本病尚无满意的治疗方法，13-顺式维A酸、雷帕霉素、曲贝替定、5-氮杂胞苷等药物治疗可取得一定疗效。异基因造血干细胞移植是唯一可以延长生存时间、改善预后的治疗手段。

1、注意休息，避免过度劳累。

2、保持良好的心态和充足的睡眠。

幼年型粒-单核细胞白血病暂无特效药物。

13-顺式维A酸、雷帕霉素、曲贝替定、5-氮杂胞苷。

异基因造血干细胞移植：

1、对于凡是具有NF1突变、PTPN11体细胞突变、KRAS突变以及大部分具有NRAS体细胞突变的患儿，应尽快行异基因造血干细胞移植。

2、具有胚系CBL突变的患者进展缓慢，但监测中一旦出现染色体异常或疾病进展，则应考虑移植。

1、13-顺式维A酸

又名异维A酸、异维生素A，能有效降低体外的自发生长，可诱导持久的反应。

2、雷帕霉素

通过阻止Ras信号通路过度活化，具有抗髓系肿瘤的作用。同时对移植后复发的患儿治疗反应较好。

3、曲贝替定

通过抑制肿瘤的效应而治疗幼年型粒-单核细胞白血病。

4、5-氮杂胞苷

通过抑制DNA甲基化而抑制肿瘤，可做为幼年型粒-单核细胞白血病移植之前或移植失败后的过渡性治疗手段。

幼年型粒-单核细胞白血病患者受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等相关。

尽管幼年型粒-单核细胞白血病极少转化为急性白血病，但多数儿童若不治疗或缺乏有效治疗，可因脏器衰竭（如由于白细胞性浸润所致的呼吸衰竭）迅速致命。同时，幼年型粒-单核细胞白血病可导致肺炎等并发症。不进行异基因干细胞移植的患儿，中位生存期约为1年。血小板低、初诊年龄>2岁及初诊时胎儿血红蛋白水平高是生存期短的主要预测指标。

1、幼年型粒-单核细胞白血病可导致肺炎等并发症。

2、尽管幼年型粒-单核细胞白血病极少转化为急性白血病，但多数儿童若不治疗或缺乏有效治疗，可因脏器衰竭（如由于白细胞性浸润所致的呼吸衰竭）迅速致命。

一般不能自愈，需积极就医接受治疗。

本病很难治愈。

暂无大样本数据研究。

本病很难根治。

易复发，复发率可达28%-55%。

异基因干细胞移植是唯一可以延长生存时间、改善预后的治疗手段，5年无病生存率可达25%-40%。

幼年型粒-单核细胞白血病患者在日常生活中应保持良好心态，积极配合治疗，并努力纠正不良生活习惯，注意休息，避免外界不良刺激。定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

（1）幼年型粒-单核细胞白血病病情严重，病情有进展为脏器衰竭的风险。患者可能会过分忧虑、担心疾病进展，出现恐惧的心理。

（2）异基因造血干细胞移植手术风险、花费较大，发热、出血严重时，影响日常生活，可出现焦虑、自卑等负性情绪。

（3）患者由于对专业疾病知识的缺乏，而产生恐惧感、抑郁感。

2、护理措施

（1）患者家属应每天仔细观察患者的心理、情绪的变化，如果患者出现焦虑、恐惧等消极情绪，应及时开导并安慰患者，同时也应理解患者以及多陪伴患者。

（2）患者自身应正视疾病，进行必要的消遣活动，如散步、画画等，以减缓精神压力，增强免疫力。

1、13-顺式维A酸不良反应有口唇及皮肤干燥、唇炎、皮疹、结膜炎、视力障碍、抑郁高血压、高血糖等。

（1）上述不良反应大多为可逆性，停药后逐渐恢复。

（2）轻度不良反应可不必停药，也不必减量使用。

（3）重度不良反应立即停药，并去医院进行处理。

2、雷帕霉素的不良反应有厌食、腹泻、呕吐，严重者可有消化性溃疡、间质性肺炎、脉管炎，也可出现贫血、血小板减少症、高脂血症及高血压。

（1）出现消化道症状时，遵医嘱使用止吐药，饮食上给予易消化食物，遵循少食多擦的原则。

（2）出现血液系统症状时，监测血象，贫血严重可输注红细胞，短期内血小板显著降低时，可小剂量激素治疗。

3、曲贝替定不良反应有超敏反应、脓毒血症、横纹肌溶解、肝毒性、心肌病等。

（1）出现肝损害时应减量或停药，并给予保肝药物及能量合剂治疗。

（2）出现超敏反应时应立即停药并给予抗过敏处理。

4、5-氮杂胞苷不良反应有多尿、糖尿病等。

监测血糖，化疗期间多饮水。

5、遵医嘱用药，不可擅自停药或更改剂量。

1、保持居住环境的整洁，并随时开窗通风，注意保暖，防止着凉。

2、应该勤剪指甲，防止搔抓皮肤。

3、避免接触有电离辐射和甲醛等物理和化学因素的地方。

1、出现以下任何一条考虑复发

（1）具有幼年型粒-单核细胞白血病表现及混合嵌合＞5%。

（2）骨髓原始细胞≥5%，外周血原始细胞和髓系或红系前体细胞≥5%（除外其他原因，如移植后恢复期、严重感染及粒细胞或巨噬细胞集落刺激因子的作用等）。

（3）细胞遗传学复发，如再次出现克隆性细胞遗传学异常。

（4）再次出现获得性基因异常。

2、移植后供-受体嵌合体监测是识别复发的有效手段。

遵医嘱定期复诊，复查血常规、血涂片监测治疗是否有效，复查血涂片、肝、肾功能监测白血病细胞是否减少及肝、肾功能是否减退，以观察疾病是否进展。

1、预防感染

患者须随时通风，勤换衣物。患者应保持创面干净、干燥，并观察创面有无红肿、渗液，出现上述情况时应及时通知医护人员处理。

2、术后并发症的处理

进行造血干细胞移植术后的病人，由于机体抵抗力大大降低，可能会出现皮肤损伤、口腔黏膜炎、带状疱疹等术后并发症，患者需积极配合医护的治疗。

（1）皮肤损伤：当患者出现皮肤损伤时，患者自己的衣服和用品最好进行灭菌。

（2）口腔黏膜炎：患者应多喝温开水并吃温良性的食物。

（3）带状疱疹：患者可使用呼吸止痛法（疼痛时深吸气然后缓缓呼出）、松弛止痛法（松弛肌肉，通过打哈欠、闭目冥思、深呼吸等，减轻甚至阻断疼痛）以及疼痛转移法（患者参与自己感兴趣的活动，如看电视、下棋、听音乐等，分散注意力，使得疼痛得到转移）来缓解疼痛。

科学合理的饮食有利于控制病情。患者宜避免辛辣、刺激饮食，应重视加强饮食营养，清淡饮食、营养均衡，注意补充蛋白质、维生素等。

1、食物应该用高压锅或微波炉加热消毒，而且要少食多餐，多吃易消化、高热量的蛋白食品，如瘦肉、鱼类等。

2、多食香菇、银耳、黑木耳、蘑菇、黄豆等，以增加机体的免疫机能。

3、多进食富含维生素C的新鲜蔬菜和水果，如油菜、菠菜、小白菜、番茄、山楂、鲜枣、猕猴桃等。

4、多食用富含维生素A的食物，如胡萝卜、莴笋叶、油菜、动物肝、鱼肝油等。

1、避免食用辛辣刺激的食物，如辣椒、芥末、生姜、大蒜、烈酒等。

2、避免进食熏烤食品及不易消化的食物。

3、注意饮食卫生，避免食用生冷、隔夜或变质的食品。新鲜水果必须洗净或削皮后再食用。

4、尽量避免食用坚硬或油炸的食品。

本病可以通过避免接触危险因素进行预防。

1、幼儿及孕妇应远离有电离辐射和甲醛等物理和化学因素的地方。当接触这些致病因素时，应作好保护和防范，更为重要的是防范居住环境的污染。

2、应在医生指导下合理用药，避免应用有可能导致细胞基因变异的药物。

3、应该作好预防和治疗各种细菌性感染和病毒性感染所引起的疾病。对于病毒性感染所导致的疾病要更为重视。孕妇要作好怀孕期保健检查。婴幼儿要作好各种计划免疫接种。