难治性贫血

难治性贫血（refractory anemia，RA）是骨髓增生异常综合征的一个病理分型，目前该病名已不常用，现多称骨髓增生异常综合征伴单系血细胞发育异常或骨髓增生异常综合征伴单系病态造血。骨髓增生异常综合征是起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是三系血细胞发育异常（又称病态造血），进行性、难治性外周血细胞减少，骨髓增生异常活跃但又无效性造血，具有向急性髓系白血病（AML）转化的高风险性。本病分为原发性和继发性，目前原发性病因尚不明确，继发性可能与接触放射线、苯等化学毒物或接受烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类化疗药物治疗有关。多数患者起病隐匿、可无症状，临床以贫血的表现为主，主要表现为头昏、乏力、全身不适、活动后心悸或气促等症状，其中位生存期3-6年，白血病转化率5%-15%。

基于发病病因分类：可分为原发性难治性贫血和继发性难治性贫血。

本病无传染性。

我国和亚洲其他地区人群骨髓增生异常综合征的年发病率为10/10万-12/10万，难治性贫血属于骨髓增生异常综合征的一种病理分型，非临床常见病，流行病学数据较少，无法获得确切发病率。

难治性贫血好发于老年人群。

难治性贫血的病因尚未完全明确，原发性难治性贫血病因不明，继发性难治性贫血可能与接触放射线、化学毒物或接受化疗药物治疗有关。

1、接触放射线

电离辐射能引起染色体异位和缺失，进而致病，可见于原子弹幸存者和肿瘤照射治疗后。

2、接触化学毒物

苯等有机毒物经肝脏代谢后堆积在骨髓内，对骨髓产生高度毒性作用，从而导致难治性贫血的发生。

3、接受化疗药物治疗

本病可在多种疾病化疗后出现，尤其是烷化剂后可使本病危险性增加，并且其危险性与累积的烷化剂剂量有关。

1、食用肉食和面食较多会产生更多的酚和氢醌，容易患难治性贫血。

2、患有克罗恩病等炎症性肠病的患者其肠道菌群产酚增高，患本病的风险大。

难治性贫血临床表现无特异性，多数患者起病隐匿，可无症状，仅在血液化验后才发现。其临床表现以贫血的表现为主，轻者可无症状，贫血较严重者可有头昏、乏力、全身不适、活动后心悸或气促等症状，亦可见体重下降、原因不明的发热、出血、关节疼痛、肝脾大等症状。

以贫血的表现为主，轻者可无症状，较严重者可有头昏、乏力、全身不适、活动后心悸或气促等症状。

1、感染

本病患者可伴白细胞减少，易并发感染。

2、皮炎

病程中伴有类风湿因子（RF）和抗核抗体（ANA）等自身抗体阳性者更容易并发皮炎。此类皮炎包括类过敏性紫癜、干燥性皮炎、雀斑、外阴疱疹和急性中性粒细胞性皮肤病（Sweet综合征）。

3、胶原病

十分罕见，以类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和泛发性硬变病为主。

4、自身免疫现象

临床表现包括急性系统性血管综合征、皮肤血管炎、坏疽性脓皮病、周围多神经病、炎症性肠病、肾小球肾炎，或出现典型的再发性多软骨炎等结缔组织病。

1、可见体重下降、不明原因的发热。

2、少数患者可伴有肝脾大。

3、若合并多系血细胞减少，可见皮肤瘀斑瘀点、牙龈出血等出血表现。

1、出现严重贫血导致晕厥。

2、出现大量呕血、便血。

3、出现高热、呼吸困难。

以上需及时至急诊就诊或拨打120急救电话。

1、曾经接触放射线、苯等化学毒物或接受烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类化疗药物治疗。

2、体检发现淋巴结肿大、肝脾大。

3、出现长期皮肤黏膜苍白、头昏、乏力、活动后心悸。

4、出现皮肤瘀斑瘀点、牙龈出血或女性月经过多。

5、出现不明原因的发热或感染后高热。

6、伴有关节疼痛。

7、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上需及时就医治疗。

1、情况危急、症状严重者请到急诊科就诊。

2、病情平稳者于血液内科就诊。

3、化疗的患者可能于肿瘤科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能需要进行全身体格检查和血液检查，就医前不要化妆，可空腹前往。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、患者可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您怎么不舒服？什么时候开始的？

2、您是否有皮肤黏膜苍白、头昏、乏力、全身不适、活动后心悸或气促、体重下降等症状？症状严重吗？什么情况会加重？

3、您是否有皮肤瘀斑瘀点、鼻腔或牙龈出血、月经过多等出血症状？持续多久？出血量多少？

4、您是否曾经接触放射线、苯等化学毒物或接受烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类化疗药物治疗？

5、您有没有就医或者自己治疗过？应用过什么药物？

6、您曾经得过其他血液系统疾病吗？情况如何？

7、您家里人是否曾经得过难治性贫血或者其他血液病？

8、您平时饮食、大便、睡眠、情绪等情况如何？

1、我这个病有明确的诊断吗？这个病是什么原因导致的？

2、我要做哪些检查？有创伤吗？

3、我需要做哪些治疗？需要住院吗？吃药副作用大吗？

4、我这个病能治好吗？需要治疗多长时间？影响正常生活吗？

5、我这个病能手术吗？手术风险大吗？手术后还会复发吗？

6、我平时饮食和生活上需要注意什么？

7、多长时间来复查？出现什么情况需要来复诊？复查时候准备什么？

8、我的情况严重吗？会变成白血病吗？

9、我这个病会遗传吗？

患者出现不明原因的头晕、乏力、全身不适等症状后应及时就医。就医时，医生询问完病史后，首先会进行体格检查，判断有无异常体征，其次会建议患者做血常规、血涂片、骨髓涂片、骨髓活检、细胞遗传学检查、免疫学检查、分子生物学检查等，以明确诊断或评估病情严重程度。

1、医生会观察患者皮肤黏膜，患者可能会有面色苍白、皮肤黏膜苍白、皮下有瘀斑瘀点等体征。

2、医生会进行浅表淋巴结检查，患者可能有淋巴结肿大。

3、医生会进行腹部查体，患者可能有肝脾大表现。

1、血常规及血涂片

血常规及血涂片检查可以显示血细胞的数量及其形态的变化，是诊断难治性贫血的重要依据之一。难治性贫血的患者，网织红细胞降低，红细胞形态异常，典型患者常伴血小板减少和中性粒细胞减少，而且早期病例可以无明显贫血，仅表现中性粒细胞减少。

2、骨髓象

骨髓象检查多提示骨髓增生异常活跃，少数也可增生或降低。

3、免疫学检查

流式细胞术可检测到骨髓增生异常综合征患者骨髓细胞表型存在异常，对于低危组骨髓增生异常综合征与非克隆性血细胆减少症的鉴别诊断有一定价值。

4、分子生物学检查

使用高通量测序技术，多数骨髓增生异常综合征患者骨髓细胞中可检出体细胞性基因突变，对本病诊断及预后判断有潜在应用价值。

5、细胞遗传学检查

部分患者存在克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变。

骨髓病理活检：

1、目标人群及检查过程

所有怀疑为难治性贫血的患者均应行骨髓病理活检，骨髓穿刺通常在髂后上棘进行，长度不少于1.5cm，用穿刺针进行抽吸。

2、检查目的

可提供患者骨髓内细胞增生程度、巨核细胞数量、原始细胞群体、骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要信息，有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病。

难治性贫血是骨髓增生异常综合征的一个亚型，需先进行骨髓增生异常综合征的诊断，然后再进行分型诊断。骨髓增生异常综合征目前诊断尚无“金标准”，一般根据患者症状及相关检查，同时排除相似疾病后可进行诊断。

难治性贫血的诊断依据包括骨髓增生异常综合征的诊断和分型诊断：

1、MDS的诊断需满足两个必要条件和一个主要标准。

（1）必要条件（两条均须满足）

①持续4个月一系或多系血细胞减少，如检出原始细胞增多或MDS相关细胞遗传学异常，无需等待可诊断MDS。

②排除其他可导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾病。

（2）MDS相关（主要）标准（至少满足一条）

①发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系发育异常细胞的比例≥10％。

②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15％，或≥5％且同时伴有SF3B1突变。

③原始细胞：骨髓涂片原始细胞达5％-19％（或外周血涂片2％-19％）。

④常规核型分析或FISH检出有MDS诊断意义的染色体异常。

（3）辅助标准（对于符合必要条件、未达主要标准、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS临床表现的患者，如符合≥2条辅助标准，诊断为疑似MDS）

①骨髓活检切片的形态学或免疫组化结果支持MDS诊断。

②骨髓细胞的流式细胞术检测发现多个MDS相关的表型异常，并提示红系和（或）髓系存在单克隆细胞群。

③基因测序检出MDS相关基因突变，提示存在髓系细胞的克隆群体。

2、难治性贫血的法、美、英协作组（FAB）分型标准

1982年法、美、英协作组提出以形态学为基础的MDS分型，主要根据患者外周血和骨髓细胞发育异常的特征，特别是原始细胞比例、环状铁粒幼红细胞比例、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5个亚型。其中难治性贫血的诊断标准为贫血；外周血一般无原始细胞，如有，则＜1%；骨髓原始细胞（Ⅰ+Ⅱ型）＜5%；红系增生活跃和（或）红系病态造血明显；粒系和巨核系细胞常属正常；少数患者仅中性粒细胞减少和（或）血小板减少，但无贫血，亦归入此组。

1、骨髓增生异常综合征与其他疾病鉴别

（1）慢性再生障碍性贫血：慢性再生障碍性贫血多为全血细胞（红细胞、白细胞、血小板）减少，淋巴细胞相对较多，骨髓象中红系、粒系和巨核系形态无异常，骨髓小粒主要是非造血细胞，染色体检查无异常。骨髓增生异常综合征一般有红系、粒系和巨核系的增生，骨髓小粒主要是造血细胞，染色体检查常有异常。根据上述所述可以鉴别两者。

（2）巨幼细胞贫血：巨幼细胞贫血是由于叶酸、维生素B₁₂缺乏所致，补充后可纠正贫血；而骨髓增生异常综合征的叶酸、维生素B₁₂水平不低，用叶酸、维生素B₁₂治疗无效。

（3）阵发性睡眠性血红蛋白尿症：该病也可出现全血细胞减少和病态造血，但阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）检测可发现外周血细胞表面锚链蛋白缺失、酸化溶血（Ham）试验阳性及血管内溶血的改变。

2、难治性贫血与其他分型鉴别

（1）环形铁粒幼细胞性难治性贫血：该型可出现骨髓内环形铁幼粒细胞≥15%，血涂片可见双形性红细胞。

（2）难治性贫血伴原始细胞增多：该型会出现外周血中三系细胞（红细胞、粒细胞、巨核细胞）的明显异常，外周血原始细胞＜5%，骨髓原始细胞（Ⅰ+Ⅱ型）＜5%～20%等特征，以上可进行鉴别。

（3）难治性贫血伴原始细胞增多转变型：该型可有外周血原始细胞≥5%，骨髓原始细胞（Ⅰ+Ⅱ型）20%-30%，或幼粒细胞出现Auer小体。

（4）慢性粒-单核细胞白血病：该型外周血原始细胞＜5%，单核细胞绝对值＞1×10⁹/L，骨髓原始细胞5%-20%。

难治性贫血为骨髓增生异常综合征的一个分型，骨髓增生异常综合征患者的自然病程和预后的差异性很大，治疗时应根据预后分组，同时结合患者年龄、体能状况、合并疾病、治疗依从性等进行综合分析，选择个体化的治疗方案。按预后分为极低危、低危、中危、高危组、极高危，用来评价预后，指导治疗。对于低危MDS的治疗主要是改善造血、提高生活质量，采用支持治疗、促造血、去甲基化药物和生物反应调节剂等治疗，而中高危MDS主要是改善自然病程，采用去甲基化药物、化疗和造血干细胞移植。

1、严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。

2、粒细胞减少和缺乏者应注意防治感染，可使用抗生素治疗。

3、长期输血致铁超负荷者应祛铁治疗。

1、远离放射线，避免接触化学毒物。

2、尽量减少烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂类化疗药物的使用。

1、促造血治疗

可考虑使用促红细胞生成素等细胞因子，雄激素、糖皮质激素等激素，如司坦唑醇、泼尼松等，能使部分患者造血功能改善。

2、生物反应调节剂

如沙利度胺、来那度胺具有抗肿瘤和免疫调节作用，对于部分患者可改善红系造血，减轻或脱离输血依赖。

3、去甲基化药物

包括阿扎胞苷、地西他滨、5-氮杂胞苷等，能改变基因表达、减少输血量，并提高生活质量，延迟向急性髓细胞白血病转化。

4、诱导分化剂

刺激异常造血克隆转变为正常克隆及促进来源于异常克隆的各阶段幼稚细胞进一步分化为成熟细胞，如全反式维甲酸、1，25-二羟维生素D₃等。

5、祛铁治疗

长期输血致铁超负荷者应祛铁治疗，如祛铁胺、地拉罗司分散片等。

6、其他治疗

（1）砷剂：三氧化二砷，对部分患者有效。

（2）丙戊酸钠：具有组蛋白去乙酚化酶抑制剂活性。

（3）氨磷汀：一种磷酸化的有机硫醇，其体内代谢产物有抗氧化保护细胞作用，对骨髓造血前体细胞亦有促进生长作用。

促红细胞生成素、司坦唑醇、泼尼松、沙利度胺、来那度胺、抗胸腺淋巴细胞球蛋白、环孢素、阿扎胞苷、地西他滨、5-氮杂胞苷、全反式维甲酸、1，25-二羟维生素D₃、祛铁胺、地拉罗司分散片、三氧化二砷、丙戊酸钠、氨磷汀、阿糖胞苷等。

异基因造血干细胞移植：是目前唯一可能治愈本病的治疗方法。

化疗：对体能状况较好，原幼细胞偏高的患者可考虑联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷、预激化疗或联合去甲基化药物，部分患者能获得一段缓解期。

治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异，没有固定的治疗周期。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

1、辨证论治

（1）气阴两虚、毒瘀阻滞证

①症状：面色无华，气短乏力，自汗或盗汗，五心烦热，重者衄血或便血、或皮肤紫斑，舌淡嫩苔少，脉虚大无力。

②治法：益气养阴，解毒化瘀。

③方药：益气养阴可使用生脉饮合大补元煎加减。

（2）脾肾两虚、毒瘀阻滞证

①症状：面色苍白或虚浮，纳呆便溏，腰膝酸软，畏寒怕冷，重者衄血或便血，或皮肤紫斑，舌淡胖苔水滑，脉沉细。

②治法：健脾补肾，解毒化瘀。

③方药：六味地黄丸合香砂六君子汤加减。

（3）邪热炽盛、毒瘀阻滞证

①症状：发热，汗多，常见衄血或便血，或皮肤紫斑，口干口苦，喜饮，大便干结，小便黄赤，舌红苔黄，脉洪数。

②治法：清热驱邪，解毒化瘀。

③方药：清热驱邪可使用化斑汤加减。

2、解毒化瘀的中药制剂

在辩证分型治疗的基础上，均可加用解毒化瘀的中药制剂，可口服使用含雄黄中药制剂，如青黄散、复方青黄散、六神丸、复方黄黛片、定清片等。

以上需在专业中医医师指导下使用，切勿自行用药。

难治性贫血一般不会自愈，也很难治愈，中位生存期为3-6年，异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈该病的方法。难治性贫血有转化为白血病的可能，且该病可能会导致感染、出血等并发症，影响患者生活质量，合并慢性心、肺疾病的老年人，其原有疾患可进一步恶化。

1、难治性贫血可能转化为白血病，转化率为5%-15%。转化为急性白血病后，病程短促，疗效甚差。

2、不发生白血病转化的患者一直处于顽固性血细胞减少状态，导致生活质量和心理状态劣化，并且可以导致感染、出血等并发症。

3、有合并慢性心、肺疾病的老年人，其原有疾患可进一步恶化。

一般不会自愈，应积极治疗避免疾病进一步进展。

本病很难治愈。

暂无大样本数据研究。

本病难以根治，异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈该病的方法。

难治性贫血的中位生存期为3-6年。

难治性贫血患者应遵从专业医生的医嘱，积极配合治疗，应格外注意心理健康，加强营养和体育锻炼，提高机体免疫力和抗病能力，同时避免接触可能加重本病的环境因素，如放射线、工业粉尘和化学毒物等。

1、心理特点

（1）该病可以导致患者出现乏力、头晕、皮肤瘀点瘀斑等症状，严重影响生活质量，使患者烦躁、抑郁。

（2）病痛和化疗的折磨、疗效的不确定性、随时可能转成急性白血病、治疗经费的紧张及疾病知识缺乏等等，这些都给患者带来很大的心理应激，会影响患者的情绪功能、认知功能。

2、护理要点

（1）家属应恰当且有选择性的告知患者病情和预后。家属应多关心体贴患者，减轻患者心理压力，减轻对疾病的紧张、焦虑情绪，増强战胜疾病信心，使患者较好的配合治疗，延长生存期，提高生活质量。

（2）患者可以通过听舒缓的音乐、适当的运动、培养兴趣爱好等方式进行自我情绪的调整。

1、难治性贫血患者需长期用药，应严格按医嘱服药，如出现严重的不良反应需及时就医。

2、使用化疗药物可能会出现呕吐、恶心、肝损害、骨髓抑制等不良反应，需要对肝功能、血常规等进行定期复查，及时调整治疗方案。

3、可采取防止或者减轻不良反应的中西医方面的措施，来促进化疗的顺利进行。

1、作息管理

规律作息，建立良好的生活习惯。

2、运动管理

可进行适度锻炼，加强自我保护意识，防止并发症发生。

3、卫生管理

应避免过多出现在公共场所引起交叉感染，注意个人卫生，使用碳酸氢钠漱口水和碘伏坐浴，防止口腔、肛周感染。

本病一般难以治愈，需要长期监测病情。

1、监测血压、心率、体温等一般情况。

2、监测头晕、乏力、活动后心悸、皮肤黏膜苍白等贫血表现是否加重。

3、观察皮肤有无瘀斑瘀点、牙龈有无出血等体征。

4、监测用药不良反应和化疗的毒副作用。

5、如果自觉症状加重，或出现严重的出血、发热、感染等症状，或出现严重的不良反应，应该及时就医。

本病一般难以根治，需长期治疗，应遵医嘱定期复诊。

1、异基因造血干细胞移植术后应加强预防感染，创面清洁护理，遵医嘱使用抗感染的药物。

2、重度及极重度贫血患者按医嘱吸氧、输血，卧床休息，起床如厕行走动作宜慢，防止跌倒。

3、若有疼痛不适、伤口渗血等症状时应及时告知医务人员。

难治性贫血患者有不同程度的贫血、易并发感染，饮食上应注意清洁，避免腌制及剌激食品，加强营养，可配合中医饮食疗法，提高机体抗病能力和患者的生存质量。经常输血的患者可伴有铁过载，应避免进食过量的含铁丰富的食物。

1、供给易消化吸收的蛋白质食物，如牛奶、鸡蛋、鱼类、豆制品等。

2、进食适量糖类，补充热量，如蜂蜜、米、面、马铃薯等。但若有合并糖尿病、高脂血症等疾病的患者，则应控制热量的摄入。

3、多吃有抗癌作用的食物，如甲鱼、蘑菇、黑木耳、大蒜、海藻芥菜及蜂皇浆等食物。

4、宜多吃富含维生素A、C、E、B₁的食物，如新鲜蔬菜、水果、芝麻油、谷类、豆类等。

5、进行化疗的患者，宜少量多餐，鼓励进食易消化和清淡食物。特别是化疗期间嘱患者需多饮水，以稀释尿液，防止高浓度尿酸析出而发生结石。

6、饮食多样化，注意色、香、味、形，以促进患者食欲；烹调食物多采用蒸、煮、炖的方法，忌食难消化的食品。

7、有咀嚼、吞咽、消化吸收困难及特殊营养素缺乏者，可根据情况给予不同饮食及补充所缺乏的营养素，必要时给予复方营养要素饮食，以增加患者抵抗力，促进机体康复，提高生活质量。

1、避免食用刺激性食物和腌制食品，禁烟酒。

2、贫血不是由于缺铁引起的，应避免进食过量的含铁丰富的食物，如动物内脏、菠菜等，避免使用铁质炊具。

本病可通过控制危险因素、提高免疫力等方式降低发病风险。

1、避免接触放射线、苯等有机毒物，减少化疗药物的使用。

2、保持良好情绪，加强营养和体育锻炼，提高免疫力。