己糖激酶缺乏症

己糖激酶缺乏症（hexokinase deficiency，HKD）是由患者先天性己糖激酶基因缺陷引起的一种遗传性疾病，本病较为罕见，其遗传方式为常染色体隐性遗传。己糖激酶缺乏主要引起溶血性贫血，患儿临床表现为皮肤和黏膜呈进行性加重的黄染，口唇及指甲苍白等症状，还可伴肝脾肿大。本病发病后若不及时治疗，可能会危及患儿生命。

己糖激酶缺乏症不会传染。

己糖激酶缺乏症非常罕见。陈晗等学者于2018年所发表的一篇文献显示，截止到2016年，世界范围内经文献报道的红细胞己糖激酶缺乏症患者仅有30余例。

本病为遗传病，其发病于父母均为己糖激酶缺乏症患者或HK1基因缺陷携带者。

己糖激酶缺乏症是常染色体隐性遗传病，由于患儿先天性己糖激酶基因缺陷，导致体内己糖激酶活性丧失，从而出现先天性溶血性贫血。

1、溶血机制

人体血液中的红细胞，需要通过体内的糖酵解反应，来利用血浆中的葡萄糖生成能量，从而维持自身的正常功能。己糖激酶（HK）进行的催化反应是糖酵解的第一步，而己糖激酶的生成是由HK1基因决定的，若HK1基因异常，则细胞合成己糖激酶就会异常，导致红细胞不能正常进行能量代谢，从而引起溶血的发生。

2、遗传过程

父母均为己糖激酶缺乏症患者或HK1基因缺陷的携带者时，生出来的孩子就有可能患有己糖激酶缺乏症（常染色体隐性遗传病）。

己糖激酶缺乏症患儿由于体内红细胞持续溶血而引发高胆红素血症，临床表现为巩膜（眼白）、皮肤黄染，呈进行性加重，面色、嘴唇发白，肝脾可有肿大。部分患者可伴有多发畸形、范科尼贫血、精神发育迟缓。一些病情严重的患儿可发生死亡。

患者可能会并发胆结石。己糖激酶缺乏症患儿体内的游离胆红素（非结合胆红素）大量增加，被肝脏摄取后可能与钙等金属离子结合成胆色素钙结石（胆红素是胆色素的一种），其质软易碎呈棕褐色，又称为棕色石，常多发于患儿肝内外的各级胆管，症状轻微。

1、患儿出现皮肤、巩膜黄染，并逐渐加重。

2、患儿出现面色、嘴唇发白。

3、出现其它严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

患者可就诊于新生儿科或血液科。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

3、可安排家属陪同就医。

4、家属可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您的孩子目前都有哪些不适？

2、出现这种情况多久了？

3、症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？有什么原因吗？

5、之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

6、家里有人有类似的情况吗？

患儿家属可能会问到的问题：

1、孩子的情况严重吗？能治好吗？

2、为什么会出现这种情况？

3、需要如何治疗？需要住院吗？多久能好？

4、这些治疗方法有什么风险吗？

5、需要做什么检查？这些检查在医保报销范围内吗？

6、回家后该怎么护理？

7、需要复查吗？多久一次？

患儿出生数月后，发现皮肤和黏膜黄染逐渐加重时，应及时就医。医生首先对患儿行体格检查观察其临床表现，了解患儿的一般情况；之后，为了解病情及明确诊断，还可能需要检查血常规、骨髓细胞学检查、尿常规、肝功能检查、红细胞内酶活性测定及全基因分析等。其中，红细胞内酶活性测定及全基因分析是本病确诊的主要依据。

1、全身视诊

可见患儿全身皮肤、黏膜明显黄染（黄疸）。

2、腹部触诊

对于几周岁的患儿，可能触及有肝、脾肿大，质地中等、边界清楚。

1、血常规

血常规可检查出患儿是否贫血。由于患儿红细胞被破坏，其血红蛋白含量降低，骨髓造血能力增强（代偿增强），大量网织红细胞释放入血，网织红细胞百分比增加。

2、骨髓细胞学检查

骨髓细胞学检查可用于诊断造血系统疾病，患儿骨髓细胞学检查可见增生性贫血骨髓象。骨髓是红细胞生成的主要场所，骨髓造血干细胞需大量生成红细胞时呈细胞增生表现。

3、尿常规

尿常规可检查患儿尿液中的尿胆原水平，己糖激酶缺乏症患儿的尿胆原呈强阳性。患儿自身红细胞破坏后，释放出的血红素（血红蛋白的组分）在体内转化为胆红素，经肝细胞摄取后形成水溶性的结合胆红素，结合胆红素经胆管排入肠道后形成尿胆原，部分尿胆原最终可经肾脏排尿排出体外，己糖激酶缺乏症患儿的尿胆原呈强阳性，说明红细胞大量破坏，为溶血性贫血。

4、肝功能检查

肝功能检查可检查胆红素的代谢状态。胆红素未被肝脏摄取前为间接胆红素（非结合胆红素），胆红素被肝脏摄取后转变为直接胆红素（结合胆红素），间接胆红素和直接胆红素的总和为总胆红素。通过重氮盐试剂反应检查技术可以测得患儿体内直接胆红素和总胆红素的含量，当两者比值小于20%时提示患儿为溶血性黄疸。

5、红细胞生成素检查

红细胞生成素检查可辅助诊断贫血，患儿体内可见红细胞生成素水平升高。

6、全基因分析

（1）检查意义：通过全基因分析可确定患儿是否有基因异常并确定突变基因（非正常基因）。

（2）检查方法：取患儿的全血标本（外周血标本）提取基因组DNA（全部基因），通过二代测序技术（高通量测序）得到患儿的全部基因序列，并与权威的基因组数据库作对比找出患儿的突变基因。取患儿父母和亲兄妹（如果有）的全血标本，特定扩增（PCR技术）出与患儿突变基因相同的基因，并通过一代测序技术（Sanger测序）明确基因序列，并与患儿的突变基因作比对，用来确诊遗传病的病因。

7、红细胞内酶活性测定

红细胞内酶活性测定对本病的诊断较为重要，尤其是己糖激酶活性的检查。同时，其他酶活性的检查有助于不同原因引起的溶血性贫血之间的鉴别。

8、其他

红细胞渗透脆性试验、高铁血红蛋白还原试验、红细胞海因小体检查、血红蛋白电泳、珠蛋白基因分析、抗人球蛋白试验（Coombs试验）等检查对于本病的鉴别有帮助。

腹部B超：己糖激酶缺乏症患儿可能并发胆结石，腹部B超是首选的检查方法，胆结石呈强回声，后方可见声影（结石后方出现的条带状无回声区），一般可随患儿体位移动。

结合患儿的症状和体征及一些相关的实验室检查，医生可初步诊断为溶血性贫血；再结合患者的病史，以及红细胞内酶活性测定及全基因分析，一般可对本病做出明确诊断。诊断时需要鉴别遗传性球形红细胞增多症、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、血红蛋白病、自身免疫性溶血性贫血、红细胞丙酮酸激酶缺乏症等疾病。

当已确立患儿溶血性贫血的诊断，并排除常见病因，有下列条件之一或更多者，要考虑红细胞酶病（本病属于红细胞酶病的一种）的诊断：

1、有严重的新生儿高胆红素血症病史。

2、有不明原因的药物性溶血史。

3、不明原因的慢性非球形红细胞溶血性贫血（CNSHA）。

4、并发酶病的其他临床表现。

1、遗传性球形红细胞增多症（HS）

是由遗传原因导致的先天性红细胞膜缺陷，因红细胞膜蛋白基因异常，患者红细胞失去正常双凹圆碟形，变为球形，导致细胞的变形性和柔韧性降低，当通过脾脏时容易被破坏，引起血管外溶血性贫血。红细胞渗透脆性试验可用于鉴别。

2、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症

是由遗传原因导致的先天性细胞酶缺乏，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏会引起还原型谷胱甘肽（GSH）显著减少，使红细胞膜易受氧化攻击而发生血管内溶血急性发作，同时血红蛋白的巯基受氧化损伤后，会在细胞膜沉积形成海因小体（Heinz body），使红细胞变形性明显下降，易被脾脏破坏从而发生血管外溶血。G-6-PD活性筛选试验（如高铁血红蛋白还原试验）和红细胞海因小体检查（变性珠蛋白小体生成试验）可用于鉴别。

3、血红蛋白病

血红蛋白病是一组由遗传原因导致的先天性溶血性贫血，病因是珠蛋白基因缺陷，包括地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）和异常血红蛋白病。红细胞的血红蛋白由珠蛋白和血红素组成，珠蛋白合成异常或不足会最终导致红细胞被破坏而发生溶血。血红蛋白电泳和珠蛋白基因分析可用于鉴别。

4、自身免疫性溶血性贫血

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是因为患者免疫系统发生异常，产生了抗自身红细胞的抗体，抗体吸附于红细胞表面，致敏的红细胞主要在脾脏（单核-巨噬细胞系统）内被破坏而发生血管外溶血。抗人球蛋白试验可用于鉴别。

5、红细胞丙酮酸激酶缺乏症

红细胞丙酮酸激酶缺乏症是由于患者的丙酮酸激酶（PK）基因异常（点突变），导致红细胞内丙酮酸激酶活性低下，丙酮酸激酶是糖酵解（产生能量）的关键酶，其活性低下会引起红细胞能量生成障碍和细胞不可逆损伤，红细胞被脾或肝的巨噬细胞破坏而发生溶血。丙酮酸激酶荧光筛选试验和活性测定可用于鉴别。

己糖激酶缺乏症暂缺乏有效的治疗手段，患儿的治疗主要是缓解症状。一般需要依赖输血治疗，根据病情可能行患儿的脾脏切除。在有合适配型的时候，建议行异基因造血干细胞移植治疗。

患儿在输血治疗期间，可能会出现铁过载的情况，医生可能会使用地拉罗司进行去铁治疗。

地拉罗司

脾脏切除可改善患者溶血症状，对病情有一定缓解作用。

1、输注红细胞和输血治疗

输注血液制品可维持患儿体内的红细胞数量。患儿出生数月后，就医诊断为溶血性贫血时，医生为迅速缓解症状，可能会采用输注红细胞（专门补充患儿体内损伤掉的红细胞）的方法进行治疗。患儿症状缓解后，还需后续的定期输血治疗。血液中除红细胞外，还含有其他成分，纯度不及输注红细胞，可用于维持病情。必要时，还可进行血液置换。

2、异基因骨髓移植治疗（异基因造血干细胞移植）

如有合适配型，可以考虑异基因骨髓移植治疗。有国外文献报道，2016年首次使用异基因造血干细胞移植治疗了1例红细胞己糖激酶缺乏症患儿，术后减少了输血次数，但长期疗效还需观察。

己糖激酶缺乏症患儿的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素的影响，存在个体差异。

己糖激酶缺乏症患儿的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等相关。

本病为基因异常所致，一般难以治愈，经过治疗后能够缓解症状、控制病情。

1、病情严重时会导致患者死亡。

2、己糖激酶缺乏症为常染色隐性遗传病，有可能遗传给下一代。

己糖激酶缺乏症患者可通过输血等治疗，缓解症状，控制病情。

己糖激酶缺乏症患儿应卧床休息，避免剧烈运动，家属要为患儿营造良好的生活环境，注意保持患儿个人及环境卫生。脾切除的患儿术后需采取合适体位卧床休息，家属注意观察患儿生命体征，同时预防患儿感染。

1、患儿应卧床休息，避免经常逗弄患儿，保证患儿有足够的休息时间。

2、营造良好的生活环境，保持室内干净卫生，经常通风换气。

3、保持床单、被褥的清洁、干燥、柔软，经常更换床单、被罩。

4、做好患儿的口腔护理，可用蘸有生理盐水的棉球为患儿清洗口腔，但应注意不要把棉球遗漏到患儿口腔内，以免造成窒息。

遵医嘱按时复诊，复查血常规；定期输血。

1、术后去枕平卧6小时，头偏向一侧，便于口腔分泌物的流出，以免发生误吸。

2、家属注意观察患儿的呼吸、血压、心率和神志变化，发现异常及时通知医生。

3、术后胃肠减压期间禁食、禁水，患儿肛门排气后遵医嘱喂食。

4、家属定时帮助患儿叩背，促进排痰，防止痰液堵塞气道引起坠积性肺炎。

5、脾切除后患儿抵抗力下降，注意保暖，预防呼吸道感染。

患儿的发育需要充足的能量供给，应遵循科学的喂养方法，保证患儿机体能量供给。

咨询医生，按照医生的建议，给予患儿适当的饮食，及时添加辅食。

避免给予患儿过多的食物，不宜给予过凉或过热的食物。

己糖激酶缺乏症是基因异常导致的，无法预防。