遗传性凝血因子缺乏症

遗传性凝血因子缺乏症（hereditary coagulation factor deficiency）是因各种凝血因子先天性缺乏所引起的一类遗传性出血性疾病。目前已知的凝血因子有14种，即12种以罗马数字命名的凝血因子（简称为FⅠ-FⅩⅢ，其中FⅥ是FⅤ的活性形式，因此FⅥ已被取消）和2种未编号的激肽酶（高分子量激肽原和前激肽释放酶）。本病主要由各种凝血因子基因突变所致。患者症状因凝血因子缺乏类型和严重程度不同而轻重不一，可表现为皮肤瘀斑、皮下血肿、关节出血、鼻出血、月经过多等。本病目前尚无法根治，主要是根据所缺乏的凝血因子进行替代治疗。病情较轻者，经积极诊治，一般预后良好；病情较重者，预后不佳。

遗传性凝血因子缺乏症按照凝血因子为单一类型缺乏还是联合缺乏分为单一凝血因子遗传缺陷和遗传性联合凝血因子缺乏两大类。

1、单一凝血因子遗传缺陷

（1）血友病甲：也叫作血友病A和因子Ⅷ缺乏症，是因子Ⅷ质或量异常所致，是最严重、最常见的遗传性凝血因子缺乏症之一。

（2）血友病乙：也叫作血友病B和因子Ⅸ缺乏症，是因子Ⅸ质或量异常所致，是最严重、最常见的遗传性凝血因子缺乏症之一。

（3）血友病丙：也叫作血友病C和因子Ⅺ缺乏症，是因子Ⅺ基因突变导致其活性或功能下降所致，出血倾向不像血友病甲和血友病乙那么严重。

（4）先天性无纤维蛋白原血症：也叫作Ⅰ因子缺乏症，是一种罕见的纤维蛋白原缺失的遗传性疾病。

（5）遗传性凝血酶原缺乏症：也叫作因子Ⅱ缺乏症，是凝血酶原基因突变所致，本型比较罕见，截止到2012年全世界报道仅50余例。

（6）遗传性因子Ⅴ缺乏症：本型由奥伦于1947年首先报道，因此也叫作奥伦病和副血友病，属于罕见病。

（7）遗传性因子Ⅶ缺乏症：本型由亚历山大于1951年首次报道，是因子Ⅶ基因突变导致其活性或功能下降所致，也是一种罕见病，分为FⅦ缺乏症和FⅦ异常血症，两者遗传方式和临床表现相似。

（8）遗传性因子Ⅹ缺乏症：本型是由霍乌杰和特尔弗于1956年首次报道，是因子Ⅹ大片段缺失或突变所致，分为FⅩ缺乏症和FⅩ异常血症，属于罕见病。

（9）遗传性因子Ⅻ缺乏症：本型也叫作哈格曼征，是由拉脱诺夫于1955年首次报道，是因子Ⅻ活性降低所致，目前已有数百例报道。

（10）遗传性因子ⅩⅢ缺乏症：是因子ⅩⅢ质或量异常所致，本型很罕见。

（11）遗传性激肽释放酶原缺乏症：本型于1965年首次报道，十分罕见，目前仅有81例报道。

（12）遗传性高分子量激肽原缺乏症：本型于1974年首次报道，属于罕见病，目前仅报道30余例。

2、遗传性联合凝血因子缺乏

是指2种或2种以上的凝血因子先天性缺乏所致的遗传性出血性疾病，又称为家族性多凝血因子缺乏症（FMCFD）。FMCFD属于罕见病，主要包括以下几种类型。

（1）单一遗传缺陷的FMCFD：包括因子Ⅴ和Ⅷ联合缺陷、维生素K依赖性凝血因子联合缺陷、努南综合征等。

（2）单一凝血因子缺乏巧合的FMCFD：包括血管性血友病合并血友病A、血管性血友病合并血友病B、血友病A合并因子Ⅺ缺乏症等。

不会传染。

遗传性凝血因子缺乏症是一组凝血因子先天性缺乏疾病，目前缺乏总体的流行病学研究。其中，血友病甲在男性中的发病率约为1/5000，是最常见的遗传性出血性疾病。血友病乙发病率约为1/25000。血友病丙比较少见，发病率约为1/10万。其他类型的遗传性凝血因子缺乏症罕见，发病率约为0.5～2/100万。

血友病好发于男性患者，女性患者极其罕见，其他类型的遗传性凝血因子缺乏症男女均可发病。

本病是由于各种凝血因子基因大片段缺失或突变所致，从而引起相对应的凝血因子活性下降或功能降低，常见的基因缺陷方式包括点突变、错义突变、无义突变、缺失、插入、重排/倒位等。

患者症状因凝血因子缺乏类型和严重程度不同而轻重不一，部分患者（如杂合子患者）可无出血症状，具有出血倾向者（一般为纯合子患者）可表现为皮肤瘀斑、皮下血肿、关节出血、鼻出血、月经过多、手术或外伤后出血等。部分类型的遗传性凝血因子缺乏症患者可能会有其特征性表现。

1、关节出血

（1）关节出血是血友病A和血友病B患者最常见的症状，血友病A患者关节出血约占所有出血的75%。血友病B患者关节出血与血友病A相似，但一般为延迟性出血，出血较血友病A轻。常受累的关节依次为膝关节、肘关节、踝关节、肩关节、髋关节和腕关节。血友病A患者长期反复的关节出血可导致关节畸形、关节强直、肌肉萎缩等，而血友病B患者关节畸形少见。

（2）严重的遗传性因子Ⅶ缺乏症、遗传性因子Ⅹ缺乏症也可出现关节出血、关节畸形等。

（3）遗传性凝血酶原缺乏症、遗传性因子Ⅴ缺乏症、血友病C患者关节出血少见。

2、皮下血肿

（1）皮下血肿是血友病A的常见症状，其他部位，如肌肉、咽部等也可出现血肿，若不及时治疗可形成假肿瘤。

（2）遗传性凝血酶原缺乏症、血友病C患者血肿少见。

3、皮肤黏膜出血

（1）血友病A的皮肤出血特征为片状瘀斑，常伴皮下结节。

（2）皮肤黏膜出血是遗传性因子Ⅴ缺乏症纯合子患者最常见的症状，常见的有皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血。

（3）皮肤黏膜出血是遗传性因子Ⅶ缺乏症、遗传性因子Ⅹ缺乏症患者的常见症状，尤其是鼻出血。

4、颅内出血

（1）颅内出血是血友病A和血友病B最严重的出血症状，也是导致患者死亡的重要原因。患者可伴头痛、呕吐、意识障碍等。

（2）30%以上的遗传性因子ⅩⅢ缺乏症患者有过自发性颅内出血的记录。

（3）严重的遗传性因子Ⅶ缺乏症、遗传性因子Ⅹ缺乏症患者可出现自发性颅内出血。

5、外伤或手术后出血

（1）外伤后出血是遗传性凝血酶原缺乏症纯合子患者最常见的症状，出血严重程度与凝血酶原活性相关，杂合子患者一般无出血表现。

（2）血友病C出血表现较血友病A和血友病B轻，一般表现为外伤或手术后出血。

6、脐带残端出血

（1）脐带残端出血是遗传性因子ⅩⅢ缺乏症最常见的症状，几乎所有遗传性因子ⅩⅢ缺乏症患者均出现过脐带残端出血，并且出血特点为反复出血。

（2）其他类型，如遗传性凝血酶原缺乏症、遗传性因子Ⅶ缺乏症、遗传性因子Ⅹ缺乏症也可出现脐带残端出血。

7、泌尿道或消化道出血

（1）重型血友病可出现严重血尿。

（2）其他类型，如遗传性因子Ⅴ缺乏症、遗传性因子Ⅶ缺乏症、遗传性因子Ⅹ缺乏症、血友病C、遗传性因子ⅩⅢ缺乏症等，也可出现泌尿道或消化道出血。

8、血栓形成

（1）遗传性因子Ⅻ缺乏症患者一般无出血症状，主要表现为血栓栓塞，如肺栓塞等。

（2）遗传性高分子量激肽原缺乏症一般无出血症状，也有过血栓形成的报道。

1、遗传性凝血因子缺乏症有可能合并血友病性关节炎、窒息、组织坏死。

2、患者因长期接受血制品治疗，有可能合并乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染、卡波西肉瘤、淋巴瘤。

1、突发大量出血，伴有面色苍白、四肢湿冷等。

2、外伤、手术后或不明原因流血不止。

3、突然出现剧烈头痛、恶心、意识障碍，提示颅内出血的可能。

4、出现其他危急的情况。

以上均须及时拨打急救电话或急诊处理。

当患者出现乏力、心悸、头晕时，应及时到院就诊。

1、血液内科

本病属于血液内科诊疗范围，应前往血液内科就诊。

2、小儿科

儿童患者，需前往小儿科就诊。

3、急诊科

病情危急时，应立即前往急诊科救治。

1、患儿父母或患者应提前预约挂号，并携带身份证、医保卡、就医卡等。

2、可能会进行比较全面的体格检查，建议穿着便于检查的衣物、鞋袜。

3、若近期有就诊经历，请携带相关病历、检查报告、化验单等。

4、近期若服用一些药物来缓解症状，可携带药盒。

5、可安排家属陪同就医。

6、可提前准备想要咨询的问题清单。

1、您或您的孩子目前都有哪些不适？是什么原因导致的出血呢？

2、您或您的孩子出现这种情况多久了？出血能自行止住吗?

3、您或您孩子的症状是持续存在还是间歇性发作的？有什么规律吗？

4、自从发病以来，症状有没有加重或减轻？

5、您或您的孩子以前有没有出现过类似的症状？

6、都做过什么检查？检查结果如何？

7、您或您的孩子之前治疗过吗？是如何治疗的？效果如何？

8、您或您的孩子有在服用什么药物吗？

9、您或您的孩子有没有过敏的食物或药物？

10、您家里有人有类似的情况吗？

1、我或我孩子的病是什么原因造成的？

2、需要做哪些检查？

3、需要如何治疗？

4、情况严重吗？能治好吗？

5、治疗的风险大吗？

6、这种病会复发吗？

7、这个病会遗传吗？

8、需要住院治疗么？

9、平时需要注意些什么？

10、需要复查吗？多久复查一次？

当患者出现皮肤瘀斑、关节出血、鼻出血、月经过多、手术或外伤后出血等症状时，需及时就医。医生会对患者进行体格检查，以及凝血检查、凝血因子测定、排除循环抗凝物、基因诊断试验等检查。

1、医生通过视诊，可以检查患者的关节、皮肤黏膜、肌肉软组织等处有无出血、瘀斑、肿胀等。

2、进行腹部触诊、叩诊以检查是否有消化道出血表现。

3、通过神经系统专科查体可以检查是否存在颅内出血体征，如偏瘫、失语、巴氏征阳性、脑膜刺激征阳性等。

1、凝血检查

对于遗传性凝血因子缺乏症，凝血检查主要起到初步筛查作用。本病不同类型凝血检查可有以下不同的异常表现。

（1）血友病患者可出现活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，而其他凝血试验（如凝血酶原时间、凝血酶时间、出血时间、血小板计数等）正常。

（2）遗传性凝血酶原缺乏症表现为凝血酶原时间（PT）和APTT均延长，使用血清或吸附血浆无法纠正，需使用新鲜血浆或贮存血浆才能纠正。

（3）遗传性因子Ⅴ缺乏症也表现为凝血酶原时间（PT）和APTT均延长，但使用吸附血浆可以纠正。

（4）遗传性因子Ⅶ缺乏症一般表现为PT延长，而APTT和蛇毒时间均正常，使用血清可使PT延长得到纠正。

（5）遗传性因子Ⅹ缺乏症纯合子患者一般表现为PT、APTT和蛇毒时间均明显延长。

（6）遗传性因子ⅩⅢ缺乏症在使用常用的凝血试验检查时，指标均正常。因此对于本型患者，需特别用到凝块稳定性试验（FⅩⅢ筛选试验），凝块稳定性试验阳性者体内严重缺乏因子ⅩⅢ。

（7）遗传性激肽释放酶原缺乏症的凝血检查需特别使用无激肽释放酶原的血浆进行检查，一般表现为APTT延长，而加入高岭土，APTT延长可得到明显纠正。

2、凝血因子测定

通过上述凝血检查怀疑某种类型的遗传性凝血因子缺乏症时，往往需要采取凝血因子测定。常用的凝血因子测定包括凝血酶原活性测定、FⅤ活性测定、FⅦ活性测定、FⅧ活性测定、FⅨ活性测定等。当测定显示相应凝血因子活性下降时，即可明确诊断。

3、排除循环抗凝物质

排除循环抗凝物质对于本病的诊断、鉴别诊断和指导治疗具有重要意义，因为当患者体内循环抗凝物质增多时，也可出现与本病类似的出血表现，目前常见的循环抗凝物质包括肝素样抗凝物质、狼疮样抗凝物质和因子Ⅷ抑制剂三种。

（1）甲苯胺蓝纠正试验：肝素样抗凝物质增多常见于肝素治疗、严重肝病、弥散性血管内凝血、急性白血病、恶性肿瘤等。临床上一般使用甲苯胺蓝纠正试验检测患者体内是否存在肝素样抗凝物质增多。

（2）狼疮抗凝物检测：狼疮样抗凝物质增多常见于系统性红斑狼疮、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等。临床上主要使用狼疮抗凝物检测判断患者是否存在狼疮样抗凝物质增多。

（3）因子Ⅷ抑制物测定（Bethesda法）：因子Ⅷ抑制剂主要见于反复接受凝血因子或血浆治疗的血友病A患者，也见于孕妇、产后、自身免疫性疾病等。临床上主要使用Bethesda法测定患者体内是否存在因子Ⅷ抑制剂。

4、基因诊断试验

主要用于携带者的检查和产前诊断（妊娠8周～20周）。目前常用的基因诊断方法有DNA印迹法、聚合酶链反应、核苷酸序列分析法等。

医生根据患者出现皮肤瘀斑、关节出血、鼻出血、月经过多等症状，结合体格检查，以及凝血检查、凝血因子测定、排除循环抗凝物、基因诊断试验等检查即可明确诊断。此外，在诊断过程中，还应注意排查患者是否存在获得性因子Ⅷ缺乏症、获得性低凝血酶原血症等疾病。

1、获得性因子Ⅷ缺乏症

获得性因子Ⅷ缺乏症患者的症状与血友病A相似，但前者多见于孕妇、自身免疫性疾病和恶性肿瘤患者，并且以皮肤黏膜出血多见，而关节出血少见。前者一般循环抗凝物质检测显示循环抗凝物质增多，可以此鉴别。

2、获得性低凝血酶原血症

获得性低凝血酶原血症常见于系统性红斑狼疮患者，虽两者的出血表现相似，但是系统性红斑狼疮患者常具有面部蝶形红斑、脱发、口腔溃疡、光过敏等特征表现，再结合免疫学检查和狼疮抗凝物检测结果，鉴别一般并不困难。

本病需根据所缺乏凝血因子的种类及严重程度而制定不同的治疗方案。血友病A、血友病B、遗传性凝血酶原缺乏症，以及严重的血友病C、遗传性因子Ⅴ缺乏症、遗传性因子Ⅶ缺乏症、遗传性因子Ⅹ缺乏症等，因出血倾向较大，提倡早期、足量的治疗原则，治疗方式是以替代治疗为主的综合性治疗。而遗传性因子Ⅻ缺乏症、遗传性激肽释放酶原缺乏症和遗传性高分子量激肽原缺乏症一般无出血倾向，不需要治疗。另外，遗传性因子Ⅻ缺乏症患者需注意防止血栓形成。

血制品：由于基因重组制剂价格昂贵，并且有一些类型的遗传性凝血因子缺乏症（如血友病C、遗传性因子Ⅴ缺乏症、遗传性因子Ⅹ缺乏症、遗传性因子ⅩⅢ缺乏症等）尚无相应的凝血因子制剂，因此对于上述无条件者，可以根据患者病情，给予新鲜血浆、新鲜冰冻血浆、冷沉淀或浓缩血小板等。

1、替代治疗

替代治疗是指通过补充患者所缺乏的凝血因子而达到止血目的，是目前预防和治疗遗传性凝血因子缺乏症的主要方法，适用于血友病A、血友病B、遗传性凝血酶原缺乏症患者，以及出血严重的遗传性因子Ⅶ缺乏症、遗传性因子Ⅹ缺乏症等。常用的制剂有因子Ⅷ制剂、因子Ⅸ制剂、凝血酶原复合物等。

（1）血友病A：血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂。

（2）血友病B：血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物。

（3）遗传性凝血酶原缺乏症：出血严重或需要手术者，可以选用凝血酶原复合物。

（4）遗传性因子Ⅶ缺乏症：严重出血者需进行替代治疗，由于血浆中FⅦ含量较少，并且我国尚无基因重组FⅦ制剂，目前主要采用凝血酶原复合物。

（5）遗传性因子Ⅹ缺乏症：本型十分少见，目前尚无基因重组制剂，严重出血者需采用凝血酶原复合物进行替代治疗。

2、预防治疗

预防治疗是指为了预防出血而定期给予规律性替代治疗，目前预防治疗主要用于血友病A、血友病B和儿童遗传性因子ⅩⅢ缺乏症患者，其他类型一般不需要预防治疗。我国建议在第一次发生关节出血、肌肉出血或颅内出血等严重出血情况时即开始预防治疗，目前预防治疗在国际上尚无统一方案，我国多采用低剂量预防方案。

3、其他药物辅助治疗

（1）去氨加压素：具有价格便宜、易获得和无血源性传播性疾病感染风险，适用于轻度的血友病A患者，可以促使患者内源性释放因子Ⅷ到血浆中，但本药对中重度血友病A无效。

（2）抗纤维蛋白溶解药物：适用于黏膜出血（如口腔、舌、咽喉部等）的血友病、遗传性因子Ⅴ缺乏症患者，但对于关节出血、肌肉出血和内脏出血无效。常用药物有氨甲环酸、氨基己酸、止血芳酸等。

（3）糖皮质激素：可以减轻关节出血和肌肉出血的炎症反应，加快周围血肿的吸收。适用于关节、肌肉、腹腔、肾脏等部位出血者，也可用于产生FⅧ因子抑制物者，常用的药物有泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松等。

4、合并抑制物的治疗

部分遗传性凝血因子缺乏症患者因长期接受血制品治疗，体内会产生针对相应凝血因子的免疫抑制物（抗体），从而导致常规的替代治疗效果明显下降，如在血友病A的患者中约25%～35%会产生Ⅷ因子抑制物，因此这部分患者还需要接受合并抑制物的治疗，主要包括止血治疗和清除抑制物两方面。

（1）大剂量FⅧ/FⅨ治疗：仅适用于抑制物抗体滴度＜5BU者，可以通过大剂量的FⅧ/FⅨ制剂来中和相应的抑制物，从而提高替代治疗的效果。

（2）旁路制剂：当抑制物抗体滴度＞5BU或使用FⅧ/FⅨ治疗效果仍不佳时，可以使用旁路制剂治疗，目前国内常用的旁路制剂有凝血酶原复合物和重组人活化FⅦ。

（3）清除抑制物：一般可使用糖皮质激素和环磷酰胺等清除抑制物，必要时可以使用血浆置换。目前国际上使用诱导免疫耐受有望根除获得性抑制物。

基因重组FⅧ制剂、病毒灭活的血源性FⅧ制剂、基因重组FⅨ制剂、凝血酶原复合物、去氨加压素、氨甲环酸、氨基己酸、止血芳酸、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松、重组人活化FⅦ、环磷酰胺

1、对于反复关节内出血导致关节病变严重者，可考虑行关节置换术等矫形手术，但需要在有经验的血液内科、骨科、出凝血检验技术人员和康复医师组成的综合团队下开展。

2、对于少数血友病患者形成假肿瘤时，也应在上述综合团队下进行假肿瘤清除术，以尽可能恢复正常的生理解剖结构。

3、对于关节病情引起慢性滑膜炎患者，可以行滑膜炎切除术，如关节镜下滑膜切除术、放射性滑膜清除术等。

遗传性凝血因子缺乏症的治疗周期受病情严重程度、治疗方案、治疗时机、年龄体质等因素影响，可存在个体差异。

遗传性凝血因子缺乏症的治疗费用可存在明显个体差异，具体费用与所选的医院、治疗方案、医保政策等有关。

本病的预后根据病因与出血严重程度不同，以及是否发生治疗相关并发症而有所不同。一般无出血倾向或出血轻微者，预后良好；而出血严重、发生替代治疗并发症者，预后较差。

1、本病为遗传性疾病，有可能会遗传给下一代。

2、本病可导致患者出现关节肌肉疼痛、活动障碍，影响日常生活、工作。

3、本病尚无根治方法，需长期接受替代治疗，还有可能引起血源性传染性疾病。

4、本病有可能出现严重出血，如颅内出血、消化道出血，严重威胁患者生命。

本病一般无法自愈，需及时就医。

本病为遗传性疾病，尚无法根治，但经过积极的防治措施，患者的出血倾向和并发症一般可得到有效控制。

本病常伴随患者终身，因此疾病的日常护理尤为重要。患者平时应注意休息，避免从事易导致受伤的工作和运动，可在医护人员的指导下适当运动，做好关节的保护，定期复查。

1、本病属于终身疾病，容易给患者带来心理创伤，患者容易出现焦虑、抑郁、悲观等负面情绪。家属应给予患者更多的照顾和支持，多与患者沟通交流，帮助患者树立战胜疾病的观念。

2、患者平时可以多阅读一些喜欢的书籍、听听喜欢的音乐，利用音乐疗法达到心理调节的目的。

3、可以开展病友间的交流分享会，让患者更好地了解疾病的发生与发展，以及感受到集体的力量，增加治疗的信心。

1、使用血制品期间应注意观察自身情况，警惕不良反应的发生。

2、本病患者应避免使用阿司匹林、非甾体类抗炎药。

3、尽量采用口服用药，避免或减少肌肉注射和静脉注射。

1、注意休息、适度运动，避免过度负重或剧烈的接触性运动（如拳击、穿硬底鞋走路等）。

2、保持居住环境清洁，湿度适宜，避免因环境过于干燥而引起鼻黏膜出血。

3、保持口腔卫生，牙刷使用要注意轻柔、动作规范，避免牙龈出血。

4、病情稳定者，建议每日进行1～２小时的体育活动或康复锻炼，比如游泳、太极、骑自行车等是比较安全的运动项目。

1、遵循医嘱定期随访，检查血常规、凝血功能等。

2、出现严重出血应及时就医。

家庭治疗：家庭治疗是指血友病患者或家属接受正规的医护培训后，可以自行在家中对已经或可能出现的出血进行预防、评估和治疗。由于血友病是本病最严重的类型，因此家庭治疗对于血友病的治疗具有重要意义。病情较稳定、无抑制性抗体且年龄大于3岁的患者，均可接受家庭治疗。家庭治疗可以使出血患者更快地接受治疗、减少疼痛，以及预防大血肿的形成和畸形的发生。例如，血友病患者及家属可以多学习一些出血急救知识，平时在家储备一些消毒纱布、胶布、弹力绷带、冰袋等急救用具。但进行家庭治疗时一定要把握好指征，并严格按照医护人员的指导方法进行，对于严重出血、开放性出血，以及无法自行处理的出血部位（如头、眼、口腔、内脏）时，不能仅依靠家庭治疗，仍需尽快就医。

本病患者需注意营养均衡，注意控制体重，避免肥胖。建议多吃一些高维生素、高蛋白质、易消化的食物，少吃带刺、带骨食物，忌油腻、生冷、刺激性食物，戒烟戒酒。

1、注意营养均衡，少食多餐，避免肥胖。

2、多吃一些高维生素、高蛋白质、易消化的食物，如鱼汤、瘦肉、鸡蛋、新鲜水果和蔬菜。

3、患者可以多吃一些含铁量多食物，例如黑豆、发菜、红糖、芝麻酱等。

1、避免进食油腻、生冷的食物。

2、避免辛辣刺激性食物。

3、少吃带刺、带骨食物。

4、避免吃一些易诱发出血的食物，如鲳鱼、瓜子等。

5、戒烟戒酒。

本病是一种遗传性疾病，目前尚无有效预防措施。但可以通过避免近亲结婚、做好婚前和产前检查等减少发病风险。