小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症

小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis in children），又称小儿朗格汉斯细胞组织细胞增生症、小儿朗格汉斯细胞肉芽肿病、小儿组织细胞增多症X，是一种由尚不明确的原因导致患儿朗格汉斯细胞克隆性增生而累及肺、淋巴结、皮肤、肾、骨、中枢神经系统等多个系统的疾病，多发于小儿，可有小儿干咳、呼吸困难、胸痛乏力、体重下降、发热等典型症状。本病轻症可通过药物治疗、手术治疗、光疗法等实现临床治愈，重症可尝试放化疗，但很难治愈。

1、嗜酸细胞肉芽肿（EG）

以皮肤软组织或淋巴结组织嗜酸性粒细胞浸润和淋巴滤泡增生为主要特征。

2、韩-薛科病（HSC）

多见于儿童，特征表现为尿崩症、眼球突出、溶骨性破坏。

3、勒雪病（LSD）

是急性进行性全身性疾病，主要表现为皮肤、内脏和广泛的骨组织损害。

4、先天性自愈性网状组织细胞增生症（HPD）

特征为出生时皮肤就已经存在丘疹和结节，但本类型只有皮肤损害而无其他损害。

无传染性。

小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症为呼吸内科罕见疾病，可见于任何年龄层，但发病高峰年龄为1～4岁，儿童每年发病率为（2～9）/百万，且男性略多，男女比例约为1.2～1.4∶1。

一般累及多系统的小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症患者10年死亡率为29%，但累及重要脏器如肝、脾、肺的高危组，10年死亡率则为50%。

从出生到超80岁的各年龄段和性别的人群均有可能发生。

1、在儿童中，典型发病多集中在1～3岁，男女比例为1.2～1.4∶1。

2、在成年人中，发病率不足儿童发病率的1/10，男女比例为143∶126，但年龄分布范围广，25％的患者年龄超过43岁。

小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症病因尚不明确，目前有免疫学说、肿瘤学说等解释，有学者认为本病是因细胞因子、趋化因子和炎性浸润细胞三者之间相互作用，最终形成免疫耐受导致病变的无限增殖。另外，已在超过半数以上的小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症患者中检测出以原癌基因BRAF-V600E为主的致癌基因突变。基于这些发现，现将小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症定义为炎性髓系肿瘤。

目前小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症病因尚不明确，但有学者认为可能与吸烟有关，另外其还具有一定的家族性，在同胞兄弟姐妹中的发病率比普通儿童高得多。

小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症临床表现多样，以骨骼和皮肤为主。骨病以颅骨溶骨性改变和局部无痛或疼痛性软组织肿块为主，而皮损多见于躯干、头面部，表现为红斑、丘疹、脓疱、瘙痒，伴或不伴鳞屑，结痂或紫癜与脂溢性皮炎或湿疹性红斑相似，亦可表现为黄色瘤、荨麻疹和白癜风样病变。患者常见症状还有干咳、呼吸困难，其他临床症状包括胸痛、乏力、体重下降、发热等，25％患者无临床症状。还可见慢性中耳炎、突眼、骨质缺损、胃肠道症状等并发症状。

1、慢性中耳炎和外耳炎，由颞骨乳突和岩状部位受累引起。

2、眼眶部位肿块可引起突眼，视神经或眼球肌受侵犯导致视力减退或斜视。

3、骨质侵犯最常见的部位是颅、肋、骨盆和肩胛骨，表现为骨质缺损等，有压痛、叩击痛等。四肢长骨和腰椎、骶骨较少受累。

4、肉瘤、成骨肉瘤和骨髓炎。腕，头，膝，足或颈椎骨侵犯属罕见。

5、胃肠道症状、尿崩症及甲状腺增大。

约半数患者发病前有鼻炎病史，约25％患者可发生反复发作的气胸，约15％的患者可有中枢神经系统受累并且提示预后不良。患者通常可有局灶性骨痛或病理性骨折。

1、出现不明原因的干咳、呼吸困难、胸痛乏力。

2、伴有体重下降、发热。

3、出现其他严重、持续或进展性症状、体征。

以上须尽早就医咨询。

1、儿童出现不明原因咳嗽、呼吸困难时应至小儿科或呼吸内科就诊。

2、儿童出现皮肤黏膜皮疹时应至皮肤科及风湿免疫科就诊。

3、儿童出现扁骨异常压痛叩击痛、形态及功能异常时应至骨科就诊。

1、提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、近期有服用药物可以记录药名及用法用量，方便与医生沟通。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、家长陪同患儿就诊，并准备好想要咨询的问题。

1、您的孩子都有哪些症状？什么时候开始的？多久了？

2、您的孩子症状什么情况会缓解？什么时候会加重？

3、您的孩子以前有过皮肤疾病吗？是否进行过治疗？

4、您的孩子有风湿免疫疾病的家族史吗？

5、您的孩子吃过什么药吗？服药后有缓解吗？

1、我的孩子现在有明确的诊断吗？这是普通皮肤病吗？

2、导致我的孩子得这个病的原因有哪些？

3、我的孩子情况严重吗？会癌变吗？

4、我的孩子需要做哪些检查呢？会有损伤吗？

5、我的孩子需要吃哪些药？有没有什么副作用？

6、大概需要治疗多长时间？可以治愈吗？以后还会复发吗？

7、我的孩子平时应该注意什么？是不是不能剧烈活动了？

8、我的孩子需要复查吗？多久以后复查？需要复查哪些项目？

小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症是由不明确的原因导致朗格汉斯细胞克隆性增生而累及肺、淋巴结、皮肤、肾、骨、中枢神经系统等多个系统的疾病，主要是肺部的病变。患者出现干咳、呼吸困难等呼吸系统症状时，医生会首先建议患者进行X线片、CT、肺功能检查、纤维支气管镜检查、支气管肺泡灌洗检查等，若患者出现其它多系统病变时，应当进行血象检查、红细胞沉降率检查、血气分析、骨髓检查、免疫学检查等项目。

1、皮肤

患儿皮损多见于躯干、头面部，表现为红斑、丘疹、脓疱、瘙痒，伴或不伴鳞屑，结痂或紫癜与脂溢性皮炎或湿疹性红斑相似，亦可表现为黄色瘤、荨麻疹和白癜风样病变。慢性皮疹可见于身体各处。

2、骨骼

患儿可能有头颅骨、下肢骨、肋骨的形态改变，可能有椎体压缩、肩胛骨受损的表现。骨病以颅骨溶骨性改变和局部无痛或疼痛性软组织肿块为主。

3、淋巴结

患儿颈部或腹股沟部位可能出现孤立淋巴结。

4、肺部

患儿可能出现呼吸困难、气胸、皮下气肿等，肺功能检查常表现限制性损害。

5、其它

患儿可能有肝功能异常、脾肿大、血细胞数量异常改变、胃肠道症状等，需要进行相关检查。

1、血象检查

患儿若出现中度到重度以上的贫血，网织红细胞和白细胞计数可轻度升高，血小板降低。

2、红细胞沉降率检查

患儿进行红细胞沉降率检查，可能有血沉加快的表现。

3、血气分析

患儿进行血气分析检查，可能显示有明显的低氧血症。

4、骨髓检查

患儿可能有贫血和血小板减低，应在发现患儿有外周血象异常时再做此项检查。

1、X线检查

X线表现主要为骨骼系统的损害，也可见肺部损害如肺门影增宽、肺纹理粗乱等。

2、骨CT检查

骨CT多平面重建可详细显示骨质破坏，锥体变扁。

3、MRI检查

多方位增强MRI可评估软组织，确定硬膜下有无延伸。

目前小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症通过免疫组织化学病理性LC特异性标志CD1α+和/或CD207+（Langerin）确诊。活检是诊断小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症的必要条件，此外需结合患儿临床表现、组织学和免疫组织化学的辅助诊断。

1、X线表现主要为骨骼系统的损害，好发部位为颅骨，其次为颌骨。

2、颅骨损害多为穿凿样骨质缺损，为单发或多发。小的病灶可以增大、融合成较大的不规则骨缺损区，呈“地图样”破坏改变。

3、颌骨改变分为牙槽突型及颌骨体型两类。牙槽突型病变从牙槽突开始，与牙周病骨质吸收类似。颌骨体型病变开始于下颌体或升支，以溶骨破坏为主，可以有颌骨膨隆、骨膜反应及密质骨断裂。

4、肺部损害表现为肺门影增宽，肺纹理粗乱。

1、上皮样血管内皮瘤

是一种起源于血管内皮细胞的低级别至中等级别恶性血管肿瘤，可侵犯软组织和肺、肝、骨等器官，皮肤损害罕见，年轻女性多见，累及肺脏时表现为多发结节灶，主要在双肺下叶，结节通常＜1cm，不会出现囊泡影；累及肝脏时表现为孤立性或弥漫的结节，可融合成片，通常不累及胆管系统。而小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症可发现肺纹理呈网状或网点状阴影，颗粒边缘模糊，并无多发结节灶，且以男性患儿居多，皮肤损害为主要症状之一。

2、淋巴瘤

通常以淋巴结肿大为主要表现，淋巴瘤累及骨质时以浸润型破坏为主。而小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症多以局限性骨质破坏伴软组织影为主要表现。可通过病理检查兼备二者。

3、非朗格汉斯细胞增生症

常常累及骨、肺、心脏、皮肤、脾脏、肾脏等多个器官和系统，通常以骨痛及长骨对称性骨质硬化为主要特征，累及肺脏时CT表现为小叶间隔增厚、胸膜增厚、两肺多发磨玻璃影等表现，而小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症表现为囊泡影，除了骨质变化，还有皮肤、呼吸系统的较明显的病变，易于区分。

小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症患者的治疗应该结合临床表现和死亡风险综合考虑。首先在确诊后进行“风险分层”以确定治疗的强度，根据初始治疗6～12周的反应来预测患者的死亡风险。复发通常涉及相同的器官但可能涉及不同的部位，故需以病变部位及临床症状决定是否给予系统性治疗，以控制病情，避免复发及永久性后遗症的发生。

1、目前对小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症患儿的治疗以泼尼松联合长春碱的一线方案为主，初始治疗6周的反应是独立的预后因素，在风险组患者的维持治疗中加入6-MP可以有效改善预后。

2、对于具有原癌基因BRAF突变和复发难治性小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症患者，应考虑维罗菲尼的靶向治疗，尽管小范围内其临床疗效显著，但未来仍需要更多中心的大样本前瞻性研究来评估更大患者群体的疗效及持续时间。

3、由于小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症的RAS-RAF-MEK-ERK激酶途径中存在众多的激酶突变，因此未来维罗菲尼联合其他激酶抑制剂和免疫疗法的组合将有望改善本病患者的预后。

1、糖皮质激素

系统及局部外用糖皮质激素均可有效治疗。可予泼尼松口服治疗皮肤小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症，皮损控制后逐渐减量。糖皮质激素也可与其他药物联用，如与长春新碱联合治疗皮肤小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症，可达到完全缓解。

2、抗肿瘤药物

（1）克拉屈滨：克拉屈滨是一种脱氧核苷类似物，可选择性作用于淋巴细胞和单核细胞，抑制DNA合成和修复。

（2）威罗菲尼：威罗菲尼是一种选择性低分子量原癌基因BRAF激酶抑制剂，可抑制表达突变蛋白的肿瘤增殖。

（3）氮芥：该药进入体内与鸟嘌呤第七位氮共价结合，使DNA结构及功能改变。

（4）甲氨蝶呤：小剂量甲氨蝶呤可治疗皮肤小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症。

（5）依托泊苷：依托泊苷属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，可使全身皮损明显改善，尚无明显副作用。

3、维A酸类药物

主要影响细胞增殖、分化及形态，抑制肿瘤细胞生长，起免疫调节作用。

4、免疫调节剂

（1）咪喹莫特：为小分子免疫调节剂，通过朗格汉斯细胞增强抗原呈递作用而发挥抗肿瘤作用，用于局部治疗皮肤小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症，短期即可有效改善症状。

（2）他克莫司：他克莫司是大环内酯类免疫调节剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，可使钙调磷酸酶失活，抑制T细胞活性，从而抑制依赖活化T细胞核因子的细胞因子基因的转录和多种细胞因子的产生，可有效治疗皮肤小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症。

5、沙利度胺

是一种TNF-α抑制剂，通过抑制TNF-α释放及活性发挥抗炎和免疫抑制作用。TNF-α是小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症最重要的炎症因子，可促进造血干细胞生成朗格汉斯细胞，引起朗格汉斯细胞增殖。

泼尼松、长春新碱、克拉屈滨、威罗菲尼、氮芥、甲氨蝶呤、依托泊苷、维A酸类药物、咪喹莫特、他克莫司、沙利度胺

1、小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症患儿后期有可能发生气胸，可进行胸腔闭式引流或胸膜硬化术。

2、对晚期肺组织细胞增多症和严重肺动脉高压患儿可考虑进行肺移植治疗。

3、也有报道以外科手术切除皮肤小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症皮损，但3个月后复发。手术切除只适合有少量孤立皮损的患者，对于多发及泛发皮损的患者并不适用。

1、化疗

（1）全身化疗用于弥漫性和不能外科手术的病变，局部病变其他治疗方法疗效不佳以及多脏器病变者。

（2）适应症包括手术不能切除的骨组织病变，手术后复发的病灶，化疗后残余的病灶，皮肤、阴道、口腔消化道的溃疡，垂体性的尿崩症。

2、放疗

三维适形放射治疗是治疗小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症局部骨病变及化疗和手术后残余病灶的一个有效的手段，低剂量的放射治疗能够有效地控制局部病灶，而不会导致严重的并发症。

对于累及包括皮肤在内的多系统的小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症也可采取骨髓移植等，其他系统治疗包括巯基嘌呤、环磷酰胺、环孢素等可单独或联合使用。

受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

具体治疗费用与所选的医院、个体治疗方案、医保政策等有关。

约50％的患儿可以自然或经糖皮质激素治疗后消退，10％～20％的患者呈进行性进展，反复出现自发性气胸，最后发生呼吸衰竭和肺源性心脏病而死亡。通常单纯累及皮肤的小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症预后较好，大约50%的病例可在数月内缓解。如果皮肤小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症再活化或者进展甚至播散，有时也可引起死亡。

1、部分患儿病程迁延、反复，影响心理。

2、可能会出现呼吸衰竭和肺源性心脏病等严重并发症，危及生命。

3、目前认为小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症属于髓系肿瘤，因此有癌变的可能。

轻症者或部分病情较稳定的患儿，可实现自行缓解。

1、轻症可通过药物治疗、手术治疗、光疗法等实现临床治愈。

2、重症可尝试放化疗，但很难治愈。

暂无相关大样本数据支持。

由于小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症可能涉及到多系统的病变，并且可能与免疫功能异常改变有关，因此需要注意保证正常的生活作息与节律，注意劳逸结合，适当增加活动量，尝试增强机体免疫功能；尤其需要注意的是呼吸系统病变可能与吸烟有关，应尽量避免。

1、克拉屈滨副作用为粒细胞减少，治疗后1个月随访。

2、建议小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症患者行系统BRAF基因突变检查，突变者首选威罗菲尼治疗。超过半数的小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症存在朗格汉斯细胞原癌基因BRAF-V600E突变，突变患者复发率高于未突变患者。

3、局部应用氮芥治疗皮肤小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症疗效及安全性较好，部分患者几乎获得完全缓解。少数病例复发，部分病例发生接触性皮炎。

4、沙利度胺口服可有效治疗皮肤小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症，部分复发病例复治后仍可好转。该药可引起外周神经炎，应避免长期应用。

患者应该注意调整生活中可能影响疾病康复或复发的因素，以下是部分建议。

1、科学作息

避免劳累，避免过度使用肺等器官，避免剧烈运动而咳嗽气喘。

2、卫生保健

注意生活环境的清洁，衣物薄厚适中，避免过冷过热。

3、环境设备

应维持安全环境、安静环境、通风防躁、远离危险物。

4、日常锻炼

条件允许时适当增加锻炼强度，以增强和改善呼吸系统、免疫系统功能。

饮食调理对小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症无特殊影响，但科学饮食调理可帮助改善机体免疫功能，增强呼吸道防御功能，进而帮助改善病情。

1、建议家长为患儿的饮食补充足够的蛋白质、热量和维生素。

2、患儿需要适当进食含有碳水化合物的食物，如米饭、馒头、花卷等。

3、患儿需要合理摄入肉类，瘦肉、奶制品，也可以摄入其他的蛋白质食物，像蚕蛹、鱼等。

4、患儿需要适当摄入维生素类的食物，如水果蔬菜等。

5、患儿需要尽量多饮水，每天需要1000～2000ml的饮水量，以避免由于发热导致的脱水。

1、家长需要注意让患儿少食多餐，有利于减轻用餐时的疲劳。

2、患儿应避免食用不易消化、油腻的食物，以避免因为便秘、腹胀而加重呼吸困难等呼吸系统症状。

3、患儿应避免进食含糖量高的食物而引起痰液粘稠。

4、如果患儿出现水肿、腹水或尿少，应限制钠盐的摄入。

本病病因尚不明确，因此没有十分确切的预防措施，但对于全身性小儿朗格汉斯细胞性组织细胞增生症患者，疾病和治疗中可能会因一些因素出现慢性伤残，如整容、功能性矫形、皮肤的损害和神经毒性，另外对情绪波动也应加以监察。