多骨纤维发育不良

多骨纤维发育不良又称为Albright综合征或McCune-Albright综合征（MAS），是一种以内分泌功能紊乱（如非促性腺激素释放激素依赖型性早熟、高泌乳素血症、生长激素分泌过多、甲状腺功能亢进、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进症等）、骨纤维异样增殖症以及皮肤牛奶咖啡斑为典型表现的一种临床综合征。临床上常表现为受累骨疼痛、肿胀，以及性早熟和皮肤牛奶咖啡样色素斑。临床上常通过药物控制疾病进展，缓解相应临床症状。

该病非常罕见。国外报道患病率约为1/1000000～1/100000，在中国人群的患病率尚不清楚。

在不同种族、不同性别人群中均可发生，女性患病率高于男性。

本病是由体细胞中G蛋白耦联受体刺激型α亚单位的编码基因（GNAS）发生突变所致。GNAS基因位于第20号染色体q13.3。该基因突变使腺苷酸环化酶活性增强，导致cAMP堆积，致使体内多种cAMP依赖性受体激活，包括甲状旁腺激素（PTH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、卵泡生成激素（FSH）、黄体生成素（LH）等被激活，引起骨骼病变及相应内分泌靶器官的功能亢进。

多骨纤维发育不良主要表现为内分泌功能障碍、骨纤维异样增生和皮肤牛奶咖啡样色素斑三类症状。其骨纤维异样增生受累骨疼痛、畸形等。而内分泌功能障碍可以表现为性早熟、甲状腺功能亢进、库欣综合征等，其中以性早熟最为常见。

1、皮肤表现

本病患者一般出生时即有牛奶咖啡斑，常位于骨骼病变同侧，为一处或多处呈点片状、斑片状且大小不等的褐色或黄棕色色素沉着，边界不规则。

2、骨骼系统表现

（1）多数患者易发生病理性骨折和骨骼畸形，并引发骨痛，几乎可累及全身骨骼，尤以颅面骨和长骨受累多见，局部骨骼膨胀、隆起，引起面部结构改变和压迫症状。

（2）眼眶受累严重可压迫视神经，造成视力障碍。

（3）听神经受累可致听力下降。

（4）脊柱受累可致椎体压缩性骨折，引起脊柱侧弯或后凸畸形。

（5）骨纤维异样增殖症导致病理性骨折的高峰年龄多在6～10岁。

3、内分泌腺体受累表现

（1）本病可累及多种内分泌腺，导致受累腺体功能亢进或发生肿瘤，血清促分泌激素的水平正常或降低。

（2）其中性早熟较多见，男女均可发病，但女性患者多见，且常早于骨病变。女性患儿可表现为第二性征早发育、过早阴道不规则出血、子宫及卵巢较正常同龄儿童增大，或发生卵巢囊肿，骨骺提前愈合等。男性患儿性早熟相对少见。

（3）甲状腺肿大及功能亢进也较常见，也有报道发生甲状旁腺功能亢进者。

（4）其他内分泌疾病也有报道，如皮质醇增多症、巨人症、肢端肥大症、高泌乳素血症等，但相对较罕见。

4、低磷血症

据报道，约4.0％～38.5％的MAS患者合并低磷血症，表现为低血磷性佝偻病。这是由于病变骨组织中FGF23水平升高，使肾磷排泄增加所致。合并低磷血症者通常为多骨型骨纤维异常增殖症。

5、其他

MAS患者还可因突变累及外周血白细胞、肝脏、心脏、胸腺和胃肠道，而出现相应的罕见临床症状，如黄疸、肝炎、心律失常、肠息肉等。

本病可累及多个系统，具体并发症见典型症状。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能需要进行血常规、性激素水平等多种抽血检查。建议检查前一晚10点后禁食，次日清晨空腹抽血。

3、家长陪同就医，最好是同性家长，如爸爸陪同儿子、妈妈陪同女儿等。

4、建议患儿穿宽松的衣服，以便医生进行体格检查。考虑到部分患儿的心理压力较大，家长也可事先在家中拍好照片。

5、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

6、近期若服用过一些药物，可携带药盒。

7、平时喜欢给孩子用化妆品的家长，建议携带相关包装。

8、家长可提前准备想要咨询的问题清单。

1、孩子目前有什么症状？是从一出生就有的吗？

2、什么时候发现孩子提早发育的迹象？描述一下最初的症状。

3、迄今为止哪些部位发生了变化？具体描述一下。

4、孩子有出现骨骼疼痛的情况吗？骨骼疼痛的区域是否出现色素斑？

5、孩子有骨骼畸形吗？之前有过骨折吗？

6、有发现孩子视力或听力的改变吗？

1、我的孩子这是什么病？

2、导致疾病的原因有哪些？

3、需要做哪些检查确诊？

4、推荐采用什么治疗方法？

5、治疗有没有副作用？是否会影响孩子的正常发育？

6、针对目前的病情，可以达到怎样的治疗效果？

7、如果不治会有什么严重后果吗？

8、平时需要注意什么？

9、治疗后是否需要复查？多久一次？

当患者出现皮肤牛奶咖啡样色素斑、骨疼痛，以及性早熟等症状时，需及时到医院就诊。医生会根据患者情况，选择性让患者进行内分泌激素检测、骨代谢指标、分子生物学检查、X线检查、CT检查、MRI检查等，以明确诊断。

1、内分泌激素检测

检测指标包括血清ACTH、血皮质醇、LH、FSH、E₂、甲状腺功能、GH、IGF-1等。

2、骨代谢指标

检测内容血钙、磷、碱性磷酸酶、β-CTX、PTH及尿钙、磷等。

3、分子生物学检查

可取局部病变组织进行GNAS基因的突变检测，以明确诊断。不建议取外周血进行检查，因外周血DNA中突变的检出率通常较低。

1、X线检查

本病的骨组织被异常增生的纤维组织所取代，表现为不同程度的骨膨胀，骨皮质变薄，但完整。骨密度可为均匀性减低，或呈磨玻璃样，或见条索状、斑点致密阴影。

2、CT检查

CT检查费用虽较X线照片高，但其密度分辨高于X线、对病骨内的囊变、破坏、钙化和骨化显示较X平片敏感准确。CT横断面克服了常规X平片前后重叠的缺点，可用于头颅、脊柱和骨盆等重叠较多的部位。

3、MRI检查

MRI能显示大部分在X线平片或CT片上不能显示的病灶（如坏死、液化、出血）。

本病是以骨纤维异样增殖症、牛奶咖啡斑和内分泌腺体功能亢进三联征为特征的散发性综合征，符合三联征中的两条即可诊断。必要时，针对病变组织进行GNAS基因突变检测，有助于确定诊断。在诊断过程中，需注意与神经纤维瘤病、垂体生长激素瘤、格雷夫斯病、佩吉特骨病等疾病进行鉴别。

1、神经纤维瘤病

也可表现为牛奶咖啡斑，也可伴有低磷血症，患者皮肤可见典型神经纤维瘤样皮损，但通常无明显骨骼畸形或性早熟、甲亢等内分泌腺体受累表现。

2、垂体生长激素瘤

也可表现为巨人症/肢端肥大症，有特征性的面容改变、骨组织及软组织增厚，但通常无牛奶咖啡斑及病理性骨折。

3、格雷夫斯病

格雷夫斯病病患者有典型甲亢表现，不伴牛奶咖啡斑及骨骼受累，常有TSH受体抗体阳性。

4、佩吉特骨病

也可表现为骨骼畸形、病理性骨折，患者可有颅骨增大，肢体变形，与多骨纤维发育不良引起的颅骨改变难以鉴别，但佩吉特骨病患者常为中老年，多无其他内分泌腺体受累表现，且对双膦酸盐类药物治疗反应优于多骨纤维发育不良患者。

多骨纤维发育不良目前尚无有效的根治方法，需根据患者不同的临床症状，制定治疗方案。主要以对症治疗为主，还需注意预防病理性骨折的发生和骨畸形的发展。

1、针对骨骼异常  

对于单发、无症状的骨纤维异样增殖症不需特别治疗。针对多骨型或严重的骨骼病变，目前常用药物为双膦酸盐类，若同时合并低磷血症，可予补充中性磷溶液。常用药物为帕米磷酸盐。

2、针对周围性性早熟

目前常用治疗药物包括高效孕激素（如甲羟孕酮）、促性腺激素释放激素类似物、芳香化酶抑制剂（如来曲唑）等。近年来，研究发现选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬）能与雌二醇竞争结合雌激素受体，减少阴道出血，控制MAS患者性发育，延缓骨龄进展，促进终身高增长。

3、针对其他内分泌疾病

（1）如甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶等药物可治疗甲亢，但疗效常难以达到满意，且停药后大多复发。

（2）对于伴有生长激素分泌过多的患者，长效生长抑素类似物（奥曲肽微球）有一定疗效。

（3）对于伴有库欣综合征的患者，国外有使用美替拉酮的报道，出现有心脏、肝脏等疾病的合并症时提示预后不良。

帕米磷酸盐、甲羟孕酮、他莫昔芬、来曲唑、甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶、奥曲肽微球

本病肢体畸形严重的患者可行截骨矫形术，刮除病灶骨，采用植骨与内固定，但术后有可能复发。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案 、医保政策等有关。

该病具有自限性，青春期前进展较快，成年后病变大多趋于稳定。经正规治疗后，一般预后尚可。但骨增生有可能发生恶变，其预后较差，但较少见。

有可能发生恶变。

经正规治疗，可改善患者相应临床症状。

本病患者需要在日常生活中保持良好的心态，积极配合医嘱进行对症治疗，同时还要做好运动防护措施，避免损伤，以免出现骨折。

1、心理特点

（1）本病患者一般年龄较小，患儿家长可能会因此产生焦虑、烦躁等不良情绪。

（2）随着年龄的增长，患儿对美的认识，会逐渐意识到牛奶咖啡样色素斑对外貌的影响，且患儿早于同龄人开始第二性征的发育，还有视力、听力障碍，可能会产生恐慌、自卑的心理。

2、护理措施

（1）家长要多疏导患儿，用浅显的话语为患儿解释病情，鼓励患儿表达自己的情感，帮助其正确的看待自我形象。

（2）家长应给予患儿更多的关爱，为患儿安排有意思的娱乐活动。

（3）患儿在遇到任何问题时都可以向家长倾诉，保持心情舒畅。

用药时需要严格按照医嘱，不可随意减量或者停药，同时需要检测治疗情况以及不良反应，及时向医生反馈，调整治疗方案。常用药物的不良反应有：

1、他莫昔芬和来曲唑均可使患者出现恶心、呕吐、消化不良等胃肠道反应，以及潮热、阴道不规则出血等。

2、甲羟孕酮除了引起阴道出血外，还可出现满月脸、类库欣综合征、体重改变、雄激素样作用等。

3、甲巯咪唑以及丙基硫氧嘧啶可是患者出现恶心、呕吐、关节疼痛、皮疹等情况，严重不良反应还有粒细胞缺乏，故用药期间应定期检查血象。

4、奥曲肽微球使用时可出现注射部位疼痛，注射部位针剌或烧灼感，伴红肿，还可出现胃肠道反应，包括食欲不振、恶心、呕吐、胀气、稀便、腹泻，以及痉挛性腹痛等。

1、家长应为患儿提供舒适安静的居住环境，避免外界的刺激。

2、患儿应注意休息，保证充足的睡眠，避免熬夜。

3、家长应带患儿进行适当的体育锻炼，增强体质，提高机体免疫力。但需要避免剧烈活动。

4、家长需要在患儿活动区域挪走障碍物，避免孩子跌倒，以免出现骨折。

5、已有骨骼畸形的患儿，需要按照医嘱佩戴足够时长的支具，矫正畸形或防止其进一步发展。

患者的饮食需要以低脂、高蛋白、低盐、高维生素的食物为主，用药过程中患儿可有食欲不振的情况，家长可选择患儿喜欢的食材以及烹饪方式，增加孩子的食欲。

1、适量补充含有优质蛋白的食物，如牛奶、鸡蛋、鸡肉、鱼肉、瘦肉等，丰富的蛋白质可增强体质，促进机体恢复。

2、可适当多吃富含维生素和矿物质的食物，多吃新鲜的蔬菜水果，如苹果、橙子、猕猴桃、芹菜、胡萝卜等。

1、避免进食动物内脏、煎炸等食物。

2、注意饮食卫生，避免食用生冷、隔夜或变质的食品。

3、避免辛辣刺激性食物，如生葱、大蒜、辣椒、芥末等，忌用炸、烤、烟熏、腌制等肉类。

4、避免患儿吃含激素的营养剂以及含激素的食物，如豆浆、豆制品等。

本病目前尚无有效的预防措施。