尼曼-匹克氏病

尼曼-匹克氏病（Niemann-Pick Disease，NPD）是一组由鞘磷脂沉积导致的溶酶体脂质贮积疾病，临床较为罕见，属于常染色体隐性遗传病。根据发病年龄及组织器官中鞘磷脂的贮积水平，将该病分为A型、B型、中间型及C型四个类型，临床主要表现为肝脾肿大、黄疸、肌力及肌张力异常、喂养困难及中枢神经系统退行性变，主要通过骨髓穿刺与基因检测进行诊断，该病目前尚无特殊治疗，以对症治疗为主，病情进行性恶化，一般预后不良。

1、基于基因突变及发病机制分类

分为由SMPD1基因突变引起和NPC1、NPC2基因突变引起两大类，SMPD1基因突变引起的分为A型、B型及中间型，NPC1、NPC2基因突变引起的为C型。

（1）尼曼-匹克氏病A型：临床表现严重，早期即可出现中枢神经系统退行性变。

（2）尼曼-匹克氏病B型：多为慢性进展，内脏受累严重，较少累及中枢神经系统。

（3）尼曼-匹克氏病中间型：其临床表现介于A、B型之间。

（4）尼曼-匹克氏病C型：个体差异显著，发病年龄从围产期至成人期。

2、基于临床表现分类

（1）急性神经型：为典型的尼曼-匹克氏病，多在出生后3～6个月发病，病情发展较迅速。

（2）非神经型：婴幼儿或儿童期起病，病程进展慢。

（3）幼年型：多见于儿童，以肝脾肿大为首发症状。

（4）Nova-Scotia型：临床经过较幼年型缓慢。

（5）成年型：成人发病，智力正常，无神经系统症状，不同程度肝脾肿大，可长期生存。

无传染性。

尼曼-匹克氏病在临床上较为罕见，以犹太人发病较多，高达1/25000，95%的患者为NPC1突变，在人群中的发生率为1/120000。

发病多见于2岁以内婴幼儿（占62.4%），年龄最小者为2个月。

尼曼-匹克氏病是由基因突变引起的，其中不同分型的致病基因也存在差异。

1、SMPD1基因突变

SMPD1基因突变导致酸性鞘磷脂酶缺陷，鞘磷脂广泛蓄积在内脏及中枢神经系统，导致尼曼-匹克氏病，表现为A型、B型及中间型。

2、NPC1、NPC2基因突变

NPC1或NPC2基因突变导致胆固醇转运及吞噬障碍，引起细胞内未酯化的胆固醇蓄积和鞘脂代谢障碍。

该病总体表现为肝脾肿大及中枢神经系统的退行性变，每个临床分型具体症状表现不同。

1、尼曼-匹克氏病A型

此型患者临床表现较一致，在宫内及出生时正常，少数在新生儿期有黄疸迁延，出生后数周内即可因肌力、肌张力低下而发生喂养困难，体重难以增加，常伴有反复呕吐、腹泻等；3～6个月时出现肝脾增大和淋巴结肿大，病情发展迅速，6个月时即可出现精神运动发育衰退征象，表情淡漠、动作发育迟缓、听视力逐渐丧失、惊厥发作等，皮肤有棕黄色素沉着，约半数患儿可见眼底黄斑部樱红斑。

2、尼曼-匹克氏病B型

患者发病较A型稍晚，常见脾脏增大，然后肝增大，不侵犯神经系统，肝功能受损情况亦少见，患者多身材矮小，肺部因弥漫性浸润而易发生感染。

3、尼曼-匹克氏病中间型

临床表现介于A、B型之间。

4、尼曼-匹克氏病C型

该型主要表现为神经系统及内脏（肝、脾、肺）损害。

（1）围产期：胎儿水肿或腹水。出生后第一天或前几周即出现新生儿胆汁郁积性黄疸，半数患儿伴有进行性肝脾肿大，C型患者新生儿期一般无神经系统症状。

（2）婴幼儿早期（2个月～2岁）：可仅表现为肝脾肿大。大多数患儿于出生后8～9个月出现发育落后，1～2岁出现肌张力低下，随后出现痉挛、震颤等表现。

（3）晚发婴儿期（2～6岁）：除肝脾肿大外，语言落后为常见表现，其他可见智力运动障碍、步态异常、垂直性核上性凝视麻痹、听力损失，共济失调、构音障碍、吞咽困难呈进行性加重，并可出现局灶性癫痫。

（4）少年期（6～15岁）：仅表现为脾肿大，较少出现肝脾肿大。常合并学习困难、注意力低下，垂直性核上性凝视麻痹是其典型特征，患儿行为笨拙，伴嗜睡症、共济失调，晚期进展为锥体束损害及痉挛，吞咽困难。

（5）青少年及成人期（>15岁）：常表现为脾肿大，一些患者合并精神异常，如偏执妄想、幻听、幻视，其他症状包括小脑共济失调、垂直性核上性眼肌麻痹、构音障碍、认知障碍、吞咽困难、舞蹈病、帕金森病、肌张力障碍等。

1、尼曼-匹克氏病A型

病情进展迅速，患者最终极度消瘦呈现恶病质状态，大多数在3岁左右死亡。

2、尼曼-匹克氏病B型

发病较A型稍晚，一般不影响性命。

3、尼曼-匹克氏病C型

个体差异显著，一般于10～25岁死亡。

尼曼-匹克氏病可并发耳聋、营养不良。

出现癫痫、惊厥及意识障碍时应及时拨打120并到急诊就诊。

1、出现淋巴结肿大、黄疸、食欲下降。

2、出现感觉异常、肢体力弱、表情淡漠、动作发育迟缓、听视力逐渐丧失。

3、出现其他严重、持续或进展性症状体征。

以上均须及时就医咨询。

1、儿童患者需要到儿科及时就诊。

2、成年人患者出现感觉异常、肢体力弱、惊厥、肌张力下降等神经系统症状时去神经内科。

3、患者在儿科及神经内科就诊后如怀疑为尼曼－匹克氏病，往往需转入血液内科，进一步进行骨髓穿刺及酶学检查，以明确诊断。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、医生可能会对患者进行体格检查，着宽松易于暴露的衣物，方便检查。

3、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

4、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

5、可由家属陪同就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您/您的孩子都有哪些症状？

2、什么时候开始的？多久了？

3、症状什么情况会缓解？什么时候会加重？

4、原来出现过这种症状吗？

5、患者的父母或者兄弟姐妹有得这个病的吗？

6、原来去医院看过吗？做过什么检查吗？

7、您/您的孩子吃过什么药吗？服药后有缓解吗？

1、我/我的孩子是什么病？现在有明确的诊断吗？

2、导致得这个病的原因有哪些？

3、我/我的孩子情况严重吗？

4、这个病会遗传给下一代吗？

5、这个病对孩子以后的生活影响大吗？

6、需要做骨髓穿刺检查吗？会有损伤吗？

7、需要吃哪些药？有没有什么副作用？

8、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

患者出现皮肤巩膜黄染、肢体感觉及运动功能异常时应及时就医。就医时，医生询问病史，进行体格检查后可能会建议进行血常规、血生化检查、骨髓穿刺检查、肝、脾和淋巴结活检、X线检查、基因检测分析等相关辅助检查，以明确诊断、评估患者一般情况及疾病的严重程度。

部分患者的皮肤、黏膜可见黄染。腹部触诊时可触及肿大的肝脏和脾脏，淋巴结肿大的患者在查体时可以触及肿大的淋巴结。有神经系统病变的患者检查时可见肌力、肌张力下降，部分患者的眼底可见樱桃红斑。

1、血常规

通过该检查以明确是否存在贫血，脾亢时可有白细胞减少。单核细胞和淋巴细胞常显示特征空泡为8～10个，具有诊断价值。

2、血生化检查

部分患者可有谷丙转氨酶升高，提示肝功能异常，血浆胆固醇、总脂可升高，提示血脂代谢异常。

3、酶学检查

该病A、B型患者淋巴细胞及皮肤成纤维细胞酸性鞘磷脂酶活性降低，Ｃ型患者淋巴细胞中壳三糖酶活性正常或轻度增高，酸性鞘磷脂酶活性正常或增高，但成纤维细胞中酸性鞘磷脂酶活性偏低。

1、肝、脾或淋巴结活检

（1）检查方法：医生对肿大的淋巴结或者肿大的肝、脾取少量的病变组织，进行活检。

（2）检查结果：可见成堆、成片或弥漫性泡沫细胞浸润。

2、骨髓穿刺

（1）检查方法：在该检查中，医生选择穿刺的部位后，对局部进行麻醉，用一根针穿进骨髓，并根据需要抽取一定量的骨髓。

（2）检查结果：含有典型的尼曼—匹克细胞，常称为泡沫细胞，核较小，圆形或卵圆形，一般为单个，可有双核，胞浆丰富，类似桑葚状或泡沫状。电镜下显示小泡周围有部分膜层结构环绕。

基因检测：可以帮助医生对尼曼—匹克氏病进行分型。

X线检查：一般无特征性表现，长期存活的患者，可表现为骨质疏松、髓腔变宽、皮质变薄，甚至长骨可以出现局灶性破坏区，但无骨骼膨大等畸形改变，婴儿期以后肺泡受脂肪组织细胞浸润，肺部可见类似组织细胞增生X症的表现，但都无特异性，仅作为辅助诊断的依据。

尼曼-匹克氏病主要表现为肝脾肿大、黄疸、肌力及肌张力异常及中枢神经系统退行性变，但仅依靠临床表现不能确诊，需要结合血常规、血生化检查、酶学检查、骨髓穿刺检查、肝、脾和淋巴结活检、X线检查等相关辅助检查做出诊断。在诊断过程中，医生需排除高雪氏病婴儿型、Wolman病、神经节苷酶脂病I型、Hurler病等疾病。

1、临床症状

肝脾肿大、黄疸、肌力及肌张力异常、喂养困难及中枢神经系统退行性变。

2、体征

部分患者的皮肤、黏膜可见黄染，腹部触诊时可触及肿大的肝脏和脾脏，淋巴结肿大的患者在查体时可以触及肿大的淋巴结，有神经系统病变的患者检查时可见肌力、肌张力下降，部分患者的眼底可见樱桃红斑。

3、辅助检查

（1）骨髓检查、外周血中淋巴细胞和单核细胞有空泡对于该病诊断至关重要。

（2）血生化检查、肝、脾和淋巴结活检、X线检查、基因检测分析等相关辅助检查对该病的评估有一定的意义。

1、高雪氏病婴儿型

两者均会出现肝大，肌张力异常的症状，高雪氏病婴儿型一般无眼底樱桃红斑，淋巴细浆胞无空泡，血清中酸性磷酸酶升高，尼曼-匹克氏病患者眼底可见樱桃红斑，淋巴细胞浆有空泡，通过骨髓检查可以鉴别。

2、Wolman病

两者均会出现肝脾肿大、神经系统功能障碍的症状。但Wolman病患者无眼底樱桃红斑，X线腹部平片可见双肾上腺肿大，外形不变，有弥漫性点状钙化阴影。尼曼-匹克氏病患者肾上腺一般无异常。

3、神经节苷酶脂病I型

部分神经节苷酶脂病Ⅰ型患者与尼曼-匹克氏病均会出现眼底樱桃红斑和淋巴结细胞空泡影。但神经节苷酶脂病Ⅰ型出生即有容貌特征，前额高、鼻梁低、皮肤粗，X线可见多发性骨发育不全，特别是椎骨。尼曼-匹克氏病患者一般出生无特殊面容，且无明显骨发育不良。

4、Hurler病

两者均会出现肝脾大、智力差、淋巴细胞浆有空泡，骨髓有泡沫细胞等。但Hurler病患者心脏缺损，多发性骨发育不全，无肺浸润。尿黏多糖排出增多，中性粒细胞有特殊颗粒。尼曼-匹克氏病患者尿中黏多糖不增多，且中性粒细胞中无特殊颗粒。

尼曼-匹克氏病目前尚无有效治疗方案，针对患者出现的癫痫、肌张力下降等以对症治疗为主，部分脾功能亢进患者可行脾切除术。

1、抗癫痫治疗

有出现癫痫症状的患者可予抗癫痫药物控制癫痫发作，如苯巴比妥、卡马西平、地西泮等。

2、改善肌张力

对于出现肌张力异常的患者，可给予抗胆碱能药物改善肌张力障碍及震颤，如新斯的明。

该患者无特效药物，临床一般予抗氧化剂进行治疗，如维生素C、维生素E、丁羟基二苯乙烯等，可以阻止鞘磷脂M所含不饱和脂肪酸的过氧化和聚合作用。

苯巴比妥、卡马西平、地西泮、新斯的明、维生素C、维生素E、丁羟基二苯乙烯

脾切除：适用于非神经型有脾功能亢进者，用于巨脾产生的机械症状，如疼痛不适、周围器官压迫等。

本病受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、个人体质等因素影响，可存在个体差异。

治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

该病无特效药物进行治疗，儿童预后差，一般于3～25岁死亡，成人预后较好。

1、影响患儿的正常生活及心理健康，严重危害儿童生命。

2、可能会遗传给下一代。

一般不能自愈，需积极就医接受治疗。

本病很难治愈。

暂无大样本数据研究。

尼曼-匹克氏病一般难以根治。

尼曼-匹克氏病属于遗传性疾病，患者在日常生活中应保持良好心态，积极配合治疗，遵医嘱用药，并努力纠正不良生活习惯。定期复查，以便医生了解治疗效果，及时调整治疗方案。

1、心理特点

尼曼-匹克氏病属于遗传疾病，无特效药物，该病病程较长，患者可能会对治疗丧失信心，出现恐惧、绝望的心理。

2、护理措施

（1）家属应给予患者心理支持，多理解、关怀、疏导患者，从各个方面调动患者的积极性，使其积极配合治疗。

（2）患者可多与病友进行交流沟通，转移患者的注意力。

1、部分抗癫痫药物可以导致白细胞减少，出现免疫力下降，注意保暖，避免着凉和感染。

2、抗胆碱能药物注意观察患者肌力，出现肌肉强直应及时就医。

1、生活有规律

建立合理的生活制度，保证睡眠充足，避免过度劳累，是尼曼-匹克氏病康复的基础。注意调整休息时间，遵守合理的作息时间。

2、注意保暖

尼曼-匹克氏病患者容易出现免疫力下降，要根据气候变化，适量增减衣被，尤其是冬季，要特别注意保暖，避免受凉。

3、保持精神愉快

精神抑郁或过度紧张，容易加重尼曼-匹克氏病患者消化不良的症状，因此日常应保持精神愉快。

部分患者有中枢神经退行性改变，如患者出现步态异常、共济失调、吞咽困难等症状的进行性加重，多提示病情加重，须及时就医。

1、生命体征观察

术后早期观察伤口处有无渗血渗液，观察患儿精神状态，血压、脉搏、心律、呼吸监测。

2、防治感染

脾切除术后患儿机体免疫功能下降，需要注意避免感染，同时注意手术伤口的清洁干燥，按照医嘱服用抗感染药物。

3、术后体位

全麻手术患儿未清醒时，取平卧位，将患儿头偏向一侧，使口腔分泌物或呕吐物易于流出。清醒后低枕平卧位，术后6小时取半卧位，利于引流。每隔2小时翻身一次，在病情允许情况下尽早进行床上活动。

4、引流管护理

注意观察患儿引流管是否通畅，引流液的颜色、引流量是否异常，如引流持续出现鲜血或量突然增多，及时报告医护人员。

养成良好的饮食习惯对患者的恢复有一定作用，注重科学合理的饮食调理，制定个体化饮食方案有利于病情的恢复。

1、饮食营养要均衡，蛋白、脂肪和碳水化合物的比例合适，搭配适当。

2、注意补充维生素，适当进食新鲜蔬菜、水果。

3、进餐时要放松，避免有压力，进食时避免紧张、焦虑、忧郁，保持心情舒畅，精神愉快，对稳定病情、促进康复也有重要意义。

1、患者多数存在喂养困难及肝脾肿大症状，故应避免辛辣刺激性食物，如辣椒、芥末、姜、蒜等，以保护脾胃功能，避免加重脾胃负担。

2、成年患者应戒酒，酒精可损伤消化系统，引起疾病加重。

该病暂不能通过控制危险因素来有效的降低发病风险，遗传咨询与产前诊断是预防遗传性疾的重要措施。